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Estratti

N-Acetile-cisteina: 214 estratti di ricerca

AVVELENAMENTO DELL'ACETAMINOFENE **

1. Ronzio Exp Toxicol. 2003 agosto; 22(8): 453-8. Riuscito trattamento della dose eccessiva dell'acetaminofene connesso con insufficienza epatica. Pajoumand A, Jalali N, Abdollahi m., centro di veleno di Shadnia S., ospedale di Loghman-Hakim, facoltà di medicina, università di Shaheed-Beheshti di scienza medica, Teheran, Iran.

L'acetaminofene è l'antipiretico e l'analgesico più ampiamente usati nel mondo. L'avvelenamento dell'acetaminofene e la seguente insufficienza epatica non sono rari e sono le indicazioni più comuni di trapianto del fegato in U.S.A. e nell'Europa. In questo caso riferisca, il paziente era una donna di 25 anni con insufficienza epatica che è stata causata al centro di veleno di Loghman-Hakim 24 ore dopo il tentato suicidio con 100 compresse di acetaminofene, 325 mg. È stata curata con N-acetilcisteina (NAC) ed è stata scaricata dall'ospedale i 12 giorni dopo l'ammissione ed è stata continuata per 1 mese. In conclusione, l'avvelenamento dell'acetaminofene dovrebbe essere considerato nelle diagnosi differenziali di insufficienza epatica. Dal nel danno epatico indotto da acetaminofene l'amministrazione di NAC deve essere considerata sempre anche dopo 24 ore della dose eccessiva.

2. Med di Klin (Mosk). 2003; 81(4): 58-60. [Sicurezza di paracetamolo come rappresentante delle analgetics-antipiretici senza ricetta medica] [articolo nel Russo] Makar'iants ml.

Il paracetamolo è una droga analgetic-antipiretic ben nota ampiamente usata nella pratica medica. Nelle dosi terapeutiche (g/giorno 4 per gli adulti e 60 mg/kg/giorno per i bambini) il paracetamolo allevia la febbre ed il dolore non severo con il rischio minimo di complicazioni sia in adulti che in bambini. Ma i professionisti medici dovrebbero sapere che nelle dosi elevate estremamente (superiore a 10 g per gli adulti) il paracetamolo ha un effetto epatotossico. L'assunzione della dose eccessiva di paracetamolo in Russia accade raramente, si presenta per caso o nel tentato suicidio. In tal caso l'antidoto deve essere usato per proteggere il fegato. Questo antidoto per paracetamolo è N-acetilcisteina.

3. Rev. 2002 del sistema della base di dati di Cochrane; (3): CD003328. Interventi per le dosi eccessive del paracetamolo (acetaminofene). Brok J, Buckley N, Gluud C. Centre per ricerca clinica di intervento, ospedale universitario di Copenhaghen, dipartimento 71-02, H: S Rigshospitalet, Copenhaghen O, Danimarca, dk 2100. jesperb@mdb.ku.dk

FONDO: l'Auto-avvelenamento con il paracetamolo (acetaminofene) è una causa comune di epatotossicità nel mondo occidentale. Gli interventi per avvelenamento del paracetamolo comprendono l'inibizione di assorbimento, la rimozione dal sistema vascolare, gli antidoti ed il trapianto del fegato. OBIETTIVI: L'obiettivo era di valutare gli effetti benefici e nocivi degli interventi o della combinazione di interventi per la dose eccessiva del paracetamolo. STRATEGIA DI RICERCA: Le prove controllate Hepato-biliari del gruppo di Cochrane registrano, la biblioteca di Cochrane, MEDLINE, EMBASE e le ricerche del testo si sono combinate (fino a luglio 2001). CRITERI DI SELEZIONE: Test clinici randomizzati (RCTs) e studi d'osservazione come pure le prove ripartite con scelta casuale volontario dell'essere umano erano incluse. Gli studi potrebbero essere non pubblicati o pubblicati mentre non ci erano un articolo, un estratto, o una lettera e limitazioni di lingua applicati. RACCOLTA DI DATI ED ANALISI: Tutte le analisi sono state eseguite secondo l'intenzione di trattare. La qualità metodologica delle prove incluse è stata valutata dalle componenti di qualità metodologica. RISULTATI PRINCIPALI: Nove RCTs (tutto il piccoli e di qualità metodologica cattiva), una prova quasi randomizzata, 37 studi d'osservazione e nove prove ripartite con scelta casuale compreso i volontari umani sono stati identificati. Era impossible da eseguire le meta-analisi compreso più di due RCTs. Il carbone, il lavaggio gastrico e il ipecacuanha attivi possono ridurre l'assorbimento di paracetamolo ma il beneficio clinico è poco chiaro. Di questi, il carbone attivo sembra avere il migliore rapporto rischio-beneficio. l'N-acetilcisteina sembra preferibile a placebo/trattamento complementare (rischio relativo di mortalità in pazienti con insufficienza epatica fulminante = 0,65; intervallo di confidenza 0,43 di 95% a 0,99), il dimercaprol e la cisteamina, ma la superiorità delle N-acetilcisteine a metionina è infondati. Non è chiaro che il tipo di terapia dell'N-acetilcisteina offre alla migliore efficacia. Nessuna prova sostiene la emoperfusione o la cimetidina per la dose eccessiva del paracetamolo. Il trapianto del fegato ha il potenziale di essere salvavita in insufficienza epatica fulminante, ma ulteriore perfezionamento dei criteri di selezione per trapianto del fegato e la valutazione del risultato a lungo termine sono richiesti. LE CONCLUSIONI DEL CRITICO: Questo esame sistematico ha evidenziato una scarsità dei RCTs sugli interventi per la dose eccessiva del paracetamolo. Il carbone attivo sembra la migliore scelta per ridurre l'assorbimento del paracetamolo. l'N-acetilcisteina dovrebbe essere data ai pazienti con la dose eccessiva del paracetamolo. Nessun regime dell'N-acetilcisteina è stato indicato per essere più efficace di qualsiasi altro. È un equilibrio delicato quando procedere a trapianto del fegato, che può essere salvavita in pazienti con una prognosi difficile. Interventi per la valutazione di bisogno della dose eccessiva del paracetamolo in di alta qualità, RCTs del multi-centre.

4. Epatologia. 2002 aprile; 35(4): 876-82. Acuto contro il consumo cronico dell'alcool dall'nell'epatotossicità indotta da acetaminofene. Schmidt LE, Dalhoff K, Poulsen LUI. Dipartimenti dell'epatologia e della farmacologia clinica, Rigshospitalet, ospedale universitario, Copenhaghen, Danimarca. lars.schmidt@dadlnet.dk

Lo scopo di questo studio era di determinare mediante analisi di più variabili come l'alcool ed altri fattori colpiscono il decorso clinico ed il risultato in pazienti con avvelenamento dell'acetaminofene (paracetamolo). Complessivamente 645 pazienti consecutivi ammessi dal 1994 al 2000 con avvelenamento d'una sola dose dell'acetaminofene sono stati studiati, danti l'attenzione speciale alla storia dell'alcool, il tempo fra la dose eccessiva ed il trattamento endovenoso dell'N-acetilcisteina (NAC) (“tempo a NAC„) ed altri dati disponibili ai tempi di entrata. Fino a 72 ore dopo ingestione, il tempo a NAC era il singolo fattore di rischio indipendente più importante. Con un momento a NAC di meno di 12 ore, il tasso di mortalità era 0,42% (ci di 95%, 0.05-2.7). Quando il tempo a NAC ha superato 12, 24 e 48 ore, il tasso di mortalità è aumentato a 6,1%, a 13% e a 19%, rispettivamente. L'abuso di alcool cronico era un fattore di rischio indipendente della mortalità (rapporto di probabilità [O], 3,52; Ci di 95%, 1.78-6.97). L'ingestione di alcol acuta era un fattore protettivo indipendente per quanto riguarda la mortalità in pazienti alcolici (O, 0,08; Ci di 95%, 0.01-0.66) ma non in pazienti analcolici (O, 0,21; Ci di 95%, 0.03-1.67). L'età e la quantità pazienti di acetaminofene erano fattori di rischio indipendenti. In conclusione, il tempo a NAC è stato confermato come il fattore di rischio principale dain epatotossicità e dalla nella mortalità indotte da acetaminofene. L'abuso di alcool cronico era un fattore di rischio indipendente che potrebbe essere neutralizzato da ingestione di alcol acuta concomitante. Suggeriamo che i pazienti con alcolismo cronico e l'avvelenamento sospettato dell'acetaminofene dovuto un rischio aumentato di sviluppare l'epatotossicità dovrebbero essere curati con NAC indipendentemente dalla stima di rischio.

5. Exp Toxicol Pathol. 2002 febbraio; 53(6): 489-500. Epatotossicità dell'acetaminofene e meccanismi della sua protezione da N-acetilcisteina: uno studio sulle cellule di Hep3B. Manov I, Hirsh m., Iancu TC. Unità pediatrica di microscopia elettronica e di ricerca, Bruce Rappaport Faculty di medicina, istituto di tecnologia di Technion-Israele, Haifa, Israele.

L'epatotossicità dell'acetaminofene (AAP), con conseguente necrosi centrilobular, è incontrata frequentemente dopo i tentativi suicidi, particolarmente dagli adolescenti, ma anche dopo il suo eccessivo uso in infanti. Le sequenze sottocellulari e molecolari che conducono alla morte epatocellulare delle cellule non sono ancora chiare. Quindi abbiamo studiato l'epatotossicità di AAP usando le cellule tumore-derivate coltivate (Hep3B) esposte a AAP e ad N-acetilcisteina (NAC), usati come agente protettivo. Specificamente, abbiamo studiato il ruolo degli apoptosi e del danno ossidativo come meccanismi presunti di citotossicità AAP-collegata. Le cellule di Hep3B sono state esposte a AAP (5-25 millimetri) ed a NAC (5 millimetri) per i periodi di tempo differenti. L'attuabilità delle cellule è stata valutata dalla prova di riduzione di Alamar e dal LDH blu. Il danno ossidativo è stato valutato misurando le specie reattive dell'ossigeno (ROS) ed il glutatione. da apoptosi indotti AAP sono stati studiati da citometria a flusso e da microscopia elettronica di trasmissione. Abbiamo trovato quello: 1. In cellule di Hep3B, AAP causa un effetto citotossico del tempo e dipendente dalla concentrazione, conducente allo sforzo ossidativo, alla disfunzione mitocondriale, alle alterazioni di permeabilità della membrana ed agli apoptosi; 2. Nel corso di citotossicità di AAP, la generazione di ROS compare come evento iniziale che precede la diminuzione di attuabilità, di perdita di LDH, di svuotamento del glutatione e degli apoptosi; 3. Il NAC protegge le cellule di Hep3B dalla lesione ossidativa indotta AAP, ma non impedisce gli apoptosi.

6. [Circa paracetamolo ancora.] [articolo nell'ungherese] Hazai E, Monostory K, Bakos A, Zacher G, Vereczkey L. Magyar Tudomanyos Akademia, Budapest, Kemiai Kutatokozpont, Farmakobiokemiai Osztaly. Orv Hetil 2001 18 febbraio; 142(7): 345-9

Il meccanismo di epatotossicità causato dalla dose eccessiva del paracetamolo (acetaminofene) e dal trattamento dei pazienti è esaminato. Il paracetamolo è farmaco da banco ampiamente usato con le proprietà analgesiche ed antipiretiche. Sebbene sia considerato come sicuro alle dosi terapeutiche, l'incidenza di epatotossicità ha causato dalla dose eccessiva o l'applicazione involontaria sta aumentando ultimamente. l'N-acetile-p-benzoquinonimine, uno dei metaboliti formati da paracetamolo è responsabile dell'epatotossicità. Finora c'è strategia terapeutica non completa per l'efficace trattamento di epatotossicità causato da paracetamolo. Sventri la decontaminazione, amministrazione dell'antidoto dell'N-acetilcisteina ed il potenziamento dell'eliminazione è usato per la gestione della dose eccessiva del paracetamolo. Quelli con epatotossicità severa ed i sintomi neurologici possono trarre giovamento da rimozione di fegato necrotico e subire il trapianto.

7. Prevenzione dalla della cataratta indotta da acetaminofene tramite una combinazione di bisolfuro e di N-acetilcisteina di diallyl. Zhao C, Shichi H. Department di oftalmologia, istituto dell'occhio di Kresge, Wayne State University School di medicina, Detroit, Michigan, U.S.A. J Ocul Pharmacol Ther 1998 agosto; 14(4): 345-55

L'iniezione di acetaminofene (APAP) (350 mg/kg del peso corporeo) nei topi C57BL/6 in cui il citocromo P450 (CYP) 1A1/1A2 era stato indotto ha prodotto la cataratta acuta e l'altro danno di tessuto oculare. Il trattamento dei topi APAP-iniettati con uno dei organosulfides principali in olio dell'aglio, bisolfuro di diallyl (PAPÀ) (200 mg/kg del peso corporeo), ha impedito lo sviluppo della cataratta ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza. la L-cisteina dell'N-acetile (NAC) (500 mg/kg del peso corporeo), un profarmaco che stimola la sintesi del glutatione, anche prolungato tempo di sopravvivenza ma era soltanto debolmente efficace impedire la formazione della cataratta. Una combinazione di PAPÀ e di NAC completamente ha impedito il cataractogenesis e tutti animali trattati hanno sopravvissuto alla tossicità di APAP. Nè i PAPÀ nè il NAC hanno inibito l'induzione della CYP 1A1/1A2 come determinata dal loro effetto sull'induzione di attività microsomica epatica di O-dealkylase del ethoxyresorufin (ERD). Tuttavia, nell'analisi dell'enzima in vitro, i PAPÀ, ma non il NAC, erano un inibitore potente di attività di ERD (IC50 = 3,5 millimetri). Il trattamento con i PAPÀ o il NAC ha rallentato ma non ha fermato la diminuzione del contenuto epatico del glutatione (GSH). A 4 ore dopo l'iniezione di APAP, GSH epatico ha cominciato ad aumentare soltanto quando i PAPÀ ed il NAC sono stati amministrati insieme. Questi risultati indicano che l'effetto protettivo dei PAPÀ è dovuto la sua inibizione di biotrasformazione di APAP all'imina reattiva del N-acetile-p-benzochinone del metabolita (NAPQI) dagli enzimi della CYP 1A1/1A2 e che il NAC assicura la protezione aumentando il livello cellulare della cisteina e la sintesi di GSH, così la facilitazione della disintossicazione di NAPQI da coniugazione del glutatione. Analisi di attività del glutammato piruvato transaminasi del plasma, un indicatore di necrosi del fegato, indicato insieme quel trattamento con i PAPÀ ed il NAC efficacemente protetti il fegato. Di conseguenza, la diminuzione di GSH fino a 30% di concentrazione normale, da sè, non è responsabile di danni al fegato. La causa primaria di necrosi epatica è accumulazione rapida di NAPQI.

8. Meccanismo di azione e valore di N-acetilcisteina nel trattamento di avvelenamento iniziale e recente dell'acetaminofene: una recensione. Jones AL Scottish Poisons Information Bureau, infermeria reale di Edimburgo, Scozia. SPIB@compuserve.com J Toxicol Clin Toxicol (Stati Uniti) 1998, 36 (4) p277-85

INTRODUZIONE: Il meccanismo di azione di N-acetilcisteina nell'avvelenamento iniziale dell'acetaminofene è capito bene, ma molto resta imparare del meccanismo del suo beneficio possibile nell'avvelenamento dell'acetaminofene che presenta oltre 15 ore.

METODI: Rassegna selettiva di letteratura medica. l'N-acetilcisteina dovrebbe essere utilizzata in tutti i casi di avvelenamento iniziale dell'acetaminofene dove la concentrazione nell'acetaminofene del plasma si trova “sopra la linea; „ che la linea è scelta dipende dalla singola preferenza e se l'induzione enzimatica è sospettata. La cura particolare dovrebbe essere presa con l'uso del nomogramma per i pazienti con ingestione in eccesso cronica di acetaminofene o per coloro che ha preso le formulazioni ad emissione lenta.

CONCLUSIONI: Mentre c'è una tendenza che suggerisce un effetto benefico di N-acetilcisteina in alcuni pazienti che presentano oltre 15 ore, ulteriore ricerca è necessaria da stabilire appena come l'efficace N-acetilcisteina è, specialmente in pazienti che presentano con l'insufficienza epatica fulminante. I meccanismi del candidato per un effetto benefico comprendono il miglioramento del flusso sanguigno del fegato, il riempimento del glutatione, la modifica di produzione di citochina ed il lavaggio dell'ossigeno o del radicale libero. I parametri dell'ossigeno ed emodinamici della consegna e di utilizzazione devono essere controllati con attenzione durante il trattamento in ritardo dell'N-acetilcisteina dei pazienti con insufficienza epatica fulminante, poichè la vasodilatazione indesiderata può essere deleteria al mantenimento di pressione sanguigna arteriosa media. (75 Refs.)

9. La cimetidina migliora l'azione hepatoprotective di N-acetilcisteina in topi trattati con le dosi tossiche di paracetamolo. Al-Mustafa ZH; Al-Ali AK; Qaw FS; Dipartimento di Abdul-Cader Z di farmacologia, istituto universitario di medicina e scienze mediche, re Faisal University, Dammam, Arabia Saudita. Tossicologia (IRLANDA) 5 settembre 1997, 121 (3) p223-8

Il paracetamolo, nelle dosi tossiche, è associato con estesi danni al fegato. Ciò rappresenta una delle cause comuni della morbosità e della mortalità in casi di avvelenamento della droga. Questo studio è stato intrapreso per studiare il potenziamento possibile dell'azione hepatoprotective di N-acetilcisteina (NAC) da cimetidina (CMD), un inibitore degli enzimi ossidativi microsomici epatici. Gli effetti di NAC, di cimetidina e dei due in associazione, hanno amministrato la dose del post-paracetamolo di 2 h, sulla mortalità, ossaloacetico glutammico del plasma (OTTENUTO) e le attività piruviche glutammiche della transaminasi (GPT) ed i livelli riduttori epatici del glutatione (GSH) sono stati studiati in topi 24 h dopo il trattamento con una singola dose orale di paracetamolo (400 mg/kg). Sia il NAC che la cimetidina hanno causato un miglioramento parziale del tasso di sopravvivenza, plasma attività di GPT ed OTTENUTO. Inoltre, hanno impedito lo svuotamento dei contenuti epatici di GSH. Tuttavia, la somministrazione concomitante di NAC e di cimetidina ha prodotto un tasso di sopravvivenza di 100% e una profonda riduzione di plasma attività di GPT ed OTTENUTO all'interno della gamma normale, mentre significativamente sollevava le concentrazioni epatiche di GSH ai valori vicino a quelle ha misurato negli animali di controllo salino-trattati. Quindi è concluso che la cimetidina e l'N-acetilcisteina possono avere un'azione hepatoprotective additiva nel trattamento della dose eccessiva del paracetamolo.

10. Scompone responsabile in fattori della continuazione della morbosità dopo avvelenamento del paracetamolo in pazienti cinesi in Hong Kong. Chan TY; Chan AY; Dipartimento di Critchley JA di farmacologia clinica, università cinese di Hong Kong, ospedale di principe di Galles, Shatin, nuovi territori, Hong Kong. Singapore Med J (SINGAPORE) giugno 1996, 37 (3) p275-7,

Per determinare quei fattori responsabili della continuazione della prevalenza di danni al fegato dopo avvelenamento del paracetamolo, 222 pazienti cinesi che presentano all'ospedale di principe di Galles, Hong Kong dal 1988 al 1993 sono stati studiati. Dei 27 pazienti con le concentrazioni nel paracetamolo del plasma sopra “la linea del trattamento„ raccomandata, 13 hanno sviluppato i danni al fegato. Il tempo è trascorso fra ingestione ed il trattamento con N-acetilcisteina endovenosa (NAC) era il fattore prognostico più importante. L'omissione di dare giustamente il NAC (50%) e la presentazione recente (23%) erano i motivi principali per la morbosità continua. I danni al fegato in alcuni dei pazienti restanti (30%) potrebbero essere impediti se il NAC fosse fondato nel pronto soccorso in 8-15 ore di ingestione. Danni al fegato dopo che l'avvelenamento del paracetamolo rimane comune (5,9%) in Hong Kong a causa dell'omissione di dare giustamente il NAC o la presentazione recente. Speriamo di migliorare la gestione paziente ripetutamente sottolineando l'importanza di aderenza ai protocolli standard e facendo i risultati tossici del livello del plasma telefonare direttamente agli Ufficiali di stato civile di dovere.

11. caso Clinico-tossicologico (1). Dosaggio di N-acetilcisteina in paracetamolo acuto che avvelena B gentile; Krahenbuhl S; PA di Wyss; Meier-Abt PJ Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum (STIZ), dipartimento Innere Medizin, Universitatsspital Zurigo. Schweiz Rundsch Med Prax (Svizzera) 2 agosto 1996, 85 (31-32) p935-8

Ci sono attualmente tre protocolli utilizzati per l'amministrazione di N-acetilcisteina nel trattamento di avvelenamento acuto del paracetamolo. In U.S.A. soltanto il protocollo orale è approvato, mentre in Europa un protocollo endovenoso è utilizzato. Se il trattamento è iniziato all'interno di 10 H. dopo ingestione del paracetamolo, tutti e tre i protocolli sembrano essere ugualmente efficaci. Se il trattamento è iniziato 10 - 24 H. dopo l'ingestione, il protocollo orale ed il protocollo di Smilkstein sembrano essere superiori al protocollo di Prescott. l'N-acetilcisteina è efficace inoltre una volta cominciata più di 15 h dopo l'ingestione. Pazienti che presentano con insufficienza epatica dopo che l'avvelenamento del paracetamolo dovrebbe essere trattato con un corso prolungato di N-acetilcisteina.

12. Raccomandazioni per il trattamento di avvelenamento del paracetamolo. Società medica danese, studio del fegato Clemmesen J.O.; Ott P.; Dalhoff K.P.; Astrup L.B.; Tage-Jensen U.; Poulsen H.E. Medicinsk Afdeling A-2101, Rigshospitalet, DK-2100 Copenhaghen O la Danimarca Ugeskr Laeger (Danimarca) 25 novembre 1996, 158 (48) p6892-5

Sulla base dei rapporti recenti riguardo all'efficacia di N-acetilcisteina (NAC) nell'avvelenamento del paracetamolo (acetaminofene), le linee guida per il trattamento ed il controllo di questi pazienti sono esaminati da un gruppo di studio nell'ambito dell'associazione danese per lo studio del fegato. È raccomandato che il NAC-trattamento sia iniziato subito dopo del rinvio e sia continuato per 36 ore in tutti i casi. Ulteriore NAC-trattamento non dovrebbe essere interrotto prima che una diminuzione nell'INR sia stata osservata.

13. Dose eccessiva dell'acetaminofene del Esteso-rilascio

Graudins A, Aaron CK, tiglio CH Andis Graudins, M.B., B.S., università Massachusetts N l'Inghilterra J Med 1995 del 20 luglio; 333(3): 196

Ciò è un rapporto di caso di una femmina di 13 anni in buona salute che è stata veduta in un ospedale che 19 ore dopo l'ingestione delle 2 manciate di Tylenol hanno esteso il sollievo (prodotti farmaceutici di McNeil) che è una formulazione che contiene 650 mg di acetaminofene per compressa in un modo del tempo rilascio. Il paziente ha ricevuto una dose orale di 140 mg di acetilcisteina per chilogrammo del peso corporeo seguito da 6 dosi di 70 mg per chilogrammo e da 11 dose di 100 mg per chilogrammo. Il livello dell'alanina aminotransferasi che era oltre 7.000 ed il rapporto normalizzato internazionale di 4,2 hanno alzato 59 ore verticalmente dopo l'ingestione di acetaminofene. Il paziente è rimanere clinicamente buono ed è stato inviato a casa il giorno 4 con i valori di risoluzione di funzione epatica. C'era un declino lineare in acetaminofene di serie - misure. Tylenol ha esteso il sollievo è destinato a mantenere gli effetti analgesici per fino a 8 ore. Non ci sono dati pubblicati con la sua dose eccessiva. Gli studi sugli animali indicano che la dose di acetilcisteina stata necessaria per impedire l'epatotossicità è proporzionale alla dose di acetaminofene ingerita.

14. Epatotossicità metabolica del paracetamolo e di attivazione - un aggiornamento sulla gestione di paracetamolo (acetaminofene) che avvelena Chan T.Y.K.; Critchley J.A.J.H.; Chan J.C.N.; Tomlinson B. Department di farmacologia clinica, università cinese di Hong Kong, ospedale di principe di Galles, Shatin Hong Kong Journal di Hong Kong Medical Association (MED del J. HONG KONG. ASSOC. ) (Hong Kong) 1994, 46/1 (87-92)

La valutazione ed il trattamento corrente di avvelenamento del paracetamolo (acetaminofene) sono esaminati con l'enfasi sul significato di singola variazione nella capacità metabolica di attivazione. La concentrazione nel paracetamolo del plasma relativamente al tempo poiché l'ingestione è il solo modo affidabile valutare il rischio di tossicità e la sua misura dovrebbero essere effettuate in tutti i casi sospettati. I pazienti con i livelli sopra “la linea del trattamento„ tradizionale dovrebbero ricevere l'N-acetilcisteina endovenosa (300 mg/kg) oltre 20 ore con la dose iniziale smessa il min 30 - 60. Questo regime è più efficace se dato in 10 ore, ma il trattamento fino a 24 ore di aiuti impedisce i danni al fegato severi. La terapia antiossidante con N-acetilcisteina endovenosa inoltre migliora la prognosi dei pazienti con insufficienza epatica fulminante possibilmente dovuta dirigere o lavaggio indiretto del radicale libero. Alcuni alcoolizzati e pazienti cronici con le malattie del fegato riferite B di epatite possono essere più suscettibili di danni al fegato dovuto una capacità aumentata per l'attivazione metabolica e una soglia più bassa del trattamento è indicata. La necessità di abbassare la soglia per i pazienti che prendono l'enzima epatico che induce le droghe quali gli anticonvulsivi o la rifampicina è molto più ambigua. Non c'è prova in modo convincente per una capacità metabolica aumentata di attivazione in questi pazienti.

15. N-acetilcisteina endovenosa, epatotossicità e S-transferasi del glutatione del plasma in pazienti con l'iperdosaggio del paracetamolo. Beckett GJ; Donovan JW; Hussey AJ; Proudfoot A; Dipartimento di università di LF di Prescott di chimica clinica, infermeria reale, Edimburgo, Scozia, Regno Unito. Tossicologia (INGHILTERRA) maggio 1990 umano & sperimentale, 9 (3) p183-6,

La concentrazione di unità secondarie della S-transferasi B1 (GST B1) del glutatione è stata misurata nei campioni sequenziali del plasma prelevati ad intervalli frequenti per 48 h da dieci pazienti con avvelenamento severo del paracetamolo che sono stati curati con N-acetilcisteina endovenosa. Nessun importante crescita nella concentrazione del plasma GST B1 è stato osservato durante il periodo di studio e con 4 h di iniziare il trattamento con N-acetilcisteina c'erano diminuzioni significative nelle concentrazioni del plasma GST B1. Nessuno dei pazienti successivamente hanno sviluppato i danni al fegato significativi. Alla dose usata per il trattamento di avvelenamento del paracetamolo, l'N-acetilcisteina non ha effetti epatotossici.

16. Danni al fegato con gli analgesici di non stupefacente. Tossicologia medica di LF di Prescott (NUOVA ZELANDA) 1986,

gli analgesici di Non stupefacente possono produrre varie lesioni epatiche ma i danni al fegato significativi sono clinicamente rari con uso terapeutico normale. Il modello di epatotossicità causato dai salicilati, dagli anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs), dal paracetamolo (acetaminofene) e dalle pirazoloni differisce ma molte di queste droghe possono causare le reazioni generalizzate che comprendono il fegato. Secondo le droghe in questione, i rischi di disturbo al fegato possono essere condizionati dai fattori quali l'età, il sesso, la dose e la durata del trattamento. L'epatotossicità connessa con l'uso dei salicilati e della maggior parte del NSAIDs è stata riferita il più spesso in femmine con le malattie del collagene ma questa può riflettere semplicemente il maggior uso di queste droghe in tali pazienti. da danni al fegato indotti da paracetamolo si presentano quasi esclusivamente come conseguenza dell'iperdosaggio. Eccezione fatta per i cambiamenti grassi microvesicular in epatociti in pazienti con il sindrome di reye attribuito al salicilato, la necrosi centrilobular acuta causata da paracetamolo nell'iperdosaggio ed il profondo colestasi prodotto vicino benoxaprofen, le mutazioni patologiche nelle reazioni epatiche agli analgesici di non stupefacente sono piuttosto variabili e non specifiche. Circa 50% dei pazienti dati il salicilato nel dosaggio antinfiammatorio completo sviluppano le anomalie secondarie della funzione epatica. C'è solitamente un delicato per moderare l'aumento nell'attività dell'aminotransferasi del plasma con necrosi e degenerazione irregolari degli epatociti. Questi cambiamenti sono collegati con concentrazione nel salicilato del plasma e sono solitamente rapidamente reversibile. In una piccola minoranza dei pazienti, specialmente il giovane, i danni al fegato sono più severi e possono essere associati con insufficienza epatica, l'acidosi, l'ipoglicemia e l'encefalopatia. Questa immagine somiglia molto attentamente al sindrome di reye. Nell'iperdosaggio, il paracetamolo può causare la necrosi epatica acuta. Senza trattamento specifico, circa i 8% degli adulti subiscono i danni al fegato severi con attività dell'aminotransferasi del plasma maggior di 1000 U/L e circa 1% muoiono con insufficienza epatica e l'encefalopatia. L'amministrazione dei composti solfidrilici quale N-acetilcisteina in 8 - 10 ore efficacemente impedisce i danni al fegato e la morte. I danni al fegato sono stati attribuiti all'uso terapeutico di paracetamolo. Tuttavia, nella maggior parte dei rapporti la dose era eccessiva e molti pazienti erano alcoolizzati cronici (chi sembrano essere al rischio aumentato). In questi casi le caratteristiche erano tipiche dell'iperdosaggio acuto. Un modello coerente e caratteristico di epatotossicità è evidente con relativamente pochi analgesici non steroidei della pirazolone ed antinfiammatori. Una graduatoria del rischio relativo non può essere stabilita e l'incidenza relativamente ad uso è non nota. (ESTRATTO TRONCO A 400

17. Misure della S-transferasi del glutatione del plasma dopo la dose eccessiva del paracetamolo: prova per danno epatocellulare iniziale. Beckett GJ; Chapman BJ; Potenziale d'ossido-riduzione di Dyson; Hayes JD intestino (INGHILTERRA) gennaio 1985, 26 (1) p26-31,

Le misure della S-transferasi del glutatione del plasma (GST) sono state usate per studiare i cambiamenti in anticipo nell'integrità epatocellulare dopo la dose eccessiva del paracetamolo e nel trattamento con N-acetilcisteina (NAC). I pazienti ammessi in sette ore e curati con successo si erano alzati o GST ambiguo sull'ammissione e su ciascuna ha mostrato ad un picco transitorio in GST circa 12 ore dopo la dose eccessiva. I simili, comunque più piccoli cambiamenti in GST, sono stati veduti in pazienti non trattati di cui il livello del paracetamolo è sceso sotto la linea del trattamento. Le concentrazioni del plasma GST in pazienti con successo curati erano piccolo rispetto ai valori trovati in pazienti che successivamente hanno sviluppato i danni al fegato severi. I cambiamenti nella concentrazione di GST osservata in pazienti che hanno sviluppato i danni al fegato severi hanno indicato che le fasi in anticipo e tarde distinte da di epatotossicità indotta da paracetamolo hanno accaduto. Sebbene il meccanismo da cui il paracetamolo esercita il suo effetto tossico iniziale sia poco chiaro, i nostri dati suggeriscono che il trattamento di richiamo con NAC possa impedire con successo sia l'epatotossicità clinica che infraclinica in questo periodo in anticipo.

18. Iperdosaggio del paracetamolo. Considerazioni farmacologiche e Prescott clinico L.F. Reg della gestione. Veleno. Treatm. Il centesimo., R. Infirm., Edimburgo EH3 GYW Regno Unito droga (DROGHE) (Australia) 1983, 25/3 (290-314)

Il paracetamolo (acetaminofene), normalmente una droga molto sicura, può produrre la necrosi epatica centrilobular acuta quando iperdosaggio contenuto. Ci sono sintomi iniziali non specifici o i segni di avvelenamento e della coscienza del paracetamolo non è alterato. L'attività dell'aminotransferasi del plasma (AST o alt) può aumentare drammaticamente a 10.000 iu/L o a più con prolungamento del rapporto di tempo di protrombina e dell'itterizia delicata. L'insufficienza renale acuta è una complicazione rara. Le anomalie massime della funzione epatica sono ritardate per almeno i 3 giorni ed inizialmente la prognosi può essere determinata soltanto tramite la stima della concentrazione nel paracetamolo del plasma relativamente al tempo dopo ingestione. Danni al fegato severi (l'attività dell'amminotransferasi del plasma > 1000 iu/L) si presenta in circa 60% dei pazienti con le concentrazioni nel paracetamolo sopra “una linea„ i diagrammi semilogarithmic unentesi del trattamento di 200 mug/ml a 4 ore e di 30 mug/ml a 15 ore dopo ingestione. Sebbene il recupero della funzione epatica sia solitamente rapido e completo, l'insufficienza epatica fulminante sviluppa i 3 - 6 giorni dopo che ingestione in una piccola minoranza dei pazienti severamente avvelenati ed è spesso mortale. Il contrario a credenza popolare, soltanto circa 15% dei pazienti non selezionati che prendono il paracetamolo nell'iperdosaggio è avvelenato severamente con le concentrazioni del plasma sopra “la linea del trattamento„. Senza terapia specifica, i danni al fegato severi si presentano soltanto in circa 8%, insufficienza epatica mortale in 1 - 2% e insufficienza renale in circa 1%. Il paracetamolo danneggia il fegato con la formazione di metabolita altamente reattivo che normalmente è bloccato ed inattivato da coniugazione preferenziale con glutatione epatico. A seguito di una dose epatotossica, il glutatione è vuotato e le legature tossiche del metabolita in covalenza alle proteine vitali ed agli enzimi che causano il danno e la necrosi delle cellule. La tossicità dipende dall'equilibrio fra il tasso di formazione del metabolita reattivo di paracetamolo ed il tasso di sintesi del glutatione. I precursori del glutatione ed altri composti solfidrilici impediscono lo svuotamento, il legame covalente ed i danni al fegato del glutatione, probabilmente tramite facilitazione di coniugazione del glutatione. La cisteamina, la metionina e l'N-acetilcisteina impediscono i danni al fegato, l'insufficienza renale e la morte dopo l'iperdosaggio del paracetamolo se dato in 8 - 10 ore; il trattamento dopo 15 ore è di nessun beneficio. La cisteamina lungamente è stata abbandonata a causa della sua tossicità. la terapia della metionina o dell'N-acetilcisteina è indicata in pazienti con le concentrazioni nel paracetamolo del plasma sopra “la linea del trattamento„. L'N-acetilcisteina endovenosa sembra più efficace della metionina ed è attualmente il trattamento della scelta. La terapia orale è inaffidabile e non può essere raccomandata.

19. Un confronto degli effetti protettivi di N-acetile-cisteina e di S-carboxymethylcysteine contro da epatotossicità indotta da paracetamolo. Ioannides C; Corridoio DE; Mulder DE; Steele cm; Spickett J; Delaforge m.; Parke DV tossicologia (PAESI BASSI) novembre 1983, 28 (4) p313-21,

L'effetto protettivo della N-acetile-cisteina e dello S-carboxymethylcysteine contenenti zolfo di aminoacidi contro da epatotossicità indotta da paracetamolo è stato valutato nel criceto con i metodi biochimici ed istologici. Degli animali che ricevono il paracetamolo da solo 25% è morto all'interno di 24 h dopo l'amministrazione. Tutti gli animali della sopravvivenza hanno mostrato la lesione epatocellulare acuta ed hanno segnato la perdita di citocromo P-450 e di attività a funzione mista epatiche dell'ossidasi. L'amministrazione simultanea di N-acetilcisteina ha fatto diminuire il tasso di mortalità, parzialmente ha impedito dai i danni al fegato indotti da paracetamolo e parzialmente ha ristabilito le attività enzimatiche. L'amministrazione simultanea di S-carboxymethylcysteine con paracetamolo non ha permesso la protezione. I reni da tutti gli animali erano istologicamente normali. I microsomi umani del fegato ed i microsomi del fegato da 3 methylcholanthrene-hanno pretrattato il paracetamolo metabolished criceti ai mediatori che legano in covalenza alle proteine microsomiche. Il tasso di legame covalente è stato inibito contrassegnato da N-acetilcisteina ed in misura inferiore da S-carboxylmethylcysteine.

20. La cimetidina protegge dalla tossicità Jackson J.E. Sect dell'acetaminofene. Clin. Pharmacol., Dept. Pharmacol., università. Salute Sci dell'Arizona. Centesimo., Tucson, scienze biologiche di AZ 85724 Stati Uniti (SCI di VITA. ) (il Regno Unito) 1982, 31/1 (31-35)

Generalmente, dosi eccessive dell'acetaminofene (APAP) con le emivite di eliminazione oltre 4 ore. sostenga i danni al fegato. Nei seguenti casi, cimetidina (C) sembra avere protetto contro la tossicità di APAP. I 18 anni. vecchio, un fumatore femminile da 64 chilogrammi ha presentato 6 ore. dopo la presa mg g APAP, 1200+ C di 10 e delle piccole quantità di flurazepam e di Sleepeze (methaprilene + scopolamina). Tre livelli del plasma APAP (da HPLC) hanno rivelato un'emivita di eliminazione di 4,4 ore. La C non ha interferito con l'analisi di APAP. Malgrado l'emivita lunga in un paziente con gli enzimi microsomici indotti fumando, nessuna prova di epatotossicità sviluppata. Un mese più successivamente, lo stesso paziente overdosed con APAP solo. Tre livelli del plasma hanno rivelato le 3,3 ore. emivita. La mancanza di tossicità in presenza di un'emivita lunga di eliminazione può indicare un'azione protettiva della C nelle dosi eccessive di APAP. Per verificare l'ipotesi che la C protegge dal heptatotoxicity di APAP, i topi svizzeri del maschio adulto sono stati trattati con 1200 mg/kg APAP tramite l'alimentazione mediante sonda gastrica. Un'ora. dopo APAP, i topi sono stati trattati con 100 mg/kg la C (n=19), 600 mg/kg dell'N-acetilcisteina (terapia standard, n=17), o salino (controllo, n=17). La sopravvivenza di sette giorni era 24% fra i comandi, 68% con il trattamento della cimetidina (controllo p <.05 del V.) e 100% con N-acetilcisteina (controllo P <.01 del V.; v. C, p>0.2). La C inibisce il sistema microsomico dell'mono-ossigenase (citocromo P-450) che media l'epatotossicità dell'acetaminofene. Impedendo la formazione dei metaboliti tossici, la C può risultare utile nel trattamento dell'iperdosaggio di APAP. Tuttavia, nel nostro modello animale sembra meno efficace che l'N-acetilcisteina.

21. Effetti di aspirin e di acetaminofene sul fegato Zimmerman H.J. George Washington Univ. Med. Centesimo., Washington, archivi di DC 20037 Stati Uniti di medicina interna (Arch. INTERNO. MED. ) (gli Stati Uniti) 1981, 141/3 (333-342)

Il meccanismo per il disturbo al fegato aspirin-causato non è chiaro. Aspirin produce le reazioni epatotossiche come fenomeno cumulativo, richiedendo i giorni o le settimane per svilupparsi. I pazienti con la malattia attiva del collagene o reumatica come pure i bambini, sono particolarmente suscettibili. I livelli ematici di salicilato più superiore 25 mg/dL sono particolarmente probabili condurre alla lesione epatica. I livelli di 15 mg/dL più bassi fanno raramente. Il meccanismo per danni al fegato dell'acetaminofene è abbastanza chiaro. Produce la lesione epatica come conseguenza di grande singola dose eccessiva, solitamente suicida nell'intenzione. Pazienti con i livelli ematici dell'acetaminofene più superiore 300 mg/dL a quattro ore dopo che l'assunzione è più probabile da sviluppare il danno epatico; quando l'N-acetilcisteina è usata nelle prime dieci ore dopo ingestione di una dose eccessiva, il tasso di recupero è riferito per essere virtualmente 100%. Gli stati dei pazienti che ricevono le dosi complete a lungo termine di aspirin o di acetaminofene dovrebbero essere controllati intermittentemente per la lesione epatica.

22. Trattamento di avvelenamento del paracetamolo (acetaminofene) con il Prescott L.F. dell'N-acetilcisteina; Parco J.; Ballantyne A.; et al. registro. Avvelenamento Treatm. Centesimo., Roy. Infermo., lancetta di Edimburgo Regno Unito (LANCETTA) (Regno Unito) 1977, 2/8035 (432-434)

Quindici pazienti con avvelenamento del paracetamolo (acetaminofene) sono stati curati con l'acetilcisteina endovenosa di N (300 mg/kg smessi 20 h). L'ammissione media e 4 concentrazioni nel plasma-paracetamolo di h erano 262 e 369 mug/ml, rispettivamente. I test di funzionalità epatica sono rimanere normale o soltanto leggermente sono stati disturbati in 11 di 12 pazienti curati all'interno di 10 h di ingestione del paracetamolo. I danni al fegato severi si sono sviluppati nell'altro paziente e nei tre in cui il trattamento è stato iniziato più di 10 h dopo ingestione del paracetamolo. Contrariamente alla cisteamina, l'N-acetilcisteina molto bene è stata tollerata e presenta il vantaggio di essere disponibile come preparazione farmaceutica in una soluzione sterile 20%.

23. La disposizione e la cinetica di N-acetilcisteina endovenosa in pazienti con il Prescott L.F. di iperdosaggio del paracetamolo; Donovan J.W.; Jarvie D.R.; Proudfoot A.T. University Department di farmacologia clinica, infermeria reale, giornale europeo di Edimburgo EH3 97W Regno Unito di farmacologia clinica (EUR. J. CLIN. PHARMACOL. ) (la Germania) 1989, 37/5 (501-506)

Diciassette pazienti hanno ricevuto il trattamento standard con N-acetilcisteina endovenosa per 18 episodi di avvelenamento severo con il paracetamolo (acetaminofene). La dose di N-acetylgysteine era min arreso mg/kg 150 15 seguito da 50 mg/kg in 4 h e da 100 mg/kg più dei 16 seguenti H. I danni al fegato erano absenct o delicato in 13 occasioni (alt < 500 mu/l) e server su 5 (alt > 1000 mu/l). L'N-acetilcisteina totale del plasma è stata stimata da HPLC. La concentrazione massima media del plasma dopo la dose iniziale iniziale era 554 mg/l. Le concentrazioni poi sono caduto rapidamente e dopo che 12 h un livello nean dell'equilibrio di circa 36 mg/l sono stati mantenuti. Quando l'infusione è stata interrotta l'N-acetilcisteina è scomparso con un'emivita di 5,7 H. Il volume medio dell'equilibrio di distribuzione, AUC, il tempo di soggiorno medio e lo spazio totale erano 536 ml/kg, 1748 mg - h - lsup - sup 1, 2,91 h e 3,18 ml - minsup - sup 1 - kgsup - il sup 1. Questi valori sono generalmente coerenti con quelli precedentemente riferiti con le dosi molto più piccole e la disposizione di N-acetilcisteina non sembra essere dipendente dalla dose. L'eliminazione di N-acetilcisteina non è stata alterata nei pazienti con danni al fegato severi e le variabili e le concentrazioni farmacocinetiche del plasma erano simili in pazienti con il ADN senza epatotossicità. La posologia per N-acetilcisteina endovenosa dovrebbe probabilmente essere modificata poiché le reazioni avverse accadono invariabilmente presto in cui le concentrazioni del plasma sono al loro più alto ed i danni al fegato sono stati impediti altrettanto efficacemente al più basso come all'più alta C (massima). Le alte concentrazioni iniziali di N-acetilcisteina possono essere evitate con i regimi alternativi semplici basati sui dati cinetici di questo studio.

24. Epatotossicità dell'acetaminofene e malnutrizione Newman T.J.; Bargman G.J. Dept. PED., università. Wisconsin Hosp., Madison, Wis. Un giornale americano dei 53706 Stati Uniti di gastroenterologia (. J. GASTROENTEROL. ) (gli Stati Uniti) 1979, 72/6 (647-650)

Un paziente con le anoressie nervose severe, che hanno ingerito 15 g di acetaminofene, è stato curato con N-acetilcisteina orale. Il contrario ai suggerimenti nella letteratura che la malnutrizione aumenta la suscettibilità dei pazienti agli effetti epatotossici di acetaminofene questo paziente è sopravvissuto a senza prova di danni al fegato. I cambiamenti nel metabolismo di acetaminofene secondario a nutrizione difficile possono spiegare il corso benigno in questo ed in simili pazienti.

ALCOOL **

25. Effetto protettivo di N-acetilcisteina sulla membrana cellulare del fegato del ratto durante l'intossicazione del metanolo. Dobrzynska I, Skrzydlewska E, Kasacka I, Figaszewski Z. Institute di chimica, università in Bialystok, Polonia. J Pharm Pharmacol. 2000 maggio; 52(5): 547-52

Il metanolo è ossidato in vivo a formaldeide e poi a formiato e questi processi sono accompagnati dalla generazione di radicali liberi. Abbiamo studiato l'effetto di N-acetilcisteina sulla membrana cellulare del fegato dai ratti inebriati con metanolo (3,0 g chilogrammo (- 1)). La valutazione dell'effetto è stata raggiunta con parecchi metodi. La densità di carica della superficie e di perossidazione lipidica è stata misurata. Uno studio ultrastrutturale sulle cellule di fegato è stato intrapreso. La concentrazione di enzimi di marcatura di danni al fegato (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi) in siero del sangue è stata misurata. L'amministrazione del metanolo ha causato un aumento nei prodotti di perossidazione lipidica (circa 30%) come pure nella densità di carica di superficie (circa 60%). Ciò potrebbe provocare la microscopia elettronica di sotto visibile di danno delle cellule di fegato della membrana e una perdita dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi nel sangue (aumento di circa 70 e di 50%, rispettivamente). L'ingestione di N-acetilcisteina con metanolo parzialmente ha impedito questi da cambiamenti indotti da metanolo. Rispetto al gruppo di controllo, la perossidazione lipidica è stata aumentata di circa 3% e di densità di carica della superficie da circa 30%. L'attività dell'aspartato aminotransferasi e dell'alanina aminotransferasi è aumentato rispettivamente di 9 e di 8%, rispetto al gruppo di controllo. I risultati hanno indicato che l'N-acetilcisteina era un efficace antiossidante nell'intossicazione del metanolo. Può avere efficacia nella protezione del danneggiamento del radicale libero delle cellule di fegato dopo l'intossicazione del metanolo.

ALS **

26. Neurobiol DIS. 2003 agosto; 13(3): 213-21. La disfunzione mitocondriale dovuto il superossido dismutasi mutante zinco/del rame connesso con la sclerosi laterale amiotrofica è invertita da N-acetilcisteina. Beretta S, Sala G, Mattavelli L, Ceresa C, Casciati A, ferri A, la TA di Carri, Ferrarese C. Department di neuroscienza e di tecnologie biomediche, università di Milano-Bicocca, San Gerardo Hospital, via Donizetti, 106, 20052, Monza (MI), Italia.

Riferiamo che l'espressione del rame mutante di G93A/superossido dismutasi dello zinco (SOD1), connessa con la sclerosi laterale amiotrofica familiare, specificamente causiamo una diminuzione nel tasso di riduzione di MTT e nei livelli di ATP e un incremento sia della produzione reattiva citosolica che mitocondriale di specie dell'ossigeno (ROS) in cellule umane di neuroblastoma SH-SY5Y confrontate alle cellule che overexpressing il tipo selvatico SOD1 e le cellule untransfected. L'esposizione ad N-acetilcisteina abbassa la produzione di ROS e restituisce le analisi funzionali mitocondriali ai livelli di controllo. Non ci sono grandi aggregati di SOD1 umano rilevabili nei termini basali della crescita in c'è ne delle linee cellulari esaminarici. Dopo inibizione proteasome di attività, gli aggregati SOD1 possono essere individuati esclusivamente in cellule G93A-SOD1, anche se di per sé non migliorano la morte delle cellule confrontata alle linee cellulari di controllo. I nostri risultati indicano che l'omeostasi mitocondriale è colpita indipendente dal mutante SOD1-generated ROS dalla formazione di aggregati e che questa alterazione è invertita dagli antiossidanti.

27. Neurochem Int. 2001 agosto; 39(2): 141-9. Elevazione del glutatione ed il suo ruolo protettivo dal nel danno indotto da acroleina della proteina in membrane sinaptosomiali: rilevanza a perossidazione lipidica del cervello nella malattia neurodegenerative. CB di Pocernich, AL di Cardin, CL di Racine, Lauderback cm, Butterfield DA. Dipartimento di chimica, costruzione di Chimica-fisica 125, università di Kentucky, Lexington, KY 40506, U.S.A.

Lo sforzo ossidativo può essere un marchio di garanzia di parecchi disordini neurodegenerative, compreso il morbo di Alzheimer (ANNUNCIO) Huntington e malattie del Parkinson come pure sclerosi laterale amiotrofica. L'acroleina è un prodotto altamente reattivo di perossidazione lipidica che è elevata nei cervelli delle persone con l'ANNUNCIO. Questo alchenal potenzialmente può reagire con le proteine tramite l'aggiunta di Michael per alterare la loro struttura e funzione. Nello studio presente, abbiamo usato la risonanza paramagnetica di elettrone insieme con uno proteina-specifico etichettiamo a rotazione per controllare le alterazioni conformazionali della proteina sinaptosomiale della membrana indotte da acroleina. Un'alterazione conformazionale aumentata dipendente dalla dose è stata osservata. Coerente con questa individuazione, livelli del carbonilico della proteina da acroleina legata alle proteine sono stati elevati significativamente. Tuttavia, il pretrattamento degli synaptosomes con l'estere etilico del glutatione (GEE) ha migliorato significativamente sia le alterazioni conformazionali che i carbonilico della proteina indotti da acroleina. Sulla base di questo successo, abbiamo verificato l'ipotesi che i livelli elevati di glutatione endogeno (GSH) offrirebbero alla protezione contro dallo lo sforzo ossidativo indotto da acroleina. L'elevazione in vivo di GSH (215% sopra controllo, P<0.04) è stata prodotta da i.p. iniezione di N-acetilcisteina (NAC), un precursore conosciuto di GSH. Synaptosomes è stato trattato con il veicolo o l'acroleina di 2 nanometro, il livello di questo alchenal trovato nel cervello dell'ANNUNCIO. Contrariamente agli synaptosomes dagli animali di controllo, che avevano aumentato significativamente i livelli del carbonilico della proteina dopo l'aggiunta dell'acroleina di 2 nanometro, gli synaptosomes che sono stati isolati dai roditori NAC-trattati e sono stati trattati con l'acroleina di 2 nanometro non hanno mostrato livelli aumentati del carbonilico confrontati ai comandi non trattati. Questi risultati dimostrano la protezione dai livelli in vivo aumentati di GSH contro dallo lo sforzo ossidativo indotto da acroleina ai livelli trovati nel cervello dell'ANNUNCIO e sono coerenti con la nozione che i metodi per aumentare i livelli endogeni di GSH nelle malattie neurodegenerative connesse con lo sforzo ossidativo possono promettere.

28. J Neurochem. 2001 gennaio; 76(1): 224-33. la N-acetile-L-cisteina protegge le cellule di neuroblastoma di SHSY5Y da citotossicità ossidativa delle cellule e di sforzo: effetti sulla secrezione dell'beta-amiloide e sulla fosforilazione di tau. Olivieri G, Baysang G, Meier F, muller-Spahn F, HB di Stahelin, Brockhaus m., Brack C. Neurobiology Laboratory, ospedale universitario psichiatrico, Basilea, Svizzera. gianfranco.olivieri@pukbasel.ch

I cambiamenti redox all'interno dei neuroni sempre più stanno implicandi come agente causativo importante nell'invecchiamento del cervello e malattie neurodegenerative quale la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), malattia del Parkinson (palladio) e morbo di Alzheimer (ANNUNCIO). Le cellule hanno sviluppato una serie di meccanismi difensivi per mantenere l'omeostasi redox intracellulare, compreso il sistema del glutatione (GSH) e gli enzimi antiossidanti. Qui esaminiamo gli effetti di N-acetile-L-cisteina (NAC) sulla secrezione dell'beta-amiloide (A beta) e sulla fosforilazione di tau in cellule di neuroblastoma di SHSY5Y dopo che l'esposizione allo sforzo ossidativo che induce/composti citotossici (H (2) O (2), luce UV e peptidi della sostanza tossica A beta). Un beta e un proteina tau sono molecole dell'marchio di garanzia in patologia dell'ANNUNCIO mentre i fattori di stress sono implicati in eziologia dell'ANNUNCIO. Risultati mostrano quella H (i 2) la O (2), luce UV, A beta 1-42 e sostanza tossica A beta 25-35, ma non A inattivo beta 35-25, produce un'induzione significativa di citotossicità ossidativa delle cellule e di sforzo. Gli effetti sono invertiti quando le cellule sono pretrattate con 30 millimetri di NAC. Cellule hanno esposto alla H (2) O (2), luce UV ed A beta 25-35, ma non A beta 35-25, secerne le quantità elevate significativamente di A beta 1-40 e di A beta 1-42 nel terreno di coltura. Il pretrattamento di NAC ha aumentato il rilascio di A beta 1-40 rispetto ai comandi ed ha rafforzato il rilascio sia di A beta 1-40 che di A beta 1-42 in beta cellule 25-35-treated di A. La fosforilazione di tau contrassegnato è stata ridotta dalla H (2) la O (2) e luce UV ma aumentato da A beta 25-35. Il NAC ha abbassato forte i livelli phospho-tau in presenza o assenza di trattamento di sforzo.

29. la N-acetile-L-cisteina migliora la sopravvivenza e conserva la prestazione del motore in un modello animale della sclerosi laterale amiotrofica familiare. Andreassen OA, Dedeoglu A, Klivenyi P, Beal MF, Bush AI. Servizio di neurologia, Ospedale Generale di Massachusetts e facoltà di medicina di Harvard, Boston, U.S.A. Neuroreport 2000 3 agosto; 11(11): 2491-3

La prova aumentante implica il danno ossidativo come meccanismo importante nella patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica (ALS). Abbiamo esaminato l'effetto del trattamento preventivo con N-acetile-L-cisteina (NAC), un agente che riduce il danno del radicale libero, in topi transgenici con una mutazione del superossido dismutasi (SODI) (G93A), usata come modello animale di ALS familiare. Il NAC è stato amministrato a concentrazione di 1% nell'acqua potabile a partire da 4-5 settimane dell'età. Il trattamento ha causato una sopravvivenza significativamente prolungata ed ha ritardato l'inizio di danno del motore nei topi di G93A trattati con NAC confrontato ai topi di controllo. Questi risultati forniscono ulteriore prova per la partecipazione di danno del radicale libero nei topi di G93A e sostengono la possibilità che il NAC, un antiossidante non quotato in borsa, potrebbe essere esplorato nei test clinici per ALS.

30. Riduzione di degenerazione più bassa del motoneurone dei topi del wobbler da N-acetile-L-cisteina. Henderson JT, Javaheri m., Kopko S, Roder JC. Samuel Lunenfeld Research Institute, programma in via di sviluppo e la salute fetale, ospedale di monte Sinai, Toronto, Ontario, Canada. J Neurosci 1996 1° dicembre; 16(23): 7574-82

Il wobbler mutante murino è un modello di degenerazione più bassa del motoneuron con atrofia collegata del muscolo scheletrico. Questa mutazione somiglia il più molto attentamente alla malattia di Werdnig-Hofmann in esseri umani e divide alcune delle caratteristiche cliniche della sclerosi laterale amiotrofica (ALS). È stato suggerito che le specie reattive dell'ossigeno (ROS) potessero svolgere un ruolo nella patogenesi dei disordini quale ALS. Per esaminare la relazione fra il ROS e la degenerazione neurale, abbiamo studiato gli effetti degli agenti quale N-acetile-L-cisteina (NAC), che riducono il danno del radicale libero. Le figliate dei topi del wobbler sono state date una soluzione di 1% del NAC del precursore del glutatione in loro acqua potabile per un periodo di 9 settimane. L'esame funzionale e neuroanatomical di questi animali ha rivelato che i topi del wobbler hanno trattato con NAC esibito (1) una riduzione significativa della perdita del motoneurone e livelli elevati del glutatione perossidasi all'interno del midollo spinale cervicale, (2) ha aumentato il calibro dell'assone nel nervo facciale mediale, (3) area aumentata della fibra della massa del muscolo e di muscolo nel tricipite e nei muscoli di ulnaris di carpi del flessore e (4) ha aumentato l'efficienza funzionale dei forelimbs, rispetto ai littermates non trattati del wobbler. Questi dati suggeriscono che le specie reattive dell'ossigeno possano partecipare alla degenerazione dei motoneuroni nei topi del wobbler e dimostrare che la somministrazione orale di NAC efficacemente riduce il grado di degenerazione del motore nei topi del wobbler. Questo trattamento così può essere applicabile nel trattamento di altre neuropatie più basse del motore.

CANCRO **

31. Ricerca del Cancro. 15 giugno 2003; 63(12): 3413-7. la citotossicità 2-Deoxy-D-glucose-induced e il radiosensitization in cellule del tumore è mediata via le rotture nel metabolismo del tiolo. Lin X, Zhang F, Bradbury cm, Kaushal A, Li L, Dott dello Spitz, RL poppiero, Gius D. Section di biologia del Cancro, istituto di radiologia, Washington University School di Mallinckrodt di medicina, St. Louis, Missouri, U.S.A.

L'esposizione a radiazione ionizzante è creduta per provocare ferite delle cellule via la produzione dei radicali liberi che sono pensati per indurre il danno ossidativo. È stato proposto che l'esposizione agli agenti che migliorano la lesione indotta da stress ossidativa interrompendo il metabolismo del tiolo potesse sensibilizzare le cellule agli effetti citotossici di radiazione ionizzante. Recentemente, è stato indicato che la privazione del glucosio induce selettivamente la lesione delle cellule in cellule umane trasformate via lo sforzo ossidativo metabolico (J. Biol. Chim., 273: 5294-5299; Annuncio. N.Y. Acad. Sci., 899: 349-362), con conseguente rotture profonde nel metabolismo del tiolo. Poiché 2 il deoxy-D-glucosio (2DG) è un inibitore potente del metabolismo del glucosio pensato per imitare la privazione del glucosio in vivo, l'ipotesi che l'esposizione a 2DG potrebbe essere capace dell'induzione del radiosensitization in cellule trasformate via le perturbazioni nel metabolismo del tiolo è stata provata. Quando le cellule HeLa sono state esposte a 2DG (4-10 millimetri) per 4-72 h, la sopravvivenza delle cellule è diminuito (20-90%) ad un modo dipendente dal tempo e della dose. Quando le cellule HeLa sono state trattate con 6 millimetri 2DG per 16 h prima di esposizione a radiazioni di ionizzazione, il radiosensitization è stato osservato con un rapporto di potenziamento del sensibilizzatore di 1,4 a 10% isosurvival. Il trattamento con 2DG inoltre è stato trovato per causare le diminuzioni nel contenuto totale intracellulare del glutatione (50%). Trattamento simultaneo con l'N-acetilcisteina antiossidante del tiolo (NAC; le cellule HeLa protette da 30 millimetri) contro la citotossicità ed effetti radiosensitizing di 2DG, senza alterare radiosensibilità in assenza di 2DG. Ancora, il trattamento con NAC parzialmente ha invertito le diminuzioni 2DG-induced nel contenuto totale del glutatione come pure il contenuto intracellulare aumentato della cisteina. Per concludere, la citotossicità e gli effetti radiosensitizing di 2DG erano più pronunciato dentro v-Fos-trasformati contro le cellule immortalate nontransformed del ratto e questo radiosensitization inoltre è stato inibito dal trattamento con NAC. Questi risultati sostengono l'ipotesi che l'esposizione a 2DG causa la citotossicità e a radiosensitization via un meccanismo che comprende le perturbazioni nel metabolismo del tiolo e tiene conto la speculazione che questi effetti possono essere più pronunciato dentro trasformati contro le cellule normali.

32. Indicatori di biol di Int J. 2003 gennaio-marzo; 18(1): 70-4. Attività antiangiogenica delle droghe chemopreventive. Pfeffer U, Ferrari N, Morini m., Benelli R, Noonan dm, Albini A. Laboratory di oncologia molecolare, istituto nazionale di ricerca sul cancro, Genova, Italia. ulrich.pfeffer@istge.it

I tumori che crescono all'interno dell'ospite formano il tessuto aberrante dinamico che consiste delle componenti ospite, compreso lo stroma, un sistema vascolare espandentesi e un'infiammazione spesso cronica, oltre alle cellule stesse del tumore. Queste componenti ospite possono contribuire a, piuttosto che il limite, espansione del tumore, mentre la privazione di formazione della nave ha il potenziale di limitare i tumori in piccolo, clinicamente fuochi silenziosi. L'inibizione terapeutica di formazione della nave ha potuto essere best suited alle strategie preventive ha puntato sulla soppressione dell'angiogenesi in tumori primari negli oggetti al rischio, o dei micrometastases dopo rimozione chirurgica di un tumore primario. La nostra analisi delle molecole chemopreventive del cancro potenziale compreso N-acetilcisteina, i flavonoidi del tè verde e il hydroxyphenyl-retinamide 4 ha identificato le attività antiangiogeniche che potrebbero conto--almeno in parte--per gli effetti di prevenzione del tumore osservati con questi composti. Queste droghe sembrano mirare ai meccanismi comuni dell'angiogenesi del tumore che possono permettere l'identificazione degli obiettivi critici per la terapia antiangiogenica e il chemoprevention antiangiogenico.

33. J circonda Pathol Toxicol Oncol. 2003; 22(1): 17-28. Specie reattive dell'ossigeno, meccanismi antiossidanti e livelli di citochina del siero in malati di cancro: impatto di un trattamento antiossidante. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Mura L, Massa E, Gramignano G, SIG. di Lusso, Murgia V, Camboni P, Ferreli L. Department di oncologia medica, università di Cagliari, Cagliari, Italia. mantovan@pacs.unica.it

OBIETTIVO: Non è stato affermato se lo sforzo ossidativo ha trovato nei risultati dei malati di cancro da una produzione aumentata degli ossidanti nel corpo o da un guasto dei sistemi antiossidanti fisiologici. Per più a fondo studiare questo problema, abbiamo valutato i livelli ematici di specie reattive dell'ossigeno come un indicatore dei radicali liberi producendo lo sforzo ossidativo ed il più pertinente degli enzimi fisiologici del corpo che neutralizzano le specie reattive dell'ossigeno, vale a dire glutatione perossidasi e superossido dismutasi. Inoltre abbiamo studiato i livelli del siero di citochine e di IL-2 proinflammatory. Tutti questi parametri sono stati studiati relativamente all'indice clinico più importante della progressione di malattia--vale a dire, lo stato cooperativo orientale di prestazione del gruppo di oncologia (ECOG) (PS). Inoltre abbiamo verificato l'abilità riducenteci degli agenti antiossidanti differenti ai livelli reattivi di specie dell'ossigeno misurando l'aumento nell'attività del glutatione perossidasi e la riduzione dei livelli del siero di IL-6 e di TNF-alfa. PAZIENTI E METODI: Abbiamo effettuato uno studio nonrandomized aperto su 28 malati di cancro avanzati della fase (fasi III, 10,7% e stadio IV, 89,3%) con i tumori ai siti differenti. I pazienti sono stati divisi in 5 gruppi e un trattamento antiossidante differente è stato amministrato ad ogni gruppo. Gli antiossidanti erano oralmente alfa acido lipoico 200 mg/giorno; N-acetilcisteina 1800 mg/giorno i.v. o g/giorno del sale 2,7 della carboxycysteine-lisina oralmente; amifostina 375 mg/giorno i.v.; glutatione riduttore 600 mg/giorno i.v.; e una combinazione di UI/die della vitamina A 30.000 oralmente, di vitamina E 70 mg/giorno oralmente e di vitamina C 500 mg/giorno oralmente. Il trattamento antiossidante è stato amministrato per i 10 giorni consecutivi. RISULTATI: Abbiamo trovato che tutti solo uno degli antiossidanti provati erano efficaci nella riduzione dei livelli reattivi di specie dell'ossigeno e due di loro (cisteina-contenendo i composti e amifostina) hanno avuti l'effetto supplementare di aumento dell'attività del glutatione perossidasi. Completamente, il trattamento antiossidante è stato trovato per avere un effetto su entrambi i livelli di specie dell'ossigeno ed attività reattivi del glutatione perossidasi. Il trattamento antiossidante inoltre ha ridotto i livelli del siero di IL-6 e di TNF-alfa. I pazienti sia in ECOG PS 0-1 che in ECOG PS 2-3 hanno reagito al trattamento antiossidante.

34. Cellula Mol Life Sci. 2003 gennaio; 60(1): 6-20. Meccanismi molecolari delle azioni dell'N-acetilcisteina. Zafarullah m., Li WQ, Sylvester J, Ahmad M. Departement de Medecine, centro Hospitalier de l'Universite de Montreal, laboratorio di Centre de Recherche du. K-5255 Mailloux, Hopital Notre-Dame du CHUM, Sherbrooke 1560 est, Montreal, Quebec H2L 4M1, Canada. Muhammad.Zafarullah@umontreal.ca

Lo sforzo ossidativo generato da uno squilibrio fra le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e gli antiossidanti contribuisce alla patogenesi dell'artrite, del cancro, di cardiovascolare, fegato e malattie respiratorie. Le citochine di Proinflammatory ed i fattori di crescita stimolano la produzione di ROS come mediatori di segnalazione. Gli antiossidanti quale N-acetilcisteina (NAC) sono stati usati come strumenti per lo studio del ruolo del ROS nei numerosi processi biologici e patologici. Il NAC inibisce l'attivazione della chinasi del N-terminale di c-giugno, della chinasi della MAPPA p38 e ad attività nucleari d'attivazione redox sensibili e di protein-1 di fattore della kappa B di fattore di trascrizione che regolano l'espressione di numerosi geni. Il NAC può anche impedire gli apoptosi e promuovere la sopravvivenza delle cellule dalla via segnale-regolata extracellulare d'attivazione della chinasi, un concetto utile per il trattamento di malattie degeneranti determinate. Il NAC direttamente modifica l'attività di parecchie proteine dalla sua attività riduttrice. Malgrado il suo nonspecificity, la capacità di modificare il DNA ed i modi molecolari multipli di azione, NAC ha valore terapeutico per la riduzione la disfunzione endoteliale, l'infiammazione, la fibrosi, l'invasione, l'erosione della cartilagine, la disintossicazione dell'acetaminofene e del prolungamento del trapianto.

35. Toxicol Pathol. 2003 gennaio-febbraio; 31(1): 39-51. Rallentando progressione cancerogena nei topi del BARBONE e nelle linee cellulari prostatiche di carcinoma facendo uso dell'antiossidante naturale da spinaci, NAO--uno studio comparativo di tre antiossidanti. Nyska A, Suttie A, Bakshi S, Lomnitski L, Grossman S, Bergman m., Ben-Shaul V, Crocket P, Haseman JK, Moser G, Goldsworthy TL, Maronpot RR. Laboratorio di patologia sperimentale, istituto nazionale delle scienze di salute ambientale (NIEHS), parco del triangolo di ricerca, Nord Carolina 27709, U.S.A. nyska@niehs.nih.gov

Il modello del BARBONE e le linee cellulari prostatiche umane DU145 e PC3 del cancro (APC) sono studi forchemopreventive utili. Abbiamo confrontato l'efficacia di 3 antiossidanti [un antiossidante naturale solubile in acqua. NAO (200 mg/kg). trovato in foglie degli spinaci; epigallocatechin-3 gallato, EGCG (200 mg/kg), un polifenolo importante del tè verde; e N-acetilcisteina, NAC (125 mg/kg)] veicolo più nel rallentamento della progressione cancerogena spontanea in di topo maschio del tipo selvatico e del BARBONE. I sacrifici si sono presentati sulle settimane 5, 9 e 13. Gli indicatori prostatici del sangue di ossidativo-sforzo e dell'istopatologia sono stati valutati. Le iperplasie sono state allineate tramite una combinazione di grado della severità e di distribuzione (focale, multifocale e diffonda). L'efficacia di ogni composto provato nella riduzione la severità/focalness dell'iperplasia ha variato dal lobo al lobo. La NAO ha esercitato un effetto significativo sui lobi dorsali e laterali; NAC, sui lobi anteriori e ventrali e EGCG, sul lobo ventrale. Quando l'iperplasia più severa in tutti e 4 i lobi dei barboni è stata valutata, solo la NAO ha ridotto l'iperplasia alle settimane 9 e 13. I livelli del perossido del plasma in barboni sono stati ridotti dopo la somministrazione orale della NAO o del NAC per 13 settimane; EGCG leggermente ha ridotto soltanto questi livelli. In cellule NAO-trattate del DU 145 e di APC PC3, l'inibizione di proliferazione cellulare si è presentata in un modo dipendente dalla dose, aumentante i numeri delle cellule G1 e riducente i livelli di ROS. Le proprietà antiossidanti ed antiproliferative della NAO possono spiegare la sua efficacia nel rallentamento il processo cancerogeno prostatico spontaneo nel BARBONE e dei suoi effetti nelle linee cellulari.

36. Toxicol Lett. 3 marzo 2003; 138(3): 243-51. Su-regolamento di Astroglial CYP1B1 circostanze tossiche infiammatorie/ossidative: Effetto e protezione di IL-1beta da N-acetilcisteina. Malaplate-Armand C, Ferrari L, Masson C, Siest G, batteria. Centre du Medicament, Inserm U525, Faculte de Pharmacie, Universite Henri Poincare Nancy I, 30 ruta Lionnois, 54000 Nancy, Francia.

Il lavoro attuale mira a determinare la rilevanza di una linea cellulare U373 MG dell'astrocitoma, per la valutazione del ruolo di un certo citocromo astroglial P450 nella neurotossicità e in neuroprotection. CYP1B1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2J2, CYP2E1 e CYP4A11 mRNA sono stati individuati da reazione a catena della transcrittasi-polimerasi inversa nelle colture cellulari di controllo U373 MG. Fra loro abbiamo messo a fuoco sull'espressione CYP1B1. Dopo il trattamento di 48 h con una gamma di concentrazioni di ng/ml di interleukin-1beta (1, 5, 10) usato per simulare gli stati di sforzo, l'espressione di CYP1B1 mRNA è stata migliorata in un modo dipendente dalla dose. Questa espressione aumentata è stata seguita 24 h più successivamente da un aumento nel livello della proteina, determinato dalla Occidentale-macchia. l'N-acetilcisteina (NAC) parzialmente ha inibito questo effetto sia sui livelli della proteina che del mRNA. Poichè CYP1B1 attiva i composti procarcinogenic ai metaboliti reattivi, un aumento in questa isoforma P450 parteciperà alle conseguenze tossiche sforzo infiammatorio/ossidativo. Il NAC impedirà questo effetto deleterio. Irlanda 2002 di scienza di Copyright Elsevier srl.

37. J Neurooncol. 2002 gennaio; 56(2): 109-17. Attivazione della chinasi proteica e segnalazione dell'ossidante attivate mitogene in cellule dell'astrocitoma. PA di Kuruganti, Wurster RD, PA di Lucchesi. Programma di neuroscienza, dipartimento di fisiologia, Loyola University Chicago, scuola di medicina di Stritch, Maywood, IL, U.S.A. pkuruganti@yahoo.com

La presenza di specie reattive aumentate dell'ossigeno (ROS) è stata osservata nella maggior parte dei fattori ad alto rischio per lo sviluppo di tumore cerebrale. Il nostro studio di passato ha dimostrato che il ROS potrebbe indurre la proliferazione aumentata delle cellule di tumore cerebrale. Gli effetti della crescita del ROS possono comprendere le modifiche delle proteine cellulari quali le chinasi proteiche mitogene-attivate (MAPKs), che regolano la proliferazione delle cellule. Qui, riferiamo gli effetti di un ROS (perossido di idrogeno, H2O2) e di un antiossidante (N-acetilcisteina, NAC) sull'attivazione di MAPK in cellule dell'astrocitoma (U373-MG). MAPKs è attivato da fosforilazione che può essere individuata da analisi western blot. Unphosphorylated/ha inattivato la forma di mobilità più lenta delle mostre di MAPK su SDS-PAGE confrontato forma fosforilata/attivata. L'analisi densitometrica è stata usata per misurare l'attivazione di MAPK. I risultati indicano che H2O2 ha causato una dose e un aumento dipendente dal tempo nell'attivazione di MAPK in cellule dell'astrocitoma. Ancora, da attivazione indotta da ROS quasi completamente è stata soppressa da NAC. Da attivazione indotta da siero anche inibita di NAC MAPK che indica là può essere ad una componente ossidante sensibile dalla alla segnalazione indotta da siero della crescita. Le modifiche di MAPKs da H2O2 dimostrano che da proliferazione indotta da ROS è via le vie biochimiche simili ad altri stimoli conosciuti della crescita. La comprensione dei processi che collegano un segnale di proliferazione (ROS) a proliferazione delle cellule può aiutare nella selezione della terapia usata per sopprimere la crescita di tumore cerebrale.

38. BMC infettano il DIS. 28 marzo 2002; 2(1): 5. Il virus respiratorio sinciziale ed induzione di TNF l'alfa di espressione genica di chemokine comprende l'attivazione differenziale di Rel A e N-F-kappa B1. Carpentiere LR, Moy JN, KA del capriolo. Dipartimento di immunologia/di microbiologia, Attività -Presbiteriano-st, il centro medico Chicago, IL 60612, U.S.A. di Luke. lcarpent@rush.edu

FONDO: L'infezione del virus respiratorio sinciziale (RSV) delle cellule epiteliali della via aerea stimola l'espressione e la secrezione di varie citochine compreso le citochine chemiotattiche interleukin-8 (IL-8), il monocito protein-1 chemoattractant (MCP-1) e RANTES (regolato sopra l'attivazione, la cellula T normale espressa ed ha secernuto). Chemokines è chemoattractants importanti per l'assunzione degli insiemi distinti dei leucociti ai siti della via aerea di infiammazione. RISULTATI: Abbiamo indicato precedentemente che l'espressione di chemokine è regolata in cellule epiteliali della via aerea (A549) in un modo stimolo-specifico in parte con i fattori di trascrizione redox-rispondenti AP-1 e N-F-kappaB. In questo studio, abbiamo esaminato gli effetti N-F-kappaB-mediati di RSV e della citochina proinflammatory TNFalpha sull'induzione espressione genica di chemokine di IL-8, di MCP-1 e di RANTES in cellule epiteliali A549. I risultati dimostrano che RSV induce l'espressione di chemokine con la cinetica distinta che è associata con un modello specifico di attività obbligatoria N-F-kappaB. Questa distinzione più ulteriormente è stata dimostrata dagli effetti differenziali del desametasone degli inibitori N-F-kappaB (DEX) e della N-acetile-L-cisteina (NAC). Il NAC ha inibito preferenziale l'espressione di chemokine indotta RSV, mentre DEX ha inibito preferenziale l'espressione di chemokine indotta TNFalpha. Il grippaggio del DNA studia usando l'ELISA obbligatorio specifico dell'unità secondaria N-F-kappaB ha dimostrato che RSV e TNFalpha hanno indotto i complessi obbligatori differenti N-F-kappaB che contengono Rel A (p65) e NF-kappaB1 (p50). Sia TNFalpha che RSV hanno indotto forte Rel A l'unità secondaria di attivazione del N-F-kappaB, mentre soltanto TNFalpha poteva indurre sostanzialmente l'unità secondaria p50. Coerente con gli studi di espressione, RSV ma non induzione di TNFalpha di Rel A e p50 contrassegnato sono stati inibiti da NAC, fornente un meccanismo da cui TNFalpha e RSV possono differenziale attivare l'espressione genica di chemokine via il N-F-kappaB. CONCLUSIONI: Questi dati suggeriscono che l'induzione di RSV di espressione genica di chemokine, contrariamente a TNFalpha, comprenda ai i complessi redox sensibili N-F-kappaB che contengono principalmente Rel A.

39. Ann N Y Acad Sci. 2002 novembre; 973:555-8. Scriva la I a macchina che l'espressione del tipo di insulina del ricevitore di fattore di crescita sulle linee cellulari colorettali dell'adenocarcinoma è diminuita in risposta alla N-acetile-l-cisteina chemopreventive dell'agente. Kelly RG, Nally K, Shanahan F, O'Connell J. Department di medicina, sughero dell'università, Irlanda.

L'espressione aumentata del tipo il ricevitore del tipo di insulina di fattore di crescita di I (IGF-1R) è associata con tumore del colon, mentre la N-acetile-l-cisteina antiossidante (NAC) è conosciuta per sopprimere la proliferazione colica. Dimostriamo che il NAC giù-regola l'espressione di IGF-1R su tre linee cellulari colorettali dell'adenocarcinoma (HT29, SW480 e LoVo). Il NAC inoltre abroga l'effetto proliferativo di IGF-I sulle cellule HT29. Ciò indica un meccanismo novello per gli effetti terapeutici di NAC.

40. Cancro di Nutr. 2002; 43(1): 59-66. La sincronizzazione del completamento con la N-acetile-L-cisteina antiossidante riduce la molteplicità del tumore in romanzo, topi transgenici haploinsufficient cancerizzabili di p53 Tg.AC (v-ha-ras) ma non ha impatto sulla progressione maligna. Kr di Martin, Saulnier MJ, Kari FW, Barrett JC, JE francese. Unità transgenica di carcinogenesi, laboratorio di carcinogenesi ambientale e mutagenesi, istituto nazionale delle scienze di salute ambientale, istituti della sanità nazionali, parco del triangolo di ricerca, NC 27709, U.S.A. krm12@psu.edu

Gli studi epidemiologici sostengono il ruolo protettivo degli antiossidanti dietetici nell'impedire il cancro. Tuttavia, la prova emergente suggerisce che i supplementi antiossidanti possano realmente esacerbare la carcinogenesi. Abbiamo esplorato questo paradosso in un modello che contiene due caratteristiche genotipiche comuni dei cancri umani. Abbiamo selezionato i topi haploinsufficient di p53 Tg.AC (v-ha-ras) come modello, perché contengono attivata, oncogene ras agente-viscoelastico e un gene soppressore inattivato del tumore p53. Questi topi sviluppano i tumori di pelle benigni e maligni rapidamente chimicamente indotti. I topi sono stati alimentati la dieta basale con o senza la N-acetile-L-cisteina di 3% (NAC) prima e dopo l'applicazione topica di benzo pirene carcinogeno [a] (64 microgrammi due volte alla settimana per 7 settimane) finché 50% dei topi all'interno di un gruppo non visualizzasse almeno una lesione. La metà ciascuna dei topi ha alimentato il basale e la dieta NAC-completata poi è stata commutata alla dieta alterna. I topi hanno alimentato la dieta NAC-completata o hanno passato dal NAC-completati alla dieta basale hanno visualizzato i rapporti di riproduzione di 26% e di 38%, rispettivamente, della molteplicità del tumore e di un rapporto di riproduzione di 15% se passato dal basale alla dieta NAC-completata. Sebbene la latenza sia inalterata, il NAC ha indotto un ritardo nell'incidenza del tumore, che ha superato 90% a 10 settimane per tutti i gruppi. La sincronizzazione del completamento di NAC non ha colpito la progressione maligna. Così il NAC dietetico era chemoprotective rallentando il tumorigenesis ma non ha colpito la conversione maligna.

41. Biol di acta appesa. 2002; 53(3): 293-8. N-acetil-l-cisteina e un N-acetile-l-cisteinato di 2 amino-2-thiiazoline come agenti chemopreventive di un cancro possibile nei modelli murini. Simkeviciene V, Straukas J, Uleckiene S. Institute di biochimica, Vilnius, Lituania. vitalija@bchi.lt

Lo scopo di questo studio era di studiare la N-acetile-cisteina (NAC) ed il suo sale di 2 amino-2-thiazoline (NACAT) come agenti chemopreventive potenziali sui tumori sperimentalmente indotti del polmone dall'uretano (u) in topi. I topi femminili di BALB/c sono stati usati. U è stato fatto tramite le iniezioni intraperitoneali durante le 2 settimane (- 10 mg/mouse, totale - 50 mg/mouse d'una sola dose). I topi sono stati trattati giornalmente per os con NAC 1/10 LD50, LD50 di NACAT 1/10 o 1/100 inizianti un'amministrazione priore da 2 settimane U, poi durante il trattamento di U e da allora in poi per 2 mesi. La durata dell'esperimento era di 4 mesi. I risultati hanno indicato che il NAC (1000 mg/kg) ha ridotto l'incidenza del tumore del polmone a 30% che dei comandi, P < o = 0,05. Più efficace di NACAT era una dose di 100 mg/kg; ha ridotto una media degli adenomi del polmone per topo da 26%, dalla P < o = 0,05, ma la dose più bassa (10 mg/kg) era meno efficace. Per raggiungere il simile effetto chemopreventive (circa 30%) sui topi, è necessario da usare 0,38 mM/kg di NACAT o 6,13 mM/kg di NAC. Significa che 16 volte più di meno di NACAT è richiesto, se calcolato da concentrazione molare. Generalmente il NAC e NACAT hanno un effetto chemopreventive moderato sul tumorigenesis del polmone indotto dall'uretano in topi.

42. Ren Fail. 2002 luglio; 24(4): 529-33. N-acetilcisteina come terapia di salvataggio nella nefrotossicità del cisplatino. Nisar S, Feinfeld DA. Dipartimento di medicina, centro medico di Nassau, East Meadow, NY 11554, U.S.A.

i depositi intracellulari dei repletes dell'N-acetilcisteina (NAC) di glutatione riduttore e possono essere un organismo saprofago dei radicali senza ossigeno. Riferiamo una femmina di 52 anni che ha sviluppato l'insufficienza renale acuta dopo amministrazione di una dose di 150 mg di cisplatino per il trattamento del cancro squamoso delle cellule dell'esofago. Il suoi azoto e creatinina dell'urea nel sangue sono aumentato da 12 e 0,7 mg/dL, rispettivamente, a 24 e 1,8 mg/dL il giorno 5 dopo cisplatino. Quel giorno il paziente è stato cominciato su NAC, cominciando da una dose iniziale di un peso di 140 mg/kg-body seguito da 70mg/kg ogni 4h per i 4 giorni. I due giorni dopo avere iniziato la sua funzione renale di NAC hanno cominciato a migliorare e sebbene non riuscisse a completare un corso completo della droga, di giorno 10 la sua creatinina del siero erano caduto a 0,8 mg/dL. Un rapporto precedente ha indicato che l'N-acetilcisteina potrebbe invertire dalla la tossicità renale indotta da cisplatino. Il nostro caso sostiene questa ipotesi.

43. Carcinogenesi. 2002 settembre; 23(9): 1455-61. Inibizione di tumorigenesis del polmone nei topi di A/J dall'N-acetile-s (N-2-phenethylthiocarbamoyl) - L-cisteina e myo-inositolo, individualmente e in associazione. Hecht ss, Upadhyaya P, Wang m., beatitudine RL, McIntee EJ, Kenney PM. Università di centro del Cancro di Minnesota, Minneapolis, MN 55455, U.S.A. hecht002@umn.edu

Isothiocyanates, i loro coniugati dell'N-acetilcisteina e l'myo-inositolo (MI) sono inibitori del tumorigenesis del polmone nei topi di A/J. Tuttavia, il chemoprevention tramite le combinazioni di questi composti nelle sequenze temporali differenti non è stato esaminato. Ciò è importante per sviluppare gli approcci pratici al chemoprevention del cancro polmonare in fumatori ed in ex-fumatori. Abbiamo usato un modello del tumore in cui i topi di A/J sono trattati con 8 dosi settimanali di benzo pirene [a] (B [a] P) più 4 (methylnitrosamino) - 1 (3-pyridyl) - 1-butanone (NNK) ed ucciso 19 settimane dopo il trattamento finale. Nell'esperimento 1, i isothiocyanates o i loro coniugati dell'N-acetilcisteina si sono aggiunti alla dieta (1 o 3 micro mol/g) a partire da 1 settimana prima fino a 1 settimana dopo il trattamento carcinogeno. I composti erano un isotiocianato di 2 fenetili (PEITC), l'isotiocianato di phenylpropyl 3 (PPITC), la L-cisteina dell'N-acetile-s (N-benzilico-thiocarbamoyl) - (BITC-NAC), l'N-acetile-s (N-2-phenethylthiocarbamoyl) - L-cisteina (PEITC-NAC) e N-acetile-s (N-3-phenylpropylthiocarbamoyl) - L-cisteina (PPITC-NAC). Le riduzioni significative della molteplicità del tumore del polmone sono state osservate di topi trattati con PEITC, PEITC-NAC, PPITC e PPITC-NAC. PEITC-NAC è stato scelto per gli studi di combinazione con il MI (esperimento 2). I topi sono stati trattati con la B [a] P più NNK senza o con PEITC-NAC (dieta di 3 una micro mol/g), il MI (dieta di 55,5 una micro mol/g), o PEITC-NAC più il MI (3 micro mol più dieta di 55,5 una micro mol/g). Le sequenze temporali differenti delle aggiunte dietetiche sono state studiate: fase carcinogena di trattamento; fase di trattamento dell'post-agente cancerogeno; intero esperimento; 50% della fase carcinogena di trattamento fino al termine; e 75% della fase carcinogena di trattamento fino al termine. Tutti i trattamenti hanno ridotto la molteplicità del tumore del polmone eccetto l'post-agente cancerogeno di PEITC-NAC o da 75% della fase carcinogena del trattamento. La riduzione di molteplicità del tumore del polmone da PEITC-NAC più il MI era maggior di quella nei topi trattati con gli agenti soli in tutte le sequenze temporali. Quando tutti i risultati si sono combinati, PEITC-NAC più il MI era sensibilmente più efficace degli agenti da solo. C'era una tendenza significativa per riduzione della molteplicità del tumore del polmone con la durata aumentata del trattamento dagli agenti chemopreventive. Questi risultati forniscono una base per ulteriore sviluppo delle miscele di PEITC-NAC e del MI per il chemoprevention del cancro polmonare.

44. J Nutr. 2002 agosto; 132(8): 2151-6. l'N-acetilcisteina, la vitamina C e la vitamina E diminuiscono dagli gli apoptosi indotti da tiolactone dell'omocisteina in cellule umane del promyeloid HL-60. Huang rf, Huang MP, Lin BS, CY appeso, GH di LU. Dipartimento di nutrizione e di scienze dell'alimentazione, università di Fu-Jen, Hsin-Chuang, Taiwan, ROC. rweifen@mails.fju.edu.tw

Abbiamo indicato precedentemente che il tiolactone dell'omocisteina (HcyT) è un induttore potente degli apoptosi in cellule HL-60. Nello studio presente, il ruolo di alcuni organismi saprofagi radicali (N-acetilcisteina, vitamina C, vitamina E e folato) sulla riduzione dagli degli apoptosi indotti HcyT è stato studiato. Preincubazione delle cellule HcyT-trattate HL-60 con vitamina C (Vit C; 100 micro mol/L) o vitamina E (Vit E; 100 il micro mol/L) per 2 h ha ridotto significativamente la proporzione di cellule apoptotiche con i contenuti del DNA del hypodiploid o con l'esposizione della fosfatidilserina della membrana ed ha attenuato la frammentazione apoptotica del DNA. Preincubazione delle cellule con N-acetilcisteina (NAC; 5 mmol/L) per gli apoptosi HcyT-promossi significativamente riduttori di 2 h hanno misurato tramite l'esposizione della fosfatidilserina della membrana soltanto. La riduzione dagli degli apoptosi indotti HcyT da NAC, da Vit C o da Vit E si è presentata simultaneamente con una diminuzione significativa nella H intracellulare (2) O (2) i livelli ed hanno ridotto l'attività enzimatica caspase-3. Al contrario, il folato non ha avuto H (2) O (2) pulire la capacità e non ha soppresso caspase-3 l'attività 6 h dopo il trattamento di HcyT, sebbene il folato esibisse il comportamento antiossidante verso gli anioni, i radicali ossidrili e il peroxynitrite del superossido. Preincubazione delle cellule con folato (10 il micro mol/L) per 3 d non ha colpito le dimensioni di danno apoptotico HcyT-promosso. Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono che il pretrattamento antiossidante con NAC, Vit C o Vit E eserciti gli effetti più benefici che il folato sulla riduzione del danno apoptotico delle cellule indotto dal tiolactone dell'omocisteina.

45. J Urol. 2002 agosto; 168(2): 780-5. l'N-acetilcisteina aumenta i cambiamenti redox cellulari e l'attività citotossica del mycobacterium bovis interiorizzato in cellule di cancro alla vescica umane. Pook SH, Esuvaranathan K, Mahendran R. Department di chirurgia, università nazionale di Singapore, Singapore.

SCOPO: Abbiamo determinato se i cambiamenti in specie reattive cellulari dell'ossigeno hanno correlato con interiorizzazione dei micobatteri e la morte delle cellule di cancro alla vescica. MATERIALI E METODI: Le specie ed i tioli reattivi dell'ossigeno cellule in cancro alla vescica di MGH e di RT112 erano risoluti facendo uso delle sonde della fluorescenza 5 (e 6) - carboxy-2, 7' diacetato del dichlorodihydrofluorescein e monobromobimane. La produzione del nitrito e del superossido è stata misurata facendo uso del nitrato Banca dei Regolamenti Internazionali-N-METHYLARCRIDINIUm e dei reagenti di Griess. La citotossicità è stata determinata dal rilascio di 14C-thymidine dalle cellule con DNA identificato 14c. RISULTATI: Le cellule di MGH che interiorizzano il bacillo Calmette-Guerin (BCG) avevano fatto diminuire le specie ed i tioli reattivi cellulari dell'ossigeno, sebbene la produzione dell'ossido di azoto e del superossido aumentasse. Le cellule RT112, che non interiorizzano BCG, non hanno mostrato una diminuzione in specie reattive dell'ossigeno dopo incubazione con BCG. L'assorbimento di didascalia BCG in cellule di MGH ha abrogato le specie reattive riduzione dell'ossigeno, confermante che i cambiamenti in specie reattive dell'ossigeno erano eventi del dipendente di interiorizzazione. Trattando le cellule con BCG e l'N-acetilcisteina antiossidante ha causato una maggior riduzione di specie reattive dell'ossigeno ed ha indotto la citotossicità più iniziale e maggior in MGH ma non in cellule RT112. CONCLUSIONI: L'induzione dell'uccisione delle cellule di cancro alla vescica da BCG parallelizza la capacità delle cellule di interiorizzare BCG, che a sua volta indica che la suscettibilità delle cellule del tumore agli effetti citotossici di BCG può essere collegata con i cambiamenti nei livelli cellulari di specie e di tioli reattivi dell'ossigeno. Il completamento con un antiossidante ha potuto migliorare l'effetto antitumorale di BCG.

46. Carcinogenesi. 2002 giugno; 23(6): 993-1001. Inibizione di sviluppo colorettale colite-collegato ulceroso cronico dell'adenocarcinoma in un modello murino da N-acetilcisteina. Seril DN, Liao J, chilolitro noioso, CS di Yang, Yang GY. Susan Lehman Cullman Laboratory per ricerca sul cancro, dipartimento di biologia chimica, istituto universitario della farmacia, Rutgers, l'università di Stato del New Jersey, Piscataway, NJ 08854-8020, U.S.A.

I pazienti a lungo termine di colite ulcerosa (UC) sono al rischio aumentato per sviluppare il cancro colorettale. Per sviluppare le strategie per impedire la carcinogenesi UC-collegata, abbiamo studiato l'effetto dell'N-acetilcisteina antiossidante (NAC) sullo sviluppo UC-collegato del cancro in un modello del topo. I topi femminili di C57BL/6J sono stati sottoposti all'amministrazione a lungo termine del sodio del solfato del dextrano (DSS) nel liquido bevente e la volta 2 ferro-ha arricchito la dieta di AIN76A, con o senza NAC. Nel gruppo di controllo positivo del ferro di DSS-plus-2-fold, l'incidenza lorda del tumore era 88,5% (23/26 dei topi) dopo 12 cicli di DSS (1 ciclo di DSS = periodo di trattamento di DSS di 7 giorni seguito dal periodo di recupero di 10 giorni). La molteplicità del tumore era 2,1 +/- 0,2 tumori/topi del tumore-cuscinetto ed il volume del tumore era 0,054 +/- 0,019 cm3. Con 0,2% amministrazioni di NAC, l'incidenza del tumore è stata ridotta significativamente (68%, 17/25 dei topi; P < 0,05), come era topo del tumore-cuscinetto di molteplicità del tumore (1,5 +/- 0,1 tumori/; P < 0,05). Il volume del tumore era più basso (0,014 +/- 0,004 cm3), ma in diminuzione non significativamente. L'indice di proliferazione è stato diminuito significativamente in epithelia di noncanceroso (48,5 +/- 6,0% contro 32,0 +/- 3,7%; P < 0,05), ma non in cellule del tumore. Il NAC ha indotto significativamente gli apoptosi sia in epithelia di noncanceroso che in adenocarcinoma colorettale. Il numero delle cellule immunostained-positive per il nitrotyrosine contrassegnato è stato diminuito nella mucosa di noncanceroso dei topi NAC-trattati (102,4 +/--16,6 mucosa positiva cells/mm2 contro 53,6 +/- 14,9 cells/mm2; P < 0,05). Inoltre, il numero della sintasi viscoelastica dell'ossido di azoto (iNOS) - cellule infiammatorie positive nella mucosa di noncanceroso dei due punti distali contrassegnato è stato diminuito da NAC. Questo studio indica che il NAC antiossidante ha il potenziale di servire da agente preventivo per cancro colorettale UC-collegato, possibilmente via inibizione di proliferazione cellulare e di danno cellulare sforzo-causato nitrosative.

47. Rappresentante di Oncol. 2002 luglio-agosto; 9(4): 887-96. Studio di fase II dell'interleuchina 2 per via sottocutanea amministrata congiuntamente all'acetato del medrossiprogesterone ed agli agenti antiossidanti come trattamento di mantenimento in radar-risponditore avanzati del cancro a chemioterapia precedente. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Mulas C, Massa E, Astara G, Ferreli L, Mudu MC, Gramignano G, Murgia V, SIG. di Lusso, Mocci m., cardias A, Mura L. Department di oncologia medica, università di Cagliari, Italia. mantovan@pacs.unica.it

Uno studio aperto e non randomizzato di fase II è stato effettuato compreso i pazienti con i tumori solidi avanzati che hanno raggiunto una stabilizzazione obiettiva di malattia o di risposta come conseguenza della chemioterapia precedente, per ricevere un trattamento di mantenimento con l'interleuchina 2 recombinante (rIL-2) più l'acetato del medrossiprogesterone (MPA) più l'acido alfa-lipoico degli agenti antiossidanti (ALA) e la cisteina dell'N-acetile (NAC). I primi punti finali di studio erano di definire il risultato e la tossicità clinica come pure la valutazione di qualità della vita. Mentre secondario punti finali abbiamo misurato i cambiamenti del conteggio assoluto del linfocita, dei livelli del siero di citochine proinflammatory, di IL-2, di proteina C-reattiva (CRP) e della leptina dopo il trattamento. rIL-2 è stato amministrato per via sottocutanea ad una dose di 1,8 MIU 3 volte/settimana i giorni alterni per le prime due settimane di ogni mese ed il MPA è stato dato oralmente ad una dose di 500 mg/giorno ai giorni alterni senza interruzione. L'ALA 300 mg/giorno oralmente e NAC 1800 mg/giorno inoltre è stata amministrata oralmente continuamente. Ventotto pazienti sono stati iscritti allo studio. La durata mediana di trattamento di mantenimento era di 10 mesi (6-30+). La risposta a trattamento di mantenimento al 15 settembre 2001 era: CR 11 paziente (39,3%); Pazienti di deviazione standard 2 (7,1%); Pazienti del palladio 15 (53,6%). La durata mediana della risposta era di 11 mese (6-34+). La durata mediana di seguito era di 11 mese (6-34+). L'OS mediano non è stato raggiunto. Il PFS mediano era di 21,5 mesi (1-40+). Il tasso di sopravvivenza di un anno era 72,2%. Al 15 settembre 2001, 16 pazienti ancora stavano sopravvivendo a. Nessuna tossicità del grado 3/4 e l'una tossicità della pelle del grado 2 sono state osservate. Abbiamo trovato un importante crescita del conteggio del linfocita e dei livelli assoluti del siero di IL-2 e una diminuzione significativa dell'alfa di TNF dopo il trattamento. La valutazione dei sottogruppi pazienti ha mostrato quanto segue: i pazienti vivi alla conclusione dello studio hanno avuti un importante crescita del conteggio del linfocita, IL-2 e leptina e una diminuzione significativa di IL-1 beta, alfa di TNF e di IL-6, mentre i pazienti che erano morto hanno avuti soltanto un importante crescita del conteggio del linfocita e di IL-2. Fra i pazienti vivi, quelli nella risposta clinica obiettiva (CR + PR) + quelli nella deviazione standard hanno avuti un importante crescita del conteggio del linfocita, IL-2 e leptina e una diminuzione significativa di IL-1 beta, IL-6 e TNFalpha, mentre quelli con palladio non hanno avuti cambiamenti significativi in c'è ne dei valori di cui sopra. Concludiamo che la combinazione di s.c. rIL-2 con il MPA orale e gli agenti antiossidanti ALA e NAC in un programma intermittente, ripetuto per un periodo a lungo termine, è fattibile, ha una bassa tossicità molto e risultati nel miglioramento degli indicatori biologici che sono premonitori per risultato paziente.

48. Cancro di Int J. 1° aprile 2002; 98(4): 493-7. Effetti di N-acetilcisteina in un modello esofageo di carcinogenesi in ratti trattati con dietilnitrosammina e dietilditiocarbammato. RM di Balansky, Ganchev G, D'Agostini F, De Flora S. National Center di oncologia, Sofia, Bulgaria.

dovuto il ruolo aumentante dei tumori esofagei in patologia umana del cancro, c'è esigenza dei modelli animali che valutano i meccanismi di carcinogenesi esofagea e che studiano i fattori protettivi verso questa malattia. Parecchie n-nitrosammine sono state indicate per indurre i tumori esofagei in ratti. Abbiamo progettato uno studio nel BD (6) i ratti hanno trattato con N-dietilnitrosammina (TANA) secondo un protocollo semplice che comprende i.p settimanale. iniezioni di questo agente cancerogeno per 8 settimane consecutive. Questo trattamento ha provocato in un'alte incidenza e molteplicità di tumori del fegato e l'avvenimento delle lesioni e dei papillomi preneoplastic nell'esofago. Le iniezioni intraperitoneali di dietilditiocarbammato (DEDTC), di 4 ore dopo ogni iniezione della TANA, cioè, durante il periodo di metabolization della TANA, sopravvivenza migliore dei ratti e non hanno colpito il rendimento di tumore del fegato ma hanno raddoppiato l'incidenza dei tumori esofagei ed hanno migliorato 4.9x la loro molteplicità. Inoltre, 15% dei ratti ha sviluppato i carcinoma squamocellular esofagei. La somministrazione orale della N-acetile-L-cisteina del tiolo (NAC), di un precursore e di un analogo di glutatione riduttore, ai ratti trattati con la combinazione di DEN/DEDTC non ha cambiato il rendimento di tumore del fegato ma la carcinogenesi esofagea attenuata producendo uno spostamento significativo delle lesioni preneoplastic alle forme più delicate come pure una diminuzione significativa di molteplicità del tumore. Di conseguenza, il protocollo di DEN/DEDTC sembra fornire un modello interessante di 2 organi da di carcinogenesi indotta da n in ratti, in cui il NAC è moderatamente efficace come inibitore. I meccanismi che sono alla base del potenziamento da di carcinogenesi esofagea indotta da tana da DEDTC e degli effetti protettivi di NAC sono discussi. Copyright Wiley-Liss 2002, Inc.

49. Med libero di biol di Radic. 1° marzo 2002; 32(5): 431-45. Le specie reattive dell'ossigeno modulano gli apoptosi indotti dello Zn (2+) in cellule tumorali. Provinciali m., Donnini A, Argentati K, Di Stasio G, Bartozzi B, Bernardini G. Laboratory di immunologia del tumore, centro di immunologia, dipartimento di ricerca di gerontologia, I.N.R.C.A., Ancona, Italia. m.provinciali@inrca.it

Una certa prova recente ha suggerito un ruolo protettivo di zinco contro cancro. Il meccanismo da cui lo zinco esercita questa azione non è stato definito e, in particolare, non è stato chiarito se lo zinco può direttamente agire sulle cellule tumorali e sui meccanismi molecolari in questione in questo effetto. In questo studio, abbiamo esaminato l'effetto in vitro di zinco sugli apoptosi delle cellule mammarie dell'adenocarcinoma del topo TS/A, studianti Fas la modulazione zinco-dipendente dei livelli intracellulari delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e di p53 e di Fas/vie del legante. Abbiamo indicato che le concentrazioni nello zinco che variano da 33,7 ad uno Zn di 75 mummie (2+) hanno indotto gli apoptosi in cellule tumorali mammarie. Gli apoptosi sono stati associati Fas con una produzione aumentata del ROS intracellulare e di p53 e di Fas/legante mRNA e proteina. Lo Zn (2+) ha indotto una risposta debole di metallotioneina in cellule di TS/A in confronto ai linfociti del topo. Il trattamento delle cellule del tumore con l'N-acetilcisteina antiossidante poteva impedire gli apoptosi indotti dello Zn (2+) come pure l'aumento di p53 e Fas della proteina del legante indotti da zinco. I dati dimostrano che lo zinco esercita un'azione diretta sulle cellule tumorali mammarie che inducono gli apoptosi ROS-mediati e che l'effetto può essere mediato Fas tramite l'induzione ROS-dipendente di p53 e di Fas/legante.

50. Biomarcatori Prev di Epidemiol del Cancro. 2002 febbraio; 11(2): 167-75. Effetti della somministrazione orale di N-acetile-L-cisteina: uno studio di multi-biomarcatore in fumatori. Van Schooten FJ, Nia ab, De Flora S, D'Agostini F, Izzotti A, Camoirano A, balsamo AJ, Dallinga JW, rafia A, Haenen GR, Van't volta la L, bela la P, Sakai H, Van Zandwijk N. Department dell'analisi di rischio sanitario e della tossicologia, università di Maastricht, Paesi Bassi.

la N-Acetile-L-cisteina (NAC) è stata indicata per esercitare i meccanismi e gli effetti Cancro-protettivi nei modelli sperimentali. Riferiamo qui i risultati di un randomizzato, prova alla cieca, controllata con placebo, prova di chemoprevention di fase II con NAC in volontari di fumo in buona salute. Gli oggetti sono stati completati giornalmente con 2 x 600 mg di compresse orali di NAC (n = 20) o placebo (n = 21) per un periodo di 6 mesi ed indicatori interni della dose [plasma e cotinine del lavaggio (BAL), mutagenicità fluidi broncoalveolari dell'urina], biologicamente indicatori della dose efficace [complessi correlati al fumo del DNA e complessi dell'emoglobina (HB)] e gli indicatori biologici di risposta (frequenza ed antiossidanti dei micronuclei che puliscono capacità) sono stati valutati sia ai tempi di postsupplementation che pre- (T (0) e T (1), rispettivamente). In generale, gli indicatori interni della dose sono rimanere identicamente a T (1) rispetto a T (0) sia in NAC che nei gruppi del placebo. Nel quantificare biologicamente gli indicatori della dose efficace, abbiamo osservato che un effetto inibitorio di NAC verso la formazione di lipofilico-DNA adduce (5,18 +/- 0,73 contro 4,08 +/- 1,03/10(8) nucleotidi; media +/- Se; P = 0,05) così come di 7,8 complessi di dihydro-8-oxo-2'-deoxyguanosine in cellule di BAL (3,9 +/- 0,6 contro 2,3 +/- 0,2/10(5) nucleotidi; P = 0,003). Non c'era effetto di NAC sulla formazione di complessi lipofilico-DNA nei linfociti periferici del sangue o di complessi aromatici policiclici idrocarburo-DNA in pavimento di bocca/cellule orali della mucosa o 4 complessi dell'amminobifenile-HB. Inoltre, la quantificazione degli indicatori biologici di risposta ha mostrato un effetto inibitorio di NAC sulla frequenza dei micronuclei nel pavimento di bocca ed in cellule del palato molle (1,3 +/- 0,2 contro 0,9 +/- 0,2; P = 0,001) e un effetto di stimolazione di NAC su capacità antiossidante di lavaggio del plasma (393 +/- 14 contro 473 +/- 19 microM Trolox; P = 0,1) ma non su capacità antiossidante fluida di lavaggio di BAL. Concludiamo che il NAC ha il potenziale di urtare sopra carcinogenicità del fumo di tabacco in esseri umani perché può modulare determinati biomarcatori Cancro-collegati negli organi specifici.

51. Ricerca del Cancro. 1° gennaio 2002; 62(1): 2-7. L'inibizione di benzo (a) da tumorigenesis indotto da pirene del polmone nei topi di A/J dai coniugati dietetici dell'N-acetilcisteina dei isothiocyanates del fenetile e benzilici durante la fase di postinitiation è associata con l'attivazione delle chinasi proteiche mitogene-attivate e dell'attività p53 e dell'induzione degli apoptosi. Yang YM, Conaway cc, Chiao JW, Wang CX, Amin S, Whysner J, DAI W, Reinhardt J, Chung FL. Divisione di carcinogenesi e di epidemiologia molecolare, fondamento americano di salute, il Valhalla, New York 10595, U.S.A.

Gli studi recenti nella coltura cellulare hanno indicato che i isothiocyanates (ITCs) inducono gli apoptosi via l'attivazione delle chinasi mitogene-attivate della proteina (MAPPA) e delle vie p53, suggerendo un potenziale affinchè ITCs o i loro coniugati inibissero il tumorigenesis durante la fase di postinitiation. per valutare se i composti di ITC amministrati dopo che il trattamento carcinogeno inibisce il tumorigenesis del polmone, noi hanno studiato nei topi di A/J gli effetti dei coniugati dell'N-acetilcisteina (NAC) dell'ITC del fenetile e) BITC-NAC (benzilico (PEITC-NAC) nella dieta (15 micromol/g) amministrato dopo un d'una sola dose del benzoapirene di micromolo 20 [B (a) P]. La formazione di adenomi del polmone è stata esaminata i 140 giorni dopo il dosaggio di B (a) P. L'entrambi BITC-NAC e gruppi PEITC-NAC-trattati hanno mostrato che una riduzione significativa della molteplicità del tumore del polmone da 6,1 +/- 3,1 tumori/topo nel gruppo di B (a) P ha alimentato la dieta di controllo a 3,7 +/- 2,9 e 3,4 +/- 2,7 tumori/topo (P = 0,018 e 0,006, rispettivamente). Per studiare i meccanismi di inibizione del tumore, i tessuti polmonari sono stati ottenuti ai 21, 84 e 140 giorni ai sacrifici provvisori durante l'analisi biologica. Questi tessuti hanno mostrato un importante crescita in apoptosi come determinati in situ fine-identificando per entrambi i gruppi ITC-NAC-trattati. La via della chinasi della MAPPA è stata attivata nei gruppi ITC-NAC-trattati. L'attivazione della chinasi terminale c-giugno il di NH (2) - era più alta nel BITC-NAC ed i gruppi di PEITC-NAC in paragone alla B (a) P-hanno trattato il controllo. La fosforilazione di p38 e delle chinasi segnale-regolate extracellulari (ErKs) 1 e 2 inoltre è stata indotta da questi trattamenti. Per determinare l'obiettivo a valle delle chinasi della MAPPA, l'attivatore protein-1 (AP-1) e le attività nucleari di fattore-kappaB sono stati esaminati dall'analisi dello spostamento del gel. L'attività obbligatoria AP-1 è stata aumentata notevolmente di tessuto polmonare sia dai gruppi di PEITC-NAC che di BITC-NAC. Nessun cambiamento nell'attività obbligatoria di fattore-kappaB nucleare è stato trovato, tuttavia. La fosforilazione di p53 era inoltre superiore ai livelli costitutivi in entrambi i gruppi ITC-NAC-trattati, ma nessun'induzione dell'espressione p53 è stata individuata. Questo studio dimostra l'efficacia chemopreventive dei coniugati di NAC di PEITC e di BITC amministrati nella dieta dopo che un d'una sola dose della B (a) P per il tumorigenesis del polmone e fornisce la prima in vivo prova che l'attivazione delle chinasi della MAPPA, dei fattori di trascrizione AP-1, della fosforilazione p53 e dell'induzione degli apoptosi può partecipare all'attività chemopreventive di questi composti.

52. FASEB J. 2002 gennaio; 16(1): 2-14. Angioprevention: l'angiogenesi è un obbiettivo chiave comune e per gli agenti chemopreventive del cancro. Tosetti F, Ferrari N, De Flora S, laboratorio di biologia molecolare di Albini A., istituto nazionale di ricerca sul cancro (IST), Genova, Italia.

Il potenziale di bloccare la crescita del tumore tramite inibizione del processo neoangiogenic rappresenta un approccio intrigante al trattamento dei tumori solidi. L'alto tasso di proliferazione nel tumore sfavorito del vascularization adeguato sarebbe equilibrato dalla morte delle cellule dovuto mancanza di diffusione delle sostanze nutrienti e dell'ossigeno. Le proteinasi metalliche della matrice (MMPs), i fattori di crescita angiogenici ed i loro ricevitori sono gli obiettivi principali di un numero aumentante di test clinici approvati per verificare la tolleranza e l'efficacia terapeutica degli agenti antiangiogenici. Abbiamo osservato che una serie di sostanze proposta come agenti chemopreventive del cancro possibile mostra le proprietà antiangiogeniche una volta provata dentro in vitro e in vivo modelli di angiogenesi. Abbiamo dimostrato che la N-acetile-l-cisteina può ridurre il potenziale dilagante e metastatico delle cellule del melanoma ed inibire l'invasione endoteliale delle cellule tramite inibizione diretta di attività di MMP. Inoltre abbiamo mostrato quel gallato del epigallocatechin (EGCG), un flavonoide da tè verde che possiede l'attività chemopreventive negli studi sperimentali ed epidemiologici, siamo un inibitore potente di MMP-2 e di MMP-9. L'angiogenesi inoltre è stata dimostrata per essere un obiettivo per attività chemopreventive di anti-infiammatorio non steroideo. Sulla base di questi dati, supponiamo che altri agenti chemopreventive, compreso i retinoidi naturali o sintetici, antagonisti dell'ormone steroide, i leganti proliferatore-attivati peroxisome di gamma del ricevitore, vitamina D e inibitori della proteasi, potrebbero avere antiangiogenesis come meccanismo importante di azione, un concetto che novello definiremo “il angioprevention„. Analizziamo i meccanismi su come e perché gli agenti chemopreventive potrebbero esercitare gli effetti antiangiogenici puntati su controllando la crescita del tumore ed il loro uso potenziale nella clinica.

53. Ricerca del Cancro. 15 novembre 2001; 61(22): 8171-8. Inibizione da di crescita guidata da angiogenesi del tumore del sarcoma di Kaposi in topi nudi da N-acetilcisteina orale. Albini A, Morini m., D'Agostini F, Ferrari N, Campelli F, arena G, Noonan dm, Pesce C, De Flora S. National Institute per ricerca sul cancro (IST), c/o ha avanzato il centro di biotecnologia, Largo R. Benzi 10, I-16132 Genova, Italia. albini@vega.cba.unige.it

La N-acetile-L-cisteina del tiolo (NAC), un analogo e un precursore di glutatione riduttore, ha proprietà chemopreventive del cancro attribuibili al sua nucleophilicity, attività antiossidante ed a vari altri meccanismi. Abbiamo dimostrato recentemente che il NAC ha effetti anti-dilaganti, antimetastatic e antiangiogenici dentro in vitro e in vivo sistemi di prova. Nello studio presente, s.c. il trapianto delle cellule KS-IMM nei topi nudi del BR (CD-1) ha provocato la crescita locale del sarcoma di Kaposi, un tumore umano altamente vascularized. L'amministrazione quotidiana di NAC con acqua potabile, iniziata dopo che la massa tumorale si era consolidata e rilevabile, prodotto una forte inibizione di crescita del tumore, con regressione dei tumori a metà dei topi trattati con un tempo di sopravvivenza mediano contrassegnato prolungato. La produzione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e determinati indicatori di proliferazione (antigene nucleare delle cellule di proliferazione e Ki-67) erano significativamente più bassi in sarcomi di Kaposi dai topi NAC-trattati che dai topi di controllo. Trattamento delle cellule KS-IMM con in vitro di NAC provocato un'inibizione dipendente dalla dose di chemiotassi e l'invasione con inibizione di attività della gelatinasi-Un (matrice metalloproteinase-2, MMP-2) senza alterare i livelli di MMP-9 o di MMP-2 mRNA. Il NAC inoltre ha inibito significativamente la produzione di VEGF ma non ha colpito gli indicatori di proliferazione in vitro. L'analisi inversa trascrizione-PCR ha indicato che i mRNAs di totale VEGF sono stati ridotti da 10 millimetri di NAC. Presi insieme, questi risultati forniscono la prova che il NAC, la sicurezza di cui anche alle dosi elevate è stata stabilita durante quasi 40 anni di uso clinico, oltre alla sua azione chemopreventive, ha un forte potenziale antiangiogenico che potrebbe essere sfruttato per impedire la progressione del cancro come pure essere utilizzato nella terapia adiuvante del cancro.

54. Biogerontology. 2001; 2(1): 55-60. Trascrizione genica della proteina del precursore dell'beta-amiloide dei downregulates della N-Acetile-L-cisteina in cellule umane di neuroblastoma. Studer R, Baysang G, Brack C. Laboratory di gerontologia molecolare, università di Basilea, clinica psichiatrica dell'università, Svizzera. Rolf.Studer@Actelion.Com

Le cause per la forma sporadica di morbo di Alzheimer (ANNUNCIO) sono ancora capite male, eccetto dal fatto che l'età è un fattore di rischio importante. La componente principale delle placche caratteristiche dell'amiloide in cervelli dei pazienti dell'ANNUNCIO è peptidi di Abeta, derivati della proteina APP del precursore dell'amiloide. Lo sforzo ossidativo può contribuire all'eziologia dell'ANNUNCIO dai disturbi della fisioregolazione del metabolismo di APP. La sovraespressione del gene di APP potrebbe provocare una secrezione aumentata dei peptidi neurotossici di Abeta, mentre impedire la sovraespressione potrebbe essere protettivo. Qui riferiamo quello la trascrizione genica antiossidante di APP dei downregulates della N-Acetile-L-cisteina (NAC) in cellule umane di neuroblastoma. L'effetto è reversibile quando le cellule sono restituite liberamente al medium di NAC. Questi risultati aprono le nuove possibilità per lo sviluppo degli agenti terapeutici che intervengono al livello trascrizionale.

55. Ricerca del Cancro. 1° novembre 2001; 61(21): 7868-74. Efficacia terapeutica dell'amministrazione aortica di N-acetilcisteina come un chemoprotectant contro tossicità del midollo osseo dopo amministrazione intracarotidea dei alkylators, con o senza svuotamento del glutatione in un modello del ratto. Neuwelt ea, Pagel mA, Hasler BP, Deloughery TG, Muldoon LL. Dipartimento di neurologia, scienze università, Portland, Oregon 97201, U.S.A. di salute dell'Oregon. neuwelte@ohsu.edu

La modulazione dei livelli del tiolo può alterare sia l'efficacia che la tossicità degli agenti chemioterapeutici. Abbiamo studiato il cytoenhancement, facendo uso di L-buthionine- [S, R] - sulfoximine (BSO) per ridurre i livelli cellulari del glutatione prima dell'amministrazione intracarotidea di alkylator. Inoltre abbiamo confrontato il chemoprotection con dalla la tossicità sistemica indotta da chemioterapia quando l'N-acetilcisteina degli agenti del tiolo (NAC) ed il tiosolfato del sodio è stato amministrato nell'aorta discendente per limitare la consegna del cervello. Il trattamento di BSO hanno ridotto il cervello del ratto ed i livelli intracerebrali del glutatione del tumore di 50-65%, equivalente alla riduzione di fegato e di s.c. tumore. Il trattamento di BSO ha migliorato significativamente la tossicità della chemioterapia con il fosfato melphalan e e di etoposide di carboplatino, contro i granulociti, i globuli bianchi totali e le piastrine. L'amministrazione intracarotidea di NAC ha provocato l'alta consegna al cervello, mentre l'infusione tramite aorta discendente ha minimizzato la consegna del cervello. Quando il NAC, con o senza il tiosolfato del sodio, è stato amministrato via l'infusione aortica prima della chemioterapia, la grandezza del nadir della tossicità del midollo osseo è stata minimizzata, anche con mielosoppressione BSO-migliorata. Quindi, BSO ha vuotato il glutatione di tumore cerebrale e del cervello ma quindi ha aumentato dalla la mielosoppressione indotta da chemioterapia. Sorprendente, sebbene il NAC fosse trovato per attraversare prontamente la barriera ematomeningea una volta data nell'arteria carotica, infusione aortica di NAC ha provocato l'esposizione minima al sistema vascolare del sistema nervoso centrale (SNC) a causa di spazio rapido. Di conseguenza, l'infusione aortica di NAC per irrorare il midollo osseo e per minimizzare la mielosoppressione e la tossicità agli organi viscerali potrebbe essere eseguita senza interferire con la citotossicità dello SNC dei alkylators intracarotidei, anche dopo svuotamento di BSO del glutatione dello SNC.

56. Carcinogenesi. 2001 settembre; 22(9): 1373-8. La N-acetile-L-cisteina dietetica modula i benzo [a] dai tumori di pelle indotti da pirene nei topi haploinsufficient cancerizzabili di p53 Tg.AC (v-ha-ras). Kr di Martin, Trempus C, Saulnier m., Kari FW, Barrett JC, JE francese. Unità transgenica di carcinogenesi, laboratorio di carcinogenesi e di mutagenesi ambientali e laboratorio di carcinogenesi molecolare, NIEHS, NIH, parco del triangolo di ricerca, NC, U.S.A.

Gli studi epidemiologici sostengono il ruolo protettivo degli antiossidanti dietetici nell'impedire il cancro. Tuttavia, la prova emergente dai test clinici ed i dati del laboratorio suggeriscono che i supplementi antiossidanti in alcuni casi diversi possano realmente esacerbare la carcinogenesi. Il nostro scopo era di esplorare queste attività paradossali in un modello del roditore che possiede le caratteristiche genotipiche dei cancri umani. Abbiamo selezionato il topo haploinsufficient di p53 Tg.AC (v-ha-ras) come modello, perché contengono attivata, oncogene ras carcinogeninducible e un gene soppressore inattivato del tumore p53, che sono frequenti alterazioni genetiche nei cancri umani. Questi topi sviluppano i tumori di pelle benigni e maligni rapidamente chimicamente indotti che possono essere quantificati facilmente. I topi sono stati alimentati le diete basali con o senza la N-acetile-L-cisteina di 3% (NAC), un antiossidante incontestato, prima di, durante e dopo l'applicazione topica di benzo [a] pirene carcinogeno (64 microg/topo) applicato due volte alla settimana per 7 settimane. L'incidenza del tumore ha superato 90% per entrambi i gruppi ed il NAC non ha ridotto la latenza del tumore. I topi alimentati il NAC hanno visualizzato un rapporto di riproduzione di 43% (P < 0,05) della molteplicità del tumore ed hanno ritardato l'aspetto delle lesioni (P < 0,05). Il NAC dietetico inoltre (P < 0,05) ha migliorato significativamente la sopravvivenza del gruppo entro 5 settimane. I rendimenti di tumore totali sono stati ridotti in entrambi i gruppi dietetici ma in tumori spino-cellulari maligni (SCT) aumentati di 25% nei topi di NAC-federazione. I prodotti dell'oncogene v-ha-ras e della proteina p53 co-sono stati espressi chiaramente sia in lesioni benigne che maligne da entrambi i gruppi dietetici. Riassumendo, il completamento dietetico con NAC era chemopreventive, ma l'aumento marginale in SCT suggerisce un effetto paradossale.

57. Carcinogenesi. 2001 luglio; 22(7): 999-1013. Meccanismi di N-acetilcisteina nella prevenzione di danno e del cancro del DNA, con particolare riferimento ai punti finali correlati al fumo. De Flora S, Izzotti A, D'Agostini F, RM di Balansky. Dipartimento delle scienze di salute, sezione di igiene e medicina preventiva, università di Genova, via A. Pastore 1, I-16132 Genova, Italia. sdf@unige.it

Sebbene la cessazione di fumo sia l'obiettivo primario per il controllo di cancro e di altre malattie correlate al fumo, il chemoprevention fornisce un approccio complementare applicabile agli individui ad alto rischio quali i fumatori ed i ex-fumatori correnti. L'N-acetilcisteina del tiolo (NAC) funziona di per sé nell'ambiente extracellulare ed è un precursore di cisteina e di glutatione intracellulari (GSH). Quasi 40 anni di esperienza di profilassi e di terapia di varie circostanze cliniche, principalmente comprendendo lo svuotamento di GSH e le alterazioni dello stato redox, hanno stabilito la sicurezza di questa droga, anche alle dosi elevate molto e per i trattamenti a lungo termine. Una serie di studi svolti dal 1984 hanno indicato che il NAC ha il potenziale di impedire il cancro ed altre malattie in relazione con la mutazione. l'N-acetilcisteina ha una matrice impressionante dei meccanismi ed effetti protettivi verso danno e carcinogenesi del DNA, che sono collegati con il suoi nucleophilicity, attività antiossidante, modulazione di metabolismo, effetti in mitocondri, diminuzione biologicamente della dose efficace degli agenti cancerogeni, modulazione della riparazione del DNA, inibizione di genotossicità e trasformazione delle cellule, modulazione delle vie di trasduzione del segnale e di espressione genica, regolamento della sopravvivenza delle cellule e apoptosi, attività antinfiammatoria, attività anti--angiogenetic, effetti immunologici, inibizione di progressione a malignità, influenza sulla progressione del ciclo cellulare, inibizione di lesioni pre-neoplastici e neoplastici, inibizione di invasione e metastasi e la protezione verso gli effetti contrari di altri agenti chemopreventive o degli agenti chemioterapeutici. Questi meccanismi qui sono esaminati e commentati sopra con particolare riferimento ai punti finali correlati al fumo, come valutato in sistemi di prova, in animali da esperimento e nei test clinici in vitro. È importante che tutti gli effetti protettivi di NAC sono stati osservati nell'ambito di una gamma di circostanze prodotte da vari trattamenti o squilibri di omeostasi. Tuttavia, i nostri dati recenti mostrano quello, almeno in polmone del topo, nelle circostanze che fisiologiche il NAC non altera di per sé l'espressione dei geni multipli individuati dalla tecnologia di matrice del cDNA. Nel complesso, c'è prova in modo schiacciante che il NAC ha la capacità di modulare vari punti finali legati al cancro di danno del DNA e.

58. Ricerca del Cancro. 15 marzo 2001; 61(6): 2472-9. Modulazione dei biomarcatori dagli agenti chemopreventive in ratti fumo-esposti. Izzotti A, RM di Balansky, Dagostini F, Bennicelli C, SR di Myers, Grubbs CJ, RA di Lubet, Kelloff GJ, De Flora S. Department delle scienze di salute, università di Genova, Italia.

Chemoprevention apre le nuove prospettive nella prevenzione di cancro ed altre malattie degeneranti croniche connesse con il tabagismo, utilizzabili in fumatori correnti e, ancor più, in exsmokers ed in fumatori passivi. La valutazione dei biomarcatori nei modelli animali è un punto essenziale per la valutazione preclinica di efficacia e la sicurezza degli agenti chemopreventive potenziali. I gruppi di topi Sprague Dawley erano corpo intero esposto ad una miscela della corrente principale e fumo sidestream della sigaretta per i 28 giorni consecutivi. Cinque agenti chemopreventive sono stati dati con acqua potabile (N-acetile-L-cisteina, 1 g/kg del peso corporeo/giorno) o con la dieta (1,2-dithiole-3-thione, 400 mg; Oltipraz, 400 mg; isotiocianato del fenetile, 500 mg; e 5,6 benzoflavone, una dieta di 500 mg/kg). Controllato i biomarcatori inclusi: Il DNA adduce nelle cellule broncoalveolari del lavaggio, in epitelio tracheale, in polmone e nel cuore; danneggiamento ossidativo di DNA polmonare; i complessi dell'emoglobina di amminobifenile 4 e di benzo (a) pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide; macrofagi alveolari micronucleato e polynucleated ed eritrociti policromatici micronucleato in midollo osseo. L'esposizione dei ratti a fumo ha provocato le alterazioni drammatiche di tutti i parametri esaminatori. la N-Acetile-L-cisteina, l'isotiocianato feniletilico e il benzoflavone 5,6 hanno esercitato un effetto protettivo significativo su tutte le alterazioni. 1,2-Dithiole-3-thione era un inibitore meno efficace ed ha esibito sia una tossicità sistemica che la genotossicità in macrofagi alveolari, mentre il suo Oltipraz analogico sostituito ha mostrato gli effetti protettivi limitati in questo modello. Interessante, la combinazione di N-acetile-L-cisteina con Oltipraz era il trattamento più potente, con conseguente additivo o inibizione più additiva di complessi in relazione con il fumo del DNA nei complessi dell'emoglobina e del polmone. Questi risultati forniscono la prova per la capacità differenziale degli agenti di prova di modulare i biomarcatori in relazione con il fumo in vie respiratorie ed altri compartimenti del corpo e di evidenziare i vantaggi di potenziale nella combinazione degli agenti chemopreventive che lavorano con i meccanismi distintivi.

59. Carcinogenesi. 2001 marzo; 22(3): 375-80. Modulazione degli apoptosi dal fumo della sigaretta e degli agenti chemopreventive del cancro nelle vie respiratorie dei ratti. D'Agostini F, RM di Balansky, Izzotti A, RA di Lubet, Kelloff GJ, De Flora S. Department delle scienze di salute, università di Genova, via A. Pastore 1, I-16132 Genova, Italia.

Gli studi preclinici possono delucidare il significato dei biomarcatori applicabili agli studi epidemiologici ed ai test clinici per prevenzione del cancro. Nessuno studio ha esplorato finora l'effetto del fumo della sigaretta sugli apoptosi in vivo. Abbiamo valutato la modulazione degli apoptosi in cellule delle vie respiratorie dei topi Sprague Dawley fumo-esposti sia con l'analisi morfologica che il metodo di TUNEL. In un primo studio, l'esposizione dei ratti al fumo della sigaretta della corrente principale per i 18 o 100 giorni consecutivi ha prodotto un aumento significativo e dipendente dal tempo nel rapporto delle cellule apoptotiche nell'epitelio bronchiale e bronchiolar. N orale: - l'acetilcisteina non ha colpito la frequenza del fondo degli apoptosi ma dagli degli apoptosi indotti da fumo significativamente ed acutamente in diminuzione. In un secondo studio, l'esposizione dei ratti ad una miscela del fumo di corrente principale e sidestream per i 28 giorni consecutivi ha provocato un aumento di >10-fold nella frequenza dei macrofagi alveolari polmonari che subiscono gli apoptosi. L'amministrazione dietetica di 5,6 benzoflavone, di 1,2 dithiole-3-thione o di oltipraz non ha colpito la frequenza dagli degli apoptosi indotti da fumo, mentre l'isotiocianato del fenetile ha prodotto un potenziamento significativo ulteriore. Di nuovo, l'N-acetilcisteina e la sua combinazione con oltipraz hanno fatto diminuire significativamente dagli gli apoptosi indotti da fumo. In entrambi gli studi l'esposizione a fumo ha provocato un aumento importante delle cellule positive per l'antigene nucleare delle cellule di proliferazione (PCNA), che era inalterato dagli agenti chemopreventive esaminati. Questi risultati evidenziano il concetto che la modulazione degli apoptosi ha differenziato i significati. Significati differenti (come spiegato nelle seguenti linee). In primo luogo, il processo apoptotico è avviato come sistema di difesa contro gli agenti genotossici, quali le componenti del fumo della sigaretta. Ulteriore induzione prodotta dall'isotiocianato del fenetile, favorevole la rimozione delle cellule danneggiate, rappresenta un esempio di un meccanismo di disintossicazione. Inibizione da di apoptosi indotti da fumo da N: - l'acetilcisteina dovrebbe essere interpretata come epiphenomenon dei meccanismi antigenotoxic, secondo le indicazioni degli studi paralleli che valutano la modulazione delle alterazioni del DNA nelle vie respiratorie degli stessi animali. Quindi, è importante da discriminare in mezzo se la modulazione opposta degli apoptosi è di per sé un meccanismo protettivo o il risultato utile di altri meccanismi che inibiscono la genotossicità.

60. J Gastrointest Surg. 2001 gennaio-febbraio; 5(1): 91-7. L'N-acetilcisteina antiossidante aumenta l'attività del fluorouracile 5 contro gli xenotrapianti colorettali del cancro in topi nudi. PS di Bach, Se di Williamson, Marshman E, Kumar S, st di O'Dwyer, CS di Potten, Watson AJ. Campagna di ricerca sul cancro, dipartimento di biologia epiteliale, Paterson Institute, Christie Hospital, Withington, Manchester M20 4BX, Regno Unito. Sbach@picr.man.ac.uk

Il pyrrolidinedithiocarbamate antiossidante migliora l'efficacia terapeutica 5 di fluorouracile (5-FU) contro gli xenotrapianti colorettali della linea cellulare del cancro HCT-15 in topi nudi senza tossicità aumentante ai tessuti intestinali o ematopoietici normali. Nello studio corrente abbiamo indicato che un simile antiossidante clinicamente conceduto una licenza a, l'N-acetilcisteina (200 mg/kg), può modulare l'attività di 5-FU (120 mg/kg) contro gli xenotrapianti del tumore HCT-15 in topi nudi. Dimostriamo che questo effetto è accompagnato da un'elevazione continua negli apoptosi di p53-independent senza accompagnare le alterazioni nella cinetica del ciclo cellulare. L'estesa necrosi del tumore è inoltre una caratteristica prominente del trattamento; tuttavia, nessun danno significativo della neovascolarizzazione come valutato da densità del microvessel di intratumor ha accaduto. Crediamo che l'efficacia clinica di N-acetilcisteina come aggiunta a 5-FU nel cancro colorettale avanzato dovrebbe essere studiata più a fondo.

61. Il Se-methylselenocysteine induce gli apoptosi mediati dalle specie reattive dell'ossigeno in cellule HL-60. Jung U, Zheng X, Yoon COSÌ, Chung AS. Il dipartimento delle scienze biologiche, Corea ha avanzato l'istituto di scienza e tecnologia, Yusung-Gu, Taejon, Repubblica Coreana. Radic biol Med 2001 15 agosto libero; 31(4): 479-89

Gli studi recenti hanno implicato gli apoptosi come uno dei meccanismi più plausibili degli effetti chemopreventive dei composti del selenio e le specie reattive dell'ossigeno (ROS) come mediatori importanti in apoptosi indotti dai vari stimoli. Nello studio presente, dimostriamo che Se-methylselenocysteine (MSC), uno di composti del selenio più efficaci al chemoprevention, apoptosi indotti in cellule HL-60 e che il ROS svolge un ruolo cruciale in apoptosi MSC indotti. L'assorbimento del MSC dalle cellule HL-60 ha accaduto abbastanza presto, raggiungendo il massimo all'interno di 1 H. La diminuzione dipendente dalla dose nell'attuabilità delle cellule è stata osservata dal trattamento del MSC ed era coincidente con frammentazione aumentata del DNA e sotto--G (1) popolazione. il microM 50 del MSC poteva indurre gli apoptosi in 48% della popolazione delle cellule ai 24 intervalli di tempo di h. Inoltre, il rilascio del citocromo c dai mitocondri e dall'attivazione di caspase-3 e caspase-9 inoltre è stato osservato. La misura del ROS dalla fluorescenza della diclorofluorescina ha rivelato che l'aumento dipendente dal tempo e della dose nel ROS è stato indotto dal MSC. l'N-acetilcisteina, il glutatione e la deferoxamina hanno bloccato la morte delle cellule, la frammentazione del DNA e la generazione di ROS indotta dal MSC. Inoltre, l'N-acetilcisteina efficacemente ha bloccato l'attivazione caspase-3 e l'aumento del sotto--G (1) popolazione incitata dal MSC. Questi risultati implicano che il ROS sia un mediatore critico degli apoptosi MSC indotti in cellule HL-60.

62. Ricerca anticancro. 2001 gennaio-febbraio; 21 (1A): 213-9. Effetto inibitorio di N-acetilcisteina sull'invasione e produzione MMP-9 delle cellule di cancro alla vescica umane T24. Kawakami S, Kageyama Y, Fujii Y, Kihara K, Oshima H. Department di urologia e medicina riproduttiva, scuola post-laurea, università medica e dentaria di Tokyo, Yushima 1-5-45, Bunkyo-Ku, Tokyo 113-8519, Giappone. s-kawakami@med.tmd.ac.jp

FONDO: Gioco di MMPs un ruolo cruciale nel corso dell'invasione e della metastasi del cancro. METODI: L'influenza di NAC sull'invasione e di produzione MMP-9 della linea cellulare umana T24 del cancro alla vescica è stata studiata facendo uso di un'analisi in vitro di invasione, di uno zymography della gelatina, delle analisi occidentali e nordiche della macchia e delle analisi di RT-PCR. RISULTATI: TPA ha aumentato il numero di invasione delle cellule T24 tramite la membrana basale ricostituita più 10 volte confrontato allo stato basale. Il NAC inibito TPA-ha migliorato la dose-dipendente di invasione. TPA ha aumentato la produzione MMP-9 dalle cellule T24 senza alterare l'espressione del gene TIMP-1, mentre il NAC soppresso TPA-ha migliorato la produzione di MMP-9. Nè TPA nè il NAC ha alterato il livello di TIMP-1 mRNA in cellule T24. Gli esperimenti in vitro hanno dimostrato che MMP-9 direttamente è stato inibito da NAC ma non sono stati influenzati da TPA. CONCLUSIONE: Il NAC limita l'invasione delle cellule di cancro alla vescica umane T24 inibendo la produzione MMP-9 oltre ad un'inibizione diretta di attività MMP-9.

63. J Neurochem. 2001 gennaio; 76(1): 224-33. la N-acetile-L-cisteina protegge le cellule di neuroblastoma di SHSY5Y da citotossicità ossidativa delle cellule e di sforzo: effetti sulla secrezione dell'beta-amiloide e sulla fosforilazione di tau. Olivieri G, Baysang G, Meier F, muller-Spahn F, HB di Stahelin, Brockhaus m., Brack C. Neurobiology Laboratory, ospedale universitario psichiatrico, Basilea, Svizzera. gianfranco.olivieri@pukbasel.ch

I cambiamenti redox all'interno dei neuroni sempre più stanno implicandi come agente causativo importante nell'invecchiamento del cervello e malattie neurodegenerative quale la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), malattia del Parkinson (palladio) e morbo di Alzheimer (ANNUNCIO). Le cellule hanno sviluppato una serie di meccanismi difensivi per mantenere l'omeostasi redox intracellulare, compreso il sistema del glutatione (GSH) e gli enzimi antiossidanti. Qui esaminiamo gli effetti di N-acetile-L-cisteina (NAC) sulla secrezione dell'beta-amiloide (A beta) e sulla fosforilazione di tau in cellule di neuroblastoma di SHSY5Y dopo che l'esposizione allo sforzo ossidativo che induce/composti citotossici (H (2) O (2), luce UV e peptidi della sostanza tossica A beta). Un beta e un proteina tau sono molecole dell'marchio di garanzia in patologia dell'ANNUNCIO mentre i fattori di stress sono implicati in eziologia dell'ANNUNCIO. Risultati mostrano quella H (i 2) la O (2), luce UV, A beta 1-42 e sostanza tossica A beta 25-35, ma non A inattivo beta 35-25, produce un'induzione significativa di citotossicità ossidativa delle cellule e di sforzo. Gli effetti sono invertiti quando le cellule sono pretrattate con 30 millimetri di NAC. Cellule hanno esposto alla H (2) O (2), luce UV ed A beta 25-35, ma non A beta 35-25, secerne le quantità elevate significativamente di A beta 1-40 e di A beta 1-42 nel terreno di coltura. Il pretrattamento di NAC ha aumentato il rilascio di A beta 1-40 rispetto ai comandi ed ha rafforzato il rilascio sia di A beta 1-40 che di A beta 1-42 in beta cellule 25-35-treated di A. La fosforilazione di tau contrassegnato è stata ridotta dalla H (2) la O (2) e luce UV ma aumentato da A beta 25-35. Il NAC ha abbassato forte i livelli phospho-tau in presenza o assenza di trattamento di sforzo.

64. Cancro di Int J. 2000 1° dicembre; 88(5): 702-7. Interazioni fra N-acetilcisteina ed acido ascorbico nella mutagenesi di modulazione e carcinogenesi. D'Agostini F, RM di Balansky, Camoirano A, de Flora S. Department delle scienze di salute, università di Genova, Genova, Italia.

Sia l'acido ascorbico (asa, vitamina C) che l'N-acetilcisteina (NAC), un precursore e un analogo di glutatione, possiedono una vasta matrice delle proprietà biologiche che sono alla base del loro ruolo protettivo in varie circostanze patofisiologiche. Tuttavia, in determinate circostanze, l'asa si comporta come pro-ossidante piuttosto che un antiossidante e produce gli effetti contrari. Ciò ci ha spinti a valutare se il NAC potrebbe interagire con asa nell'impedire la mutazione ed il cancro. L'asa ha aumentato significativamente i revertanti spontanei negli sforzi TA102 e TA104 del salmonella typhimurium, che sono sensibili agli agenti mutageni ossidativi. Al contrario, il NAC ha abbassato i precedenti spontanei in TA104 ed ha neutralizzato gli effetti negativi di asa. Inoltre, il NAC e l'asa hanno mostrato gli effetti additivi nella riduzione del cromo (VI) e nel ritorno della sua mutagenicità. Un singolo i.p. l'iniezione dell'uretano (1 g/kg del peso corporeo) a 120 topi di A/J ha risultato, dopo 4 mesi, nella formazione di complessivamente tumori di 1.532 polmoni, 425 nei 30 topi trattati con l'agente cancerogeno soltanto, 404 in quelli trattati con l'uretano più asa, 365 in quelle trattata con l'uretano più NAC e 338 in quelli trattato con l'uretano più la combinazione di asa e di NAC (entrambe fatte giornalmente con acqua potabile alla dose di 1 g/kg del peso corporeo). Confrontato ai comandi positivi, la molteplicità del tumore è stata colpita male da asa, mentre è stata diminuita significativamente da NAC ed ancor più tramite la sua combinazione con asa. I volumi globali di tumori del polmone nei 4 gruppi erano di 107,5, 89,3, 61,3 e 49,7 millimetri (3), rispettivamente. Le dimensioni del tumore sono state diminuite leggermente ma significativamente in topi trattati con asa e più così in quelle trattate individualmente con NAC e NAC più asa, la loro combinazione che è sensibilmente più efficace di ciascuno. Tutti gli effetti protettivi suscitati combinando le 2 droghe erano additivi. Di conseguenza, il NAC impedisce gli effetti contrari di asa sulla mutagenicità spontanea; allo stesso tempo, questo tiolo si comporta ad un modo additivo con asa, inibente la mutagenicità di cromo (VI) e la carcinogenicità del polmone dell'uretano in topi. Questi risultati suggeriscono che il NAC e l'asa potrebbero combinarsi convenientemente in chemoprevention del cancro ed in altri interventi farmacologici. Copyright Wiley-Liss 2000, Inc.

65. Cancro di Int J. 2000 15 giugno; 86(6): 842-7. Ripristino dei difetti funzionali in cellule mononucleari del sangue periferico isolate dai malati di cancro dagli antiossidanti cisteina alfa-lipoica dell'N-acetile e dell'acido del tiolo. Mantovani G, Maccio A, Melis G, Mura L, Massa E, Mudu MC. Dipartimento di oncologia medica e di scienze mediche interne, università di Cagliari, Cagliari, Italia. mantovan@pacs.unica.it

La capacità di acido Alfa-lipoico (ALA) e della cisteina dell'N-acetile (NAC), due agenti antiossidanti attivi, di correggere in vitro i difetti funzionali più significativi delle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) isolate dai malati di cancro avanzati della fase è stata studiata. La risposta proliferativa di PBMC isolato dai malati di cancro anti-CD3 all'anticorpo monoclonale (MAb) e l'espressione di CD25 (IL-2R) e di CD95 (Fas) su PBMC non stimolato e anti-CD3 MAb-stimolato sono state studiate ed i livelli del siero di citochine proinflammatory IL-1, IL-6, TNFalpha come gli indicatori di attività pro-cachectic in malati di cancro ed i livelli del siero di IL-2 e di sIL-2R sono stati valutati. Venti pazienti (età media 64,6 anni) con cancro del polmone, ovaia, endometrio e testa e collo, tutta in avanzato in (III, IV) fase della malattia, è stato studiato. I livelli elevati del siero di IL-1beta, di IL-2, di IL-6, di TNFalpha e di sIL-2R erano significativamente in malati di cancro che negli oggetti normali. La risposta di PBMC isolato dai malati di cancro a anti-CD3 MAb era significativamente più bassa di quella dei comandi. L'aggiunta dell'ALA 0,001 millimetri o del NAC 0,004 millimetri nelle culture di PBMC stimolate con anti-CD3 MAb ha aumentato significativamente la risposta di PBMC isolata dai malati di cancro e dagli oggetti normali. Dopo 24 e 72 ore di cultura con anti-CD3 MAb, l'espressione di CD25 e CD95 su PBMC isolata dai malati di cancro erano significativamente più bassi di quella di PBMC isolati dagli oggetti normali. L'aggiunta dell'ALA o del NAC nelle culture di PBMC isolate dai malati di cancro ha aumentato significativamente la percentuale delle cellule che esprimono CD25 come pure quelli che esprimono CD95. I risultati dello studio presente mostrano un effetto favorevole degli agenti antiossidanti ALA e NAC su parecchie funzioni a cellula T importanti in vitro nei malati di cancro della avanzato-fase. Copyright Wiley-Liss 2000, Inc.

66. Altern Med Rev. 2000 ottobre; 5(5): 467-71. N-acetilcisteina. [Nessun autori elencati]

l'N-acetilcisteina (NAC) è il precursore acetilato sia della L-cisteina dell'aminoacido che ha ridotto il glutatione (GSH). È stato usato storicamente come un agente mucolitico nelle malattie respiratorie croniche come pure antidoto per epatotossicità dovuto la dose eccessiva dell'acetaminofene. Più recentemente, l'animale e gli studi umani di NAC lo hanno indicato per essere un agente terapeutico antiossidante e potenziale potente nel trattamento di cancro, della malattia cardiaca, dell'infezione HIV, della tossicità di metalli pesanti e di altre malattie caratterizzate da danno dell'ossidante del radicale libero. Il NAC inoltre è stato indicato per essere un certo utile nel trattamento la sindrome di Sjogren, la cessazione di fumo, l'influenza, l'epatite virale C e dell'epilessia mioclona.

Citochina. 2000 aprile; 12(4): 374-8. Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e melanoma. produzione dei downregulates VEGF dell'N-acetilcisteina in vitro. Redondo P, Bandres E, Solano T, Okroujnov I, Garcia-Foncillas J. Department di dermatologia, clinica dell'università di Navarra, scuola di medicina, Pamplona, Spagna.

Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il fattore angiogenico più potente identificato fin qui, è associato con la crescita e la metastasi dei tumori solidi, compreso il melanoma. È stato indicato in vitro che le cellule del melanoma producono le concentrazioni sollevate di VEGF. Abbiamo esaminato le concentrazioni di VEGF in un plasma di 20 pazienti con il melanoma primario, la ricorrenza locale ed il melanoma metastatico. Inoltre abbiamo studiato l'effetto inibitorio di un antiossidante, N-acetilcisteina, su produzione di VEGF in tre linee cellulari umane del melanoma. Abbiamo trovato i livelli elevati di VEGF (pagina ml di mediana 205; un intervallo di confidenza di 95 per cento, 80-414) nel melanoma metastatico, riguardo al melanoma primario e localmente ricorrente (75 pg/ml; un intervallo di confidenza di 95 per cento, 35-130). I pazienti del controllo sanitario hanno avuti livelli di 25 pg/ml (un intervallo di confidenza di 95 per cento, 10-35). Le linee cellulari umane del melanoma hanno secernuto VEGF in pg/ml di circostanze (550-963 +/- 125) basale e l'N-acetilcisteina (0.5-20 millimetri) ha fatto diminuire significativamente la produzione di VEGF in un modo dipendente dalla dose. Le concentrazioni di VEGF sono state trovate per essere sollevate in pazienti con il melanoma primario, ricorrenza locale e soprattutto, melanoma metastatico (P=0.008). l'N-acetilcisteina inibisce la produzione di VEGF in tre linee cellulari umane del melanoma. Questo antiossidante ha potuto avere applicazioni terapeutiche nel melanoma metastatico congiuntamente ad altri farmaci citotossici.

67. Int J Oncol. 2000 giugno; 16(6): 1215-9. Modulazione di crescita delle cellule di carcinoma della prostata umane dal coniugato dell'N-acetilcisteina dell'isotiocianato del fenetile. Chiao JW, Chung F, Krzeminski J, Amin S, Arshad R, Ahmed T, Conaway cc. Dipartimento di medicina, istituto universitario medico di New York, il Valhalla, NY 10595, U.S.A.

Sta coltivando la prova che i coniugati del tiolo dei isothiocyanates presenti in verdure crocifere sono agenti terapeutici chemopreventive e potenzialmente attivi dell'efficace cancro. Gli effetti del coniugato dell'N-acetilcisteina dell'isotiocianato del fenetile (PEITC-NAC) sulla crescita delle cellule del tumore sono stati analizzati nelle linee cellulari umane LNCaP del carcinoma della prostata, androgeno-dipendente e in DU-145, androgeno-indipendente. L'esposizione delle cellule a PEITC-NAC alle alte concentrazioni ha causato la citolisi, mentre alle concentrazioni più basse PEITC-NAC ha mediato una modulazione dipendente dalla dose della crescita, con riduzione della sintesi e del tasso di crescita del DNA, inibizione di clonogenicity ed induzione degli apoptosi in entrambi i tipi di cellule di carcinoma della prostata. PEITC-NAC ha fatto diminuire le cellule nelle fasi di G2M e di S di ciclo cellulare, bloccanti le cellule che entrano ripiegando le fasi. Parallelamente, un potenziamento significativo delle cellule che esprimono il regolatore p21 del ciclo cellulare come pure la sua intensità era risoluto facendo uso di una tecnica degli anticorpi fluorescenti. L'azione di PEITC-NAC era dipendente dal tempo, con la grandezza di inibizione che aumenta a 50-65% dopo l'esposizione di PEITC-NAC per parecchi giorni. L'interazione delle cellule del tumore con i prodotti di dissociazione di PEITC-NAC, PEITC e NAC, è proposta come il meccanismo della regolazione della crescita.

68. Ricerca del Cancro. 2000 15 gennaio; 60(2): 350-8. Efficace eliminazione delle metastasi del polmone indotte dalle cellule del tumore trattate con pressione idrostatica e N-acetile-L-cisteina. Goldman Y, Peled A, dipartimento di Shinitzky M. di chimica biologica, istituto di Weizmann di scienza, Rehovot, Israele.

Negli studi precedenti, abbiamo dimostrato quell'applicazione di alta pressione idrostatica (p) alle cellule del tumore in presenza di un inter-linker membrana-impermeabile direazione (CL), 2' - 3' - dialdeide dell'adenosina, possiamo riorganizzare le proteine di superficie delle cellule nei mazzi immunogeni. Qui, presentiamo la prova che indica che la riduzione successiva dei disulfides di superficie della proteina con N-acetile-L-cisteina (NAC) più ulteriormente aumenta il potenziale immunogeno delle cellule PCL-modificate del tumore sia in vitro che in vivo. Immunoterapia con le cellule di carcinoma del polmone di PCL+NAC-modified 3LL-D122 Lewis più i.v. la consegna di NAC in topi che sopportano le metastasi stabilite del polmone ha provocato una risposta antitumorale capace di sradicamento dei noduli metastatici come dimostrati da ripristino del peso e dell'istologia normali del polmone. Inoltre, l'immunizzazione con le cellule del tumore di PCL+NAC-modified ha provocato una forte risposta ritardare tipa di richiamo di ipersensibilità contro le cellule parentali D122. Proponiamo che questa strategia novella del due-forcone, in base ad immunizzazione locale con le cellule autologhe del tumore di PCL+NAC-modified ed all'amplificazione sistemica con il NAC, potrebbe fornire un regime immunotherapeutic pratico e efficace per il trattamento di cancro umano.

69. Cancro Lett. 1° dicembre 1999; 147 (1-2): 109-14. soppressione dell'N-acetilcisteina dell'indice proliferativo nel colon dei pazienti con i polipi colici adenomatosi precedenti. Estensen RD, imposizione m., Klopp SJ, Galbraith AR, Mandel JS, Blomquist JA, Wattenberg LW. Dipartimento della medicina del laboratorio e patologia, università di Minnesota, Minneapolis 55455, U.S.A.

Questa ricerca fa parte di uno sforzo per sviluppare il chemoprevention per carcinogenesi di grande intestino. L'agente esaminatore è N-acetilcisteina (NAC). Abbiamo utilizzato come biomarcatore premonitore, l'indice proliferativo (pi), in uno studio umano a breve termine. I pazienti con i polipi colici adenomatosi precedenti sono un gruppo con il rischio aumentato per tumore del colon ed i pi aumentati delle cripte coliche. Sono stati assegnati a caso ad un gruppo sperimentale dato 800 mg/giorno di NAC per 12 settimane o un gruppo del placebo. Facendo uso dell'antigene nucleare delle cellule proliferative che immunostaining, il pi delle cripte coliche è stato misurato prima di e dopo i trattamenti. Il pi del gruppo di NAC è stato diminuito significativamente (P < 0,02) mentre il gruppo del placebo non ha evidenziato differenza (P > 0,45). Poiché questa diminuzione nel pi può essere un indicatore del rischio in diminuzione di tumore del colon, gli studi più estesi sul potenziale di NAC come agente chemopreventive per tumore del colon sembrano autorizzati.

70. Il laboratorio investe. 1999 settembre; 79(9): 1151-9. l'N-acetilcisteina inibisce l'invasione endoteliale e l'angiogenesi delle cellule. Cai T, Fassina G, Morini m., Aluigi MG, Masiello L, Fontanini G, D'Agostini F, De Flora S, Noonan dm, Albini A. National Institute per ricerca sul cancro, Genova, Italia.

L'N-acetilcisteina del tiolo (NAC) è un agente chemopreventive che atti attraverso vari meccanismi e può impedire in vivo la carcinogenesi. Precedentemente abbiamo indicato che il NAC inibisce l'invasione e la metastasi delle cellule come pure della presa maligne del tumore. La neovascolarizzazione è critica per espansione della massa tumorale e formazione della metastasi. Abbiamo studiato se un obiettivo dell'attività anticancro di NAC potrebbe essere l'inibizione del fenotipo angiogenesi-collegato del tumore in vitro e in vivo facendo uso della miscela angiogenica potente dei prodotti delle cellule del sarcoma di Kaposi come stimolo. Due (EAhy926 e vena ombelicale umana endoteliali [HUVE]) linee cellulari endoteliali sono state utilizzate in un pannello delle analisi per verificare l'abilità di NAC nella chemiotassi d'inibizione, nell'invasione e nell'attività gelatinolytic in vitro. Il trattamento di NAC della dose-dipendente in vitro delle cellule di HUVE e di EAhy926 ha ridotto la loro capacità di invadere una membrana basale ricostituita, un indicatore dell'attivazione endoteliale delle cellule. L'invasione delle cellule di HUVE è stata inibita con un ID50 di 0,24 millimetri di NAC, mentre l'inibizione di chemiotassi ha richiesto dosi elevate 10 di una volta, indicante che l'invasione è un obiettivo preferenziale. Il NAC ha inibito l'attività e la conversione enzimatiche agli interventi concreti della gelatinasi prodotta dalle cellule endoteliali. L'analisi del matrigel in vivo è stata usata per la valutazione dell'angiogenesi; Il NAC ha inibito forte la neovascolarizzazione delle spugne del matrigel in risposta ai prodotti delle cellule del sarcoma di Kaposi. Il NAC ha impedito l'angiogenesi mentre conservava le cellule endoteliali, implicanti che potrebbe essere usata sicuro come trattamento anti-angiogenico.

71. Carcinogenesi. 1999 settembre; 20(9): 1869-72. Induzione degli inibitori cyclin-dipendenti della chinasi e del G (1) prolungamento dall'N-acetilcisteina chemopreventive dell'agente. Liu m., Wikonkal nanometro, tralci DE. Dipartimento di radioterapia e dipartimento della genetica, Yale University School di medicina, New Haven, CT 06520-8040, U.S.A.

gli inibitori Cyclin-dipendenti della chinasi (cdk), quali p16 (INK4a) e p21 (WAF1/CIP1), inibiscono spesso il G (1) le chinasi di cyclin e provocano il G (1) arresto. È stato suggerito che p21 (WAF1/CIP1) potesse anche svolgere un ruolo in altre attività chemopreventive quali la riparazione del DNA, il rallentamento del replicazione del dna e l'induzione di differenziazione cellulare. In questo rapporto dimostriamo che l'N-acetilcisteina antiossidante (NAC), un agente chemopreventive ben noto, induce l'espressione genica p16 (INK4a) e p21 (WAF1/CIP1) e prolunga la transizione del ciclo cellulare con il G (1) fase. Una parte del G (1) l'arresto da NAC è governato da p16 (INK4a); è indipendente da p53. Il meccanismo usuale del NAC di aumento del livello intracellulare del glutatione non è richiesto per il G (1) arresto. Un antiossidante di cui l'azione è limitata a pulire i radicali, Trolox, non induce il G (1) arresto. Presi insieme, questi risultati indicano una base molecolare novella potenziale per il chemoprevention da NAC.

72. Ricerca del Cancro di Jpn J. 1999 maggio; 90(5): 565-70. l'N-acetilcisteina modifica dagli gli effetti indotti da cis in cellule di cancro alla vescica. Miyajima A, Nakashima J, Tachibana m., Nakamura K, Hayakawa m., Murai M. Department di urologia, istituto universitario medico della difesa nazionale, Tokorozawa, Saitama. aandt@ix.netcom.com

Precedentemente abbiamo dimostrato un ruolo delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) nella citotossicità indotta da cis-dichlorodiammineplatinum (CDDP) congiuntamente ai depletors del glutatione (GSH) in cellule di cancro alla vescica. Tuttavia, la relazione fra CDDP ed il ROS è ancora poco chiara, sebbene molti meccanismi di farmacoresistenza siano stati caratterizzati bene. Lo studio presente è stato intrapreso per studiare gli effetti di N-acetilcisteina (NAC), un precursore di GSH, dagli sugli effetti indotti CDDP in cellule di cancro alla vescica (KU1). Gli effetti citotossici di CDDP sono stati smussati significativamente da NAC (1 millimetro) in cellule KU1. Il IC50 di CDDP soltanto (microM 10.2+/-1.2) è significativamente più basso di quello di CDDP con NAC (IC50: microM 20.3+/-1.6) in cellule KU1. Il NAC inoltre ha aumentato significativamente la concentrazione intracellulare di GSH in KU1 cellule (37.2+/-1.6 cellule di nmol/10(6)), confrontata ai comandi (15.9+/-7.6 cellule di nmol/10(6)). Mentre CDDP ha prodotto un importante crescita nel ROS come misurato in termini di produzione della diclorofluorescina (DCF) in cellule KU1 in un modo dipendente dal tempo, il pretrattamento con NAC ha ridotto significativamente da DCF intracellulare indotto CDDP in cellule KU1. Inoltre, l'analisi d'etichettatura TdT-mediata della Nick-fine della dUTP-biotina (TUNEL) ha indicato che da apoptosi indotti CDDP (31.1+/-3.8%) sono stati inibiti significativamente tramite pretrattamento con NAC in KU1 cellule (11.2+/-2.6%). Questi risultati hanno dimostrato che il NAC pulisce dal il ROS indotto CDDP ed inibisce dalla la citotossicità indotta CDDP, suggerente che il ROS mediasse dalla la citotossicità indotta CDDP in cellule di cancro alla vescica.

73. Indicatori di biol di Int J. 1999 ottobre-dicembre; 14(4): 268-71. Il ruolo dell'N-acetilcisteina del tiolo nella prevenzione dell'invasione e dell'angiogenesi del tumore. Morini m., Cai T, Aluigi MG, Noonan dm, Masiello L, De Flora S, D'Agostini F, Albini A, Fassina G. National Institute per ricerca sul cancro, Genova, Italia.

Abbiamo studiato estesamente gli effetti di N-acetilcisteina (NAC), una droga cytoprotective che può impedire in vivo la carcinogenesi. Qui esaminiamo i nostri risultati che NAC completamente inibisce l'attività gelatinolytic dei metalloproteases e le attività chemiotattiche e dilaganti delle cellule del tumore. Inoltre, il NAC riduce il numero delle metastasi del polmone quando le cellule murine maligne del melanoma sono iniettate nei topi nudi. Il trattamento di NAC fa diminuire il peso dei tumori primari e produce un aumento relativo alla dose nella latenza del tumore. Inoltre, la somministrazione orale di NAC riduce la formazione di metastasi spontanee. Nelle analisi sperimentali della metastasi, abbiamo trovato una riduzione sinergica del numero delle metastasi del polmone dopo il trattamento con doxorubicina (DOX) e NAC in topi nudi. In carcinogenicità e nelle analisi spontanee della metastasi, l'amministrazione combinata di DOX ed il NAC orale ha indicato ancora gli effetti sinergici sulla frequenza e sul peso dei tumori primari e delle ricorrenze locali e completamente ha impedito la formazione di metastasi del polmone. L'aggiunta di NAC alle cellule endoteliali riduce forte la loro attività dilagante in risposta agli stimoli angiogenici. Il NAC ha inibito la degradazione ed il rilascio di tipo radiomarcato collagene di IV dalle cellule endoteliali attivate, indicanti quell'attività della gelatinasi dei blocchetti di NAC. La somministrazione orale di NAC riduce la risposta angiogenica indotta dai prodotti delle cellule del tumore di KS, confermanti la capacità di NAC di inibire l'attività dilagante delle cellule endoteliali in vivo e quindi bloccando l'angiogenesi.

74. Cellula di ronzio. 2000 dicembre; 13(4): 213-20. la cisteina dell'N-acetile inibisce la progressione del ciclo cellulare in cellule pancreatiche di carcinoma. Kusano C, Takao S, Noma H, Yoh H, Aikou T, Okumura H, Akiyama S, Kawamura m., Makino m., Baba M. First Department di chirurgia, facoltà di medicina, università di Kagoshima.

La cisteina antiossidante dell'N-acetile (NAC) è un precursore di glutatione intracellulare (GSH) ed è inoltre un ben noto come uno degli agenti chemopreventive che agiscono attraverso vari meccanismi cellulari. Abbiamo esaminato gli effetti di NAC sulla progressione del ciclo cellulare nelle linee cellulari pancreatiche di carcinoma, SW1990 e JHP1. Le cellule sono state incubate con o senza NAC. La distribuzione del ciclo cellulare è stata analizzata da citometria a flusso e dall'immunoblotting. Il NAC ha soppresso la proliferazione delle cellule in un modo dipendente dalla concentrazione, mentre il NAC ha aumentato significativamente il contenuto intracellulare del glutatione di modo dipendente dalla dose. La percentuale delle cellule nella fase G1 dopo il trattamento con NAC era significativamente superiore alla percentuale veduta per le cellule di controllo. L'espressione di Cyclin D1 delle cellule di carcinoma trattate con NAC è diminuito rispetto notevolmente alle cellule senza trattamento di NAC. Quindi, l'effetto antiproliferativo di NAC da prolungamento della fase G1 in cellule pancreatiche umane di carcinoma mostra la sua utilità possibile come agente antitumorale.

75. In Vitr Mol Toxicol. 2000 inverni; 13(4): 237-48. la N-acetile-L-cisteina aumenta simultaneamente il mitogenesis e sopprime gli apoptosi in linfociti b mitogene-stimolati dai topi haploinsufficient di p53 Tg.AC (v-ha-ras). Kr di Martin, Kari FW, Barrett JC, JE francese. Unità transgenica di carcinogenesi, laboratorio di carcinogenesi ambientale e mutagenesi, istituto nazionale dei servizi medico-sanitari di salute ambientale, NIH, parco del triangolo di ricerca, Nord Carolina 27709, U.S.A. martin9@niehs.nih.gov

La prova epidemiologica recente suggerisce che gli antiossidanti possano migliorare la carcinogenesi promuovendo la proliferazione cellulare e/o impedendo la morte programmata delle cellule. Abbiamo esaminato l'effetto di N-acetile-L-cisteina (NAC) sul mitogenesis e degli apoptosi negli splenocytes dai topi haploinsufficient di p53 Tg.AC (v-ha-ras). Questo modello contiene le lesioni genetiche trovate frequentemente nel cancro umano ed è predisposto sviluppare dal il cancro indotto da agente. Splenocytes è stato incubato con NAC solo o con il lipopolysaccharide T-cellula-specifico e) A raggiro (A della concanavalina di Escherichia coli dei mitogeni e di b (LPS), rispettivamente. Mitogenesis ha aumentato la volta 17 nelle culture mitogene-stimolate e 10 volte nelle culture incubate con NAC solo. l'Co-incubazione con sia NAC (1000 microg/mL) che il mitogene ha aumentato il mitogenesis dalla volta 33 senza tassi cambianti degli apoptosi. In maniera sconvolgente, l'incubazione con NAC ed i LPS hanno attenuato gli apoptosi LPS indotti. Il mitogene da solo non ha colpito i livelli di GSH ma gli aumenti NAC indotti sono stati vuotati significativamente tramite co-incubazione con il mitogene. Ancora, il NAC ha aumentato il numero dei linfociti B di CD45R+, ma le cellule di T in diminuzione di CD3+ che mostrano la sopravvivenza migliorata dei linfociti B in queste circostanze. Questi risultati dimostrano gli apoptosi riduttori concurrent e il mitogenesis aumentato nei linfociti di B che possono favorire la selezione clonale delle cellule preneoplastic.

76. Antiapoptotic ed effetti antigenotoxic di N-acetilcisteina in cellule umane dell'origine endoteliale. Aluigi MG, De Flora S, D'Agostini F, Albini A, centro di Fassina G. Advanced Biotechnology, Genova, Italia. Ricerca anticancro 2000 settembre-ottobre; 20 (5A): 3183-7

L'N-acetilcisteina (NAC) è una droga che sopporta le proprietà preventive multiple che possono inibire la genotossicità e la carcinogenicità. Il NAC inoltre inibisce l'invasione e la metastasi delle cellule maligne come pure della presa del tumore. Recentemente abbiamo dimostrato gli effetti di NAC dall'sull'invasione indotta da surnatante delle cellule del sarcoma di Kaposi in vitro e sull'angiogenesi in vivo. Molti agenti anticancro agiscono con citotossicità delle cellule rapidamente di proliferazione e parecchie droghe antineoplastiche inducono gli apoptosi delle cellule tumorali. Poiché le cellule endoteliali sono l'obiettivo per l'inibizione di angiogenesi, abbiamo voluto verificare che NAC, mentre il vascularization d'inibizione del tumore e l'invasione endoteliale delle cellule non indurrebbero gli apoptosi endoteliali delle cellule. Abbiamo verificato la capacità di NAC di modulare gli apoptosi ed il danno citogenetico in vitro e di promuovere la differenziazione su una membrana basale ricostituita (matrigel) in due linee cellulari endoteliali (EAhy926 e HUVE). Trattamento con le cellule endoteliali protette di NAC dagli apoptosi indotti TGF beta e dal danno citogenetico indotto da paraquat. Di conseguenza, il NAC funge da un agente antiangiogenico e, allo stesso tempo, sembra impedire gli apoptosi e la genotossicità in relazione con l'ossigeno in cellule endoteliali.

77. Modulazione di crescita delle cellule di carcinoma della prostata umane dal coniugato dell'N-acetilcisteina dell'isotiocianato del fenetile. Chiao JW, Chung F, Krzeminski J, Amin S, Arshad R, Ahmed T, Conaway cc. Dipartimento di medicina, istituto universitario medico di New York, il Valhalla, NY 10595, U.S.A. Int J Oncol 2000 giugno; 16(6): 1215-9

Sta coltivando la prova che i coniugati del tiolo dei isothiocyanates presenti in verdure crocifere sono agenti terapeutici chemopreventive e potenzialmente attivi dell'efficace cancro. Gli effetti del coniugato dell'N-acetilcisteina dell'isotiocianato del fenetile (PEITC-NAC) sulla crescita delle cellule del tumore sono stati analizzati nelle linee cellulari umane LNCaP del carcinoma della prostata, androgeno-dipendente e in DU-145, androgeno-indipendente. L'esposizione delle cellule a PEITC-NAC alle alte concentrazioni ha causato la citolisi, mentre alle concentrazioni più basse PEITC-NAC ha mediato una modulazione dipendente dalla dose della crescita, con riduzione della sintesi e del tasso di crescita del DNA, inibizione di clonogenicity ed induzione degli apoptosi in entrambi i tipi di cellule di carcinoma della prostata. PEITC-NAC ha fatto diminuire le cellule nelle fasi di G2M e di S di ciclo cellulare, bloccanti le cellule che entrano ripiegando le fasi. Parallelamente, un potenziamento significativo delle cellule che esprimono il regolatore p21 del ciclo cellulare come pure la sua intensità era risoluto facendo uso di una tecnica degli anticorpi fluorescenti. L'azione di PEITC-NAC era dipendente dal tempo, con la grandezza di inibizione che aumenta a 50-65% dopo l'esposizione di PEITC-NAC per parecchi giorni. L'interazione delle cellule del tumore con i prodotti di dissociazione di PEITC-NAC, PEITC e NAC, è proposta come il meccanismo della regolazione della crescita.

78. l'N-acetilcisteina inibisce l'invasione endoteliale e l'angiogenesi delle cellule. Cai T, Fassina G, Morini m., Aluigi MG, Masiello L, Fontanini G, D'Agostini F, De Flora S, Noonan dm, Albini A. National Institute per ricerca sul cancro, Genova, Italia. Il laboratorio investe 1999 settembre; 79(9): 1151-9

L'N-acetilcisteina del tiolo (NAC) è un agente chemopreventive che atti attraverso vari meccanismi e può impedire in vivo la carcinogenesi. Precedentemente abbiamo indicato che il NAC inibisce l'invasione e la metastasi delle cellule come pure della presa maligne del tumore. La neovascolarizzazione è critica per espansione della massa tumorale e formazione della metastasi. Abbiamo studiato se un obiettivo dell'attività anticancro di NAC potrebbe essere l'inibizione del fenotipo angiogenesi-collegato del tumore in vitro e in vivo facendo uso della miscela angiogenica potente dei prodotti delle cellule del sarcoma di Kaposi come stimolo. Due (EAhy926 e vena ombelicale umana endoteliali [HUVE]) linee cellulari endoteliali sono state utilizzate in un pannello delle analisi per verificare l'abilità di NAC nella chemiotassi d'inibizione, nell'invasione e nell'attività gelatinolytic in vitro. Il trattamento di NAC della dose-dipendente in vitro delle cellule di HUVE e di EAhy926 ha ridotto la loro capacità di invadere una membrana basale ricostituita, un indicatore dell'attivazione endoteliale delle cellule. L'invasione delle cellule di HUVE è stata inibita con un ID50 di 0,24 millimetri di NAC, mentre l'inibizione di chemiotassi ha richiesto dosi elevate 10 di una volta, indicante che l'invasione è un obiettivo preferenziale. Il NAC ha inibito l'attività e la conversione enzimatiche agli interventi concreti della gelatinasi prodotta dalle cellule endoteliali. L'analisi del matrigel in vivo è stata usata per la valutazione dell'angiogenesi; Il NAC ha inibito forte la neovascolarizzazione delle spugne del matrigel in risposta ai prodotti delle cellule del sarcoma di Kaposi. Il NAC ha impedito l'angiogenesi mentre conservava le cellule endoteliali, implicanti che potrebbe essere usata sicuro come trattamento anti-angiogenico.

79. Inibizione da N-acetilcisteina orale dadi clastogenicità e dall'dell'alopecia indotte da doxorubicina e prevenzione dei tumori e dei micrometastases primari del polmone in topi.

D'Agostini F, Bagnasco m., Giunciuglio D, Albini A, De Flora S. Institute di igiene e medicina preventiva, università di Genova, I-16132 Genova, Italia.

Int J Oncol 1998 agosto; 13(2): 217-24

L'N-acetilcisteina del tiolo (NAC), un analogo e un precursore di glutatione, visualizza le proprietà preventive del cancro non solo nelle fasi iniziali del processo di carcinogenesi ma anche nelle sue fasi avanzate. Tipo-IV inibito NAC attività come pure invasione della collagenosi, presa del tumore e metastasi delle cellule maligne nei modelli murini. Precedentemente, abbiamo fornito la prova per gli effetti sinergici di NAC orale doxorubicina per via endovenosa iniettata (DOX). Nel melanoma dello studio presente B16-BL6 le cellule erano s.c iniettati. nella zampa dei topi C57BL/6. Gli animali sono stati divisi in 5 gruppi: i) topi non trattati; ii) topi che ricevono NAC quotidiano con acqua potabile (peso corporeo di 12,25 mmol/kg) che inizia 16 h dopo l'iniezione delle cellule tumorali; iii) topi che ricevono un singolo i.v. iniezione di DOX (peso corporeo di 2 micromol/kg) 24 h dopo l'iniezione delle cellule tumorali; iv) topi che ricevono una combinazione di NAC e di DOX, con il trattamento di NAC che inizia 72 h prima dell'iniezione delle cellule tumorali; e v) topi trattati come in iv) ma con il trattamento di NAC che inizia 16 h dopo l'iniezione delle cellule tumorali. Sia il NAC che DOX, individualmente o in associazione, hanno migliorato significativamente il tempo di sopravvivenza rispetto ai comandi. Il peso dei tumori primari locali è stato diminuito significativamente da qualsiasi droga e più ulteriormente è stato diminuito in gran parte, confrontato ai diversi trattamenti, nei due gruppi di topi che ricevono le combinazioni di NAC e di DOX. Non ci erano micrometastases del polmone, valutati dall'esame immuno-istochimico come fuochi di S-100-positive delle cellule melanocitiche, rilevabili nei due gruppi di topi che ricevono i trattamenti combinati. NAC significativamente, attenuato l'aumento relativo al tempo degli eritrociti policromatici micronucleato nel sangue periferico dei topi DOX-trattati. Tutti i topi hanno trattato individualmente con DOX hanno sviluppato un'alopecia evidente parziale ma buona, colpente diffuso i loro capelli posteriori, che completamente sono stati impediti da NAC, indipendentemente dal programma di combinazione. Quindi, oltre ad impedire la cardiotossicità di DOX, come documentata estesamente nella letteratura, il NAC orale protegge i topi dada myelogenotoxicity e dall' alopecia indotti DOX ed allo stesso tempo interagisce con questo agente citotossico nell'invasione e nella metastasi d'inibizione della cellula tumorale.

80. Ipertermia, carcinogenesi di radiazione ed il potenziale protettivo di vitamina A e di N-acetilcisteina Sminia P.; Van der Kracht A.H.W.; Frederiks W.M.; Jansen W. Academic Medical Centre, dipartimento di radioterapia, Meibergdreef 9, un giornale olandese di 1105 AZ Amsterdam di ricerca sul cancro ed oncologia clinica (Germania), 1996, 122/6 (343-350)

Il rischio in vivo cancerogeno di ipertermia, da solo o congiuntamente ad irradiamento ed il potenziale anti-cancerogeno di vitamina A e di N-acetilcisteina (AcCys) sono stati studiati. Cominciando 1 mese prima del trattamento, 160 ratti sono stati divisi in quattro gruppi di dieta: nessun additivo, vitamina Un-ha arricchito la dieta, AcCys e la vitamina A di combinazione + il AcCys. In 10 animali per gruppo di dieta, la gamba posteriore è stata trattata con X-irradiamento da solo (16 GY), ipertermia da solo (min 60 a 43degreeC), ipertermia 5 h prima di irradiamento o ipertermia 5 h dopo irradiamento. Gli animali sono stati osservati per 2 anni dopo il trattamento riguardo allo sviluppo dei tumori dentro o fuori del volume trattato. Dopo 16 GY da solo 12 più o meno 5% degli animali ha sviluppato un tumore. L'incidenza del tumore è aumentato a 37 più o meno 9% (significato limite P = 0,07 contro il trattamento con i raggi x soli) quando l'ipertermia era applicata prima dei raggi x ed a 24 più o meno 8% (NS) con ipertermia dopo irradiamento. Il rapporto relativo di rischio (RRR) per induzione del tumore è stato aumentato a 2,4 da ipertermia se combinato con X-irradiamento. La caratterizzazione patologica dei tumori indotti ha indicato che queste erano del tipo di fibrosarcoma, di osteosarcoma e di carcinoma. Vitamina A da solo o congiuntamente a AcCys leggermente protetto contro l'induzione dei tumori dai raggi x senza o con ipertermia (RRR di 0,4). Tuttavia, i cambiamenti morfologici quali accumulazione del lipido in epatociti e danneggiamento del parenchima sono stati notati in fegati da tutti gli animali che sono stati dati una dieta vitamina-UN-arricchita (P < 0,0001). I dati dai rapporti di passato e del presente indicano che l'ipertermia da solo non è cancerogena, ma che può aumentare la carcinogenesi di radiazione. La temperatura del trattamento ed il tempo dell'esposizione al calore oltre alla dose di radiazioni applicata sono fattori importanti nel processo cancerogeno. Il potenziamento di carcinogenesi di radiazione sembra accadere indipendentemente dalla sequenza e dall'intervallo di tempo fra irradiamento e ipertermia. Tuttavia, non tutti i dati sono coerenti con questa interpretazione.

Il ditiocarbammato della pirrolidina inibisce la produzione di interleukin-6, di interleukin-8 e del fattore distimolazione del granulocita-macrofago dalle cellule endoteliali umane in risposta ai mediatori infiammatori: modulazione attività di fattori di trascrizione B e AP-1 della N-F-kappa. Munoz C, Pascual-Salcedo D, Castellanos MC, Alfranca A, Aragones J, Vara A, Redondo MJ, de Landazuri MO. Servicio de Inmunologia, Hospital de la Princesa, Universidad Autonoma de Madrid, Spagna.

81, sangue 1996 1° novembre; 88(9): 3482-90

Le cellule endoteliali (CE) svolgono un ruolo chiave nella risposta infiammatoria, sia dalla produzione delle citochine proinflammatory che dalla loro interazione con i leucociti. L'analisi genetica molecolare ha dimostrato che i siti funzionali della N-F-kappa B sono compresi nella trascrizione di interleukin-6 (IL-6), di IL-8 e dei geni distimolazione di fattore del granulocita-macrofago (GM-CSF) in risposta ai mediatori infiammatori. Quindi, abbiamo esplorato l'effetto di due inibitori dell'attivazione della N-F-kappa B, del ditiocarbammato della pirrolidina (PDTC) e dell'N-acetilcisteina (NAC), sulla produzione di queste citochine tramite la CE. Sia PDTC che il NAC hanno inibito, in un modo dipendente dalla dose, nella sintesi di IL-6, in IL-8 e in GM-CSF indotto dal fattore di necrosi tumorale alfa o lipopolisaccaridi batterici (di TNF) - (LPS) in cellule endoteliali umane della vena ombelicale (HUVEC). PDTC è sembrato impedire la trascrizione genica di IL-6, di IL-8 e di GM-CSF, poichè ha bloccato l'induzione del mRNA specifico dall'TNF-alfa o dai LPS. L'attivazione trascrizionale mediata TNF-alfa di un plasmide dell'acetiltransferasi del cloramfenicolo (CAT) che contiene tre copie -72 della sede del legame della kappa B dal promotore IL-6 è stata abrogata da PDTC. Secondo gli esperimenti di transfezione, le analisi elettroforetiche dello spostamento di mobilità (EMSA) hanno dimostrato che l'antiossidante ha impedito l'induzione di attività DNA-legante della N-F-kappa B dall'TNF-alfa. Sotto gli stessi termini, PDTC da sè o congiuntamente all'TNF-alfa, migliorata l'attività DNA-legante dei livelli di AP-1 come pure del c-fos e c-giugno di mRNA. Complessivamente, questi risultati indicano che il PDTC antiossidante specificamente inibisce la trascrizione dei geni di IL-6, di IL-8 e di GM-CSF con l'inibizione dell'attivazione della N-F-kappa B, mentre aumentando l'espressione di AP-1. I nostri dati rendono evidente il potenziale antinfiammatorio ed immunoregulatory dell'inibizione farmacologica dell'attivazione della N-F-kappa B. Inoltre, PDTC e le molecole relative possono essere uno strumento utile per esplorare l'espressione dei geni in questione nella risposta infiammatoria.

82. Inibizione di invasione, di attività della gelatinasi, di presa del tumore e di metastasi delle cellule maligne da N-acetilcisteina. Albini A, D'Agostini F, Giunciuglio D, Paglieri I, Balansky R, De Flora S. Istituto Nazionale per sul Cancro, Genova, Italia di Ricerca della La. Int J Cancro 1995 29 marzo; 61(1): 121-9

L'N-acetilcisteina del tiolo (NAC) attualmente è considerata uno del cancro di promessa agenti chemopreventive in virtù del suoi multiplo e meccanismi coordinati che colpiscono il processo di carcinogenesi chimica. Gli studi recenti hanno indicato che un residuo spaiato della cisteina nel propeptide svolge un ruolo chiave nell'inattivazione delle proteinasi metalliche metastasi-collegate latenti: lo studio presente è stato destinato per valutare se il NAC potrebbe anche colpire la presa, l'invasione e la metastasi del tumore delle cellule maligne. Come valutato dall'analisi zymographic, il NAC completamente ha inibito l'attività gelatinolytic di tipo-IV collagenosi nelle cellule provate (gelatinases A e B). Inoltre, il NAC era efficiente nell'inibizione delle attività chemiotattiche e dilaganti delle cellule del tumore dell'origine umana (melanoma A2058) e murina (cellule del melanoma K1735 e B16-F10 come pure cellule di carcinoma del polmone di C87 Lewis) nelle analisi della Boyden-camera, che sono premonirici delle proprietà dilaganti e metastatiche. Il glutatione riduttore (GSH) ha avuto un simile, sebbene meno efficace attività. Il numero delle metastasi del polmone è diminuito acutamente quando cellule murine del melanoma B16-F10, i.v iniettato. nei topi nudi, sono stati pretrattati con NAC e sono stati risospesi in medium completati con 10 millimetri di NAC. In altri esperimenti NAC era acqua potabile arresa, iniziante 48-72 ora prima dell'inoculazione sottocutanea delle cellule B16-F10 o della loro variante altamente metastatica B16-BL6, o l'iniezione intramuscolare delle cellule del LLC. In tutti gli esperimenti il trattamento di NAC ha fatto diminuire il peso del tumore primario localmente formato e prodotto un ritardo relativo alla dose nella formazione del tumore. La formazione spontanea della metastasi dai tumori B16-F10 e B16-BL6 è stata ridotta leggermente eppure significativamente tramite la somministrazione orale di NAC. Tuttavia, questo non è stato osservato per i tumori del polmone di Lewis. Questi dati indicano che il NAC colpisce il processo dell'invasione e della metastasi della tumore-cellula, probabilmente dovuto inibizione di gelatinases dal suo gruppo solfidrilico, con il contributo possibile di altri meccanismi, compreso l'attività antiossidante potente di questo tiolo.

83. “N-acetilcisteina per il dipartimento di Lung Cancer Prevention„ van Zandwijk N di oncologia del petto, Paesi Bassi, istituto Antoni van Leeuwenhoek Huis, Amsterdam del Cancro. Nico Chest May 1995; 107(5): 1437-1441

Nel 1981 è stato stimato dalla bambola e Peto che di tutte le morti del cancro negli Stati Uniti 30% erano dovuto tabacco, 3% all'alcool e 35% da essere a dieta ed altro causa. Dodici per cento dei cancri polmonari non erano attribuibili a tabacco ed i fattori dietetici sono stati implicati nella causa di cancro in tessuti all'infuori del tratto gastrointestinale. Il danneggiamento di DNA cellulare non solo si presenta dagli agenti mutageni ambientali ma anche dalla produzione endogena degli ossidanti che danneggiano il DNA ed altri meccanismi relativi alla conversione di alimento, in particolare grassi ad energia. L'infiammazione ed il processo di guarigione possono anche provocare il danno. Gli antiossidanti dietetici inoltre sono stati indicati per impedire questo danno cellulare ossidativo del DNA; questi includono la vitamina A, la famiglia del carotene, la vitamina C, la E ed il selenio. Nell'esame dei circa 200 studi pubblicati c'era prova in modo schiacciante che il consumo di frutta e di verdure è associato con l'incidenza riduttrice del cancro. Il fumo della sigaretta contiene gli ossidanti come pure parecchi precarcinogens. Il metabolismo degli agenti cancerogeni ed i punti di carcinogenesi sono un equilibrio fra le forze quale l'attivazione metabolica e disintossicazione, formazione e lavaggio di radicali e danno e la riparazione del DNA. Ciò suggerisce che i composti cancerogeni possano iniziare la crescita del tumore soltanto quando saturano le vie di disintossicazione. Il glutatione svolge un ruolo nella disintossicazione degli xenobiotici. l'N-acetilcisteina che è un tiolo amminico ed il precursore di cisteina e di glutatione intracellulari è stato indicato non solo per essere un antidoto efficiente nell'avvelenamento dell'acetaminofene ma inoltre ha proprietà chemopreventive importanti. l'N-acetilcisteina sembra esercitare i suoi effetti chemopreventive dai meccanismi multipli e può assicurare la protezione contro gli agenti mutageni e gli agenti cancerogeni differenti nelle fasi differenti di carcinogenesi. l'N-acetilcisteina ha raggiunto la fase di prova di fase III in chemoprevention in Europa ed è stata utilizzata nella pratica clinica per più di 30 anni. Nei grandi gruppi di pazienti con l'affezione polmonare ostruttiva cronica n l'acetilcisteina è risultato essere un agente sicuro con gli effetti secondari anche quando prescritto per un periodo prolungato. N- l'acetilcisteina è tollerata bene una volta presa continuamente in una dose di 600 mg al giorno. La dispepsia è stata riferita come effetto collaterale delicato. le tenute dell'N-acetilcisteina promettono e può risultare essere efficace nell'impedire i tumori secondari. Può avere un più ampio uso negli scopi chemopreventive.

84. Effetti metabolici, desmutagenic e anticarcinogenic di N-acetilcisteina. De Flora S, Rossi GA, De Flora A. Respiration 1986; 50 1:43 del supplemento - 9

l'N-acetilcisteina (NAC) è amministrata spesso ai pazienti respiratori con i dati storici dell'esposizione agli agenti nocivi (per esempio fumo della sigaretta e agenti inquinanti atmosferici), che sono conosciuti per fungere da depletors del glutatione (GSH) e come gli iniziatori e/o promotori del cancro. Poiché il NAC è un precursore di GSH intracellulare, abbiamo studiato i suoi effetti sul metabolismo di GSH e sulla biotrasformazione dei composti cancerogeni e/o mutageni. In vitro, il NAC ha indotto un importante crescita nell'attività ossidata della riduttasi del glutatione (GSSG) nelle preparazioni del fegato del ratto ed ha neutralizzato la mutagenicità dei composti ad azione diretta (quali epicloridrina, il perossido di idrogeno, 4 nitroquinoline-N-ossido e dicromato), come conseguenza delle sue proprietà riducentesi e di pulizie. Alle alte concentrazioni, la droga completamente ha inibito la mutagenicità dei procarcinogens (condensato del fumo della sigaretta, pyrolysate del triptofano, ciclofosfamide, aminofluorene 2, benzoapirene ed aflatossina B1) legando i loro metaboliti elettrofili. Al contrario, la loro attivazione metabolica è stata stimolata facendo diminuire le concentrazioni di NAC, particolarmente quando le preparazioni del fegato dai ratti indotti da enzima sono state usate. Le preparazioni sottocellulari del fegato e del polmone dei ratti hanno trattato in vivo con NAC, in varie combinazioni con gli induttori degli enzimi e/o i depletors di GSH, inoltre hanno colpito la mutagenicità di una serie di composti. Il NAC generalmente ha aumentato GSH intracellulare ed ha ristabilito i suoi livelli dopo svuotamento. Non ha colpito i livelli né le proprietà spettrali di citocromi P-450 in microsomi polmonari ed epatici, mentre ha stimolato, particolarmente in animali Aroclor-pretrattati, le attività enzimatiche citosoliche in questione nella riduzione di GSSG o del NADP (G6PD, 6PGD e riduttasi di GSSG) e nella disintossicazione riduttrice degli xenobiotici (diaforesi di distacco). Una volta amministrato con la dieta, ad una posologia non tossica (120 mg/kg b.w.), il NAC contrassegnato ha inibito l'induzione dei tumori del polmone in topi da un agente cancerogeno potente (uretano).

85. N-acetilcisteina come antimutagen e anticarcinogen. De Flora, S. et al. Toxicol. Lett. 1992; 53: W4/L2 (estratto). Disponibile non astratto.

Sinergismo fra N-acetilcisteina e doxorubicina nella prevenzione della carcinogenicità e metastasi nei modelli murini. De Flora S, D'Agostini F, Masiello L, Giunciuglio D, Istituto di Igiene di Albini A. e medicina preventiva, università di Genova, Italia. Int J Cancro 1996 17 settembre; 67(6): 842-8

L'N-acetilcisteina del tiolo (NAC) è un cancro di promessa agente chemopreventive quale agisce attraverso vari meccanismi, compreso le sue proprietà nucleofile ed antiossidanti. Recentemente abbiamo indicato che il NAC inibisce il tipo-IV attività come pure invasione della collagenosi, presa del tumore e metastasi delle cellule maligne in topi. Il NAC inoltre è conosciuto per attenuare la cardiotossicità della doxorubicina citostatica della droga (DOX, adriamicina). Lo studio presente è stato destinato per valutare se la combinazione di trattamenti di DOX e di NAC in topi iniettati con le cellule tumorali potrebbe colpire le loro proprietà cancerogene e metastatiche. Sei esperimenti separati sono stati effettuati, facendo uso di complessivamente 291 topo della femmina adulta. Nelle analisi sperimentali della metastasi, in cui le cellule del melanoma B16-F10 erano i.v iniettati. nei topi nudi del BR (CD-1), DOX ha ridotto significativamente il numero delle metastasi del polmone quando i.v amministrato. ad una dose di 10 mg/kg del peso corporeo, 3 giorni dopo il i.v. iniezione delle cellule tumorali. Il NAC ha inibito le metastasi del polmone una volta aggiunto al medium delle cellule tumorali prima del loro i.v. iniezione. Il trattamento combinato con DOX e NAC, nelle varie circostanze sperimentali, era altamente efficace, mostrando una riduzione sinergica del numero dei mestastases. In carcinogenicità e nelle analisi spontanee della metastasi, in cui le cellule del melanoma B16-BL6 erano s.c iniettati. nella zampa dei topi C57BL/6, DOX ha fatto diminuire il numero delle metastasi del polmone quando i.p dato. a 2 mg/kg del peso corporeo. Il NAC orale ha esercitato gli effetti protettivi significativi e considerevolmente ha prolungato la sopravvivenza dei topi. Il trattamento combinato con DOX e NAC ha mostrato ancora gli effetti sinergici sulla frequenza e sul peso dei tumori primari e delle ricorrenze locali e completamente ha impedito la formazione di metastasi del polmone nell'esperimento in cui questi punti finali sono stati valutati ai tempi fissi. Mentre iniezione di DOX i 7 giorni dopo che l'impianto delle cellule tumorali non è riuscito a migliorare gli effetti Cancro-protettivi di NAC, la sua iniezione dopo che il giorno di I ha provocato un'inibizione notevole di metastasi del polmone. Questi risultati dimostrano un sinergismo evidente fra DOX (dato parenteralmente) e NAC (dato con acqua potabile) nell'impedire la carcinogenicità e le metastasi. Le indicazioni di questi studi sugli animali autorizzano ulteriore valutazione nei test clinici.

W/kidney CARDIOVASCOLARI **

86. Ricerca di J Surg. 15 maggio 2003; 111(2): 236-9. Attenuazione della lesione riperfusione/di ischemia da N-acetilcisteina in un modello dell'arto posteriore del ratto. Koksal C, Bozkurt AK, Cangel U, Ustundag N, Konukoglu D, Musellim B, Sayin AG. Sureyyapasa toracico ed ospedale della malattia cardiovascolare, Departmemnt di ambulatorio cardiovascolare, Costantinopoli, Turchia. cengizkoksal@hotmail.com

FONDO: L'ischemia/riperfusione è un insieme complesso degli eventi con le conseguenze patologiche severe. La riperfusione inizia sia il danno locale che sistemico in parte attraverso la generazione rapida dell'ossigeno. l'N-acetilcisteina (NAC) è un organismo saprofago delle specie del radicale libero, inibisce l'accumulazione del neutrofilo, funge da un vasodilatatore ed inoltre migliora la microcircolazione. Nello studio presente, abbiamo esaminato l'effetto protettivo di NAC in un modello di riperfusione di ischemia dell'arto posteriore del ratto. Il dimetilsulfossido (DMSO), un antiossidante ben noto inoltre è stato provato a confronto. MATERIALI E METODI: L'ischemia è stata indotta per 4 h dalla pressione vascolare ed è stata seguita da 1 h di riperfusione. La lesione del muscolo è stata valutata in 3 gruppi come un gruppo salino (controllo), il gruppo di DMSO ed il NAC raggruppano. Livelli del plasma di chinasi della creatina, lattato deidrogenasi, sostanze reattive dell'acido tiobarbiturico (TBARS) e sangue HCO (3) come pure tessuto TBARS del muscolo, è stato misurato alla conclusione di riperfusione. I campioni del tessuto del muscolo sono stati prelevati per la valutazione istologica. RISULTATI: Il gruppo di NAC e di DMSO ha mostrato il miglioramento significativo di plasma CPK (P < 0,05, P < 0,05), il plasma TBARS (P < 0,05, P < 0,05) ed il tessuto TBARS del muscolo (P < 0,05, P < 0,05) ha paragonato al gruppo di controllo. Similmente, l'infiltrazione del neutrofilo nei gruppi di NAC e di DMSO era significativamente meno prominente che il gruppo di controllo (P < 0,01, P < 0,01). CONCLUSIONI: Questi risultati indicano che il NAC ha migliorato efficacemente la lesione di riperfusione di ischemia in un modello dell'arto posteriore del ratto.

87. J Cardiol dilagante. 2003 giugno; 15(6): 311-4. Prevenzione da di nefropatia indotta radiocontrast con N-acetilcisteina in pazienti che subiscono angiografia coronaria. GM di Tadros, en di Mouhayar, Akinwande AO, Campbell B, legno C, Blankenship JA. Dipartimento di medicina interna, centro medico di Geisinger, Danville, PA 17822, U.S.A. gmtadros@geisinger.edu

OBIETTIVI: L'acetilcisteina in pazienti che subiscono la tomografia automatizzata con contrasto endovenoso riduce l'incidenza di disfunzione renale acuta. Abbiamo esaminato l'effetto di N-acetilcisteina in pazienti che subiscono l'angiografia coronaria. METODI: Cinquantacinque pazienti consecutivi che ricevono 3 dosi di N-acetilcisteina prima della cateterizzazione cardiaca sono stati confrontati a 55 comandi storici. Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno avuti creatinina del siero della linea di base > 1,2 mg/dl ed idratazione endovenosa ricevuta prima e dopo la procedura. I livelli della creatinina del siero alla linea di base e 48 ore dopo la procedura sono stati confrontati. RISULTATI: L'analisi monovariante delle variabili cliniche non ha rivelato differenze significative fra i gruppi eccezione fatta per una creatinina superiore della linea di base nel gruppo del trattamento (2,0 0,7 contro 1,8 0,4 mg/dl; p = 0,04). Non c'era differenza nella quantità o nel tipo di contrasto usato. Il cambiamento medio in creatinina dopo 48 ore era -0,4 0,3 contro +0,1 0,3 mg/dl per il trattamento ed i gruppi di controllo (p < 0,001). In pazienti con la creatinina della linea di base > 2 mg/dl, il beneficio erano più grandi (- 0,4 0,4 contro +0,5 0,3 mg/dl; p < 0,001). L'analisi di più variabili ha confermato il pretrattamento con N-acetilcisteina come preannunciatore indipendente della protezione renale (p < 0,001). CONCLUSIONI: L'uso profilattico di acetilcisteina ha impedito la riduzione della funzione renale dopo angiografia coronaria. Il beneficio era maggior in pazienti con la creatinina del siero della linea di base > 2 mg/dl.

88. Ricerca di Neurosci. 2003 giugno; 46(2): 191-7. Attivazione inibita DNQX JNK3 dell'antagonista del ricevitore antiossidante di AMPA/KA e di NAC che segue ischemia globale in ippocampo del ratto. Tian H, Zhang G, Li H, Zhang Q. Research Center per biochimica e biologia molecolare, istituto universitario medico di Xuzhou, strada ad ovest di 84 Huai-hai, Xuzhou, Jiangsu 221002, PR Cina.

Il N-terminale kinase-3 (JNK3), la sola isoforma neurale-specifica di c-giugno, può svolgere un ruolo importante in excitotoxicity e nella lesione di un neurone. Per analizzare la variazione dell'attivazione JNK3, i livelli di phospho-JNK3 sono stati misurati ai vari intervalli di tempo di ischemia ed hanno selezionato gli intervalli di tempo di riperfusione, rispettivamente. Il nostro studio ha illustrato che JNK3 rapidamente è stato attivato e spostato stato dal cytosol al nucleo durante l'ischemia. Durante la riperfusione, due picchi dell'attivazione JNK3 si sono presentati a 30 minimi ed ai 3 giorni, rispettivamente. Per ulteriormente definire il meccanismo dell'attivazione JNK3, l'N-acetilcisteina antiossidante (NAC), l'antagonista 6,7 dinitro-quinoxaline-2,3 (1H, 4H) del ricevitore dell'acido di alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) /kainate (KA) - il dione (DNQX), chetamina dell'antagonista del ricevitore dell'N-metilico-D-aspartato (NMDA) e nifedipina tensione-gated L tipa dell'antagonista del canale di Ca (2+) (L-VGCC) sono stati dati al min dei ratti 20 prima di ischemia. I risultati hanno indicato che il NAC ha inibito ovviamente l'attivazione JNK3 durante la riperfusione iniziale, mentre DNQX ha attenuato preferibilmente l'attivazione JNK3 durante la riperfusione posteriore. La chetamina e la nifedipina non hanno avute effetti significativi sull'attivazione JNK3 durante la riperfusione. Di conseguenza, le specie reattive dell'ossigeno (ROS) ed il ricevitore di AMPA/KA sono stati associati molto attentamente con l'attivazione JNK3 che segue l'ischemia globale.

89. Anestesiologia. 2003 giugno; 98(6): 1384-90. l'N-acetilcisteina ristabilisce dal il presupposto indotto isoflurane contro infarto miocardico durante l'iperglicemia. Kehl F, Krolikowski JG, Weihrauch D, Pagel PS, CC di Warltier, JUNIOR di Kersten. Dipartimento di anestesiologia, istituto universitario medico di Wisconsin ed il centro medico di Zablocki VA, Milwaukee, Wisconsin 53226, U.S.A.

FONDO: L'iperglicemia genera le specie reattive dell'ossigeno ed impedisce dal il presupposto indotto isoflurane. Gli autori hanno verificato l'ipotesi che pulire le specie reattive dell'ossigeno con N-acetilcisteina ristabilirà la protezione contro infarto miocardico prodotto da isoflurane in vivo. METODI: i cani Barbiturato-anestetizzati (n = 45) sono stati strumentati per la misura di emodinamica sistemica. La dimensione di infarto del miocardio ed il flusso sanguigno collaterale coronario sono stati misurati con la macchiatura di triphenyltetrazolium e le microsfere radioattive, rispettivamente. Tutti i cani sono stati sottoposti ad un'occlusione discendente anteriore lasciata 60 min dell'arteria coronaria seguita da 3 h di riperfusione. I cani sono stati assegnati a caso per ricevere un'infusione di 0,9% salino o il destrosio di 15% in acqua per aumentare le concentrazioni nella glicemia a 600 mg/dl (iperglicemia) nell'assenza o nella presenza di isoflurane (concentrazione alveolare minima 1,0) con o senza pretrattamento con N-acetilcisteina (150 mg/kg i.v.) in sei gruppi sperimentali. Isoflurane è stato interrotto e le concentrazioni nella glicemia sono state permesse ritornare ai valori basali prima dell'occlusione discendente anteriore sinistra dell'arteria coronaria. RISULTATI: La dimensione di infarto del miocardio era 27 +/- 2% (n = 8) dell'area ventricolare sinistra al rischio negli esperimenti di controllo. Isoflurane (P < 0,05) ha fatto diminuire significativamente la dimensione di infarto (13 +/- 2%; n = 7). L'iperglicemia da solo non ha alterato la dimensione di infarto (29 +/- 3%; n = 7) ma abolito l'effetto protettivo di isoflurane (25 +/- 2%; n = 8). l'N-acetilcisteina da solo non ha colpito la dimensione di infarto (28 +/- 2%; n = 8) ma da cardioprotezione indotta isoflurane ristabilita durante l'iperglicemia (10 +/- 1%; n = 7). CONCLUSIONI: L'iperglicemia acuta abolisce le riduzioni della dimensione di infarto del miocardio prodotta da isoflurane, ma i restauri dell'N-acetilcisteina questi effetti benefici. I risultati indicano che le eccessive quantità di specie reattive dell'ossigeno generate durante l'iperglicemia alterano dal il presupposto indotto isoflurane nei cani.

90. J Hematol. 2003 maggio; 73(1): 26-32. Effetti di N-acetilcisteina su formazione densa delle cellule nell'anemia drepanocitica. Passo BS, Shartava A, pacchetto-Mabien A, Mulekar m., Ardia A, SR di Goodman. Dipartimento di molecolare e di biologia cellulare, università del Texas a Dallas, 2601 Floyd Road, stazione FO 3,1, Richardson, TX 75083, U.S.A. della posta. bpace@utdallas.edu

Le dimensioni a cui le cellule falciformi dense ed irreversibili (ISCs) contribuiscono agli episodi vaso-occlusivi nell'anemia drepanocitica rimangono poco chiare. L'N-acetilcisteina (NAC) inibisce la cellula densa e la formazione di ISC negli eritrociti della falce in vitro e ristabilisce i livelli del glutatione verso il normale. Un test clinico randomizzato prova alla cieca di fase II è stato completato per determinare l'efficacia di NAC nel fare diminuire la cellula densa e la formazione di ISC e gli episodi vaso-occlusivi nell'anemia drepanocitica. Ventuno oggetto con una storia almeno di due episodi vaso-occlusivi all'anno e delle cellule dense di 6% è stato iscritto. Quattro gruppi del trattamento sono stati analizzati; Il NAC ad una dose di 2.400 mg al giorno ha fatto diminuire le cellule dense delle percentuali da 20,1 +/- da 2,9 - da 12,6 +/- da 2,1 (P < 0,05) ed ha aumentato i livelli del glutatione del globulo rosso da 292,8 +/- da 74,5 - da 576,7 +/- da 155,1 (P < 0,05). Inoltre, abbiamo osservato una diminuzione negli episodi vaso-occlusivi da 0,03 a 0,006 episodi ai persona-giorni e dall'in diminuzione nel rischio relativo a R = 0,39. Sebbene il NAC non faccia diminuire significativamente il numero di ISCs, c'era una tendenza verso il basso a tutte le dosi provate. Riassumendo, la formazione densa inibita NAC delle cellule, glutatione ristabilito livella verso il normale e gli episodi vaso-occlusivi in diminuzione ad una dose ben tollerato di 2.400 mg al giorno. Per determinare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di NAC, un test clinico multicentrato di fase III è richiesto. Copyright Wiley-Liss 2003, Inc.

91. Brain Res. 2 maggio 2003; 971(1): 1-8. La cisteina dell'N-acetile protegge dalla lesione in un modello del ratto di ischemia cerebrale focale. Sekhon B, Sekhon C, Khan m., Patel SJ, Singh I, Singh AK. Dipartimento di pediatria, divisione di Neurogenetics inerente allo sviluppo, università di Carolina del Sud medica, 29425, Charleston, Sc, U.S.A.

La malattia cerebrovascolare ischemica (colpo) è una delle cause della morte principali e dell'inabilità da sempre. L'ischemia/riperfusione a tutto l'organo avvia una serie complessa di eventi biochimici, che colpiscono la struttura e la funzione di ogni organello ed il sistema sottocellulare delle cellule colpite. Lo scopo di questo studio era di studiare l'efficacia terapeutica della cisteina dell'N-acetile (NAC), di un precursore di glutatione e di un antiossidante potente, per attenuare la lesione riperfusione/di ischemia al tessuto cerebrale causato da un modello cerebrale focale di ischemia in ratti. Complessivamente 27 topi Sprague Dawley maschii che pesano 250-300 g sono stati utilizzati in questo studio. L'ischemia cerebrale focale (min 45) è stata indotta in ratti anestetizzati occludendo l'arteria cerebrale media (MCA) con una sutura intra-luminal attraverso l'arteria carotica interna. I ratti erano post-riperfusione segnata per i deficit neurologici. Poi sono stati sacrificati dopo 24 h di riperfusione ed il volume di infarto nel cervello è stato valutato dal cloruro trifenilico di tetrazolium 2,3,5 (TTC). Le sezioni del cervello immunostained per il fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa) e la sintasi viscoelastica dell'ossido di azoto (iNOS). Gli animali hanno trattato con NAC hanno mostrato ai 49,7% la riduzione (S.E.M.=1.25) del volume di infarto del cervello ed il rapporto di riproduzione di 50% (S.E.M.=0.48) del punteggio di valutazione neurologico rispetto agli animali non trattati. Il trattamento di NAC inoltre ha bloccato l'ischemia/dall'espressione indotta da riperfusione del fattore di necrosi tumorale e della sintasi viscoelastica dell'ossido di azoto. I dati suggeriscono che l'pre-amministrazione di NAC attenui la lesione cerebrale di riperfusione e di ischemia in questo modello di ischemia del cervello. Questo effetto protettivo può essere come conseguenza di soppressione dell'TNF-alfa e del iNOS.

92. J Nephrol. 2003 gennaio-febbraio; 16(1): 75-80. Effetto protettivo di N-acetilcisteina sulla lesione renale riperfusione/di ischemia nel ratto. Sehirli AO, Sener G, Satiroglu H, università di Ayanoglu-Dulger G. Marmara, scuola della farmacia, dipartimento di farmacologia, Costantinopoli, Turchia.

FONDO: I radicali senza ossigeno sono componenti importanti in questione nelle alterazioni patofisiologiche del tessuto osservate durante ischemia/riperfusione (I/R). METODI: L'effetto protettivo di N-acetilcisteina (NAC) contro il danno inflitto dalle specie reattive dell'ossigeno durante il I/R renale è stato studiato nei ratti dell'albino di Wistar facendo uso dei parametri biochimici. Gli animali nephrectomized unilateralmente e sono stati sottoposti al min 45 dell'occlusione renale del peduncolo seguita dal LH di riperfusione. l'N-acetilcisteina (150 mg/kg, i.p.) o il veicolo è stato amministrato due volte, min 15 prima di ischemia ed immediatamente prima del periodo di riperfusione. Alla conclusione del periodo di riperfusione, i ratti sono stati uccisi tramite la decapitazione. Per l'analisi biochimica, i livelli della malondialdeide (MDA) e del glutatione del prodotto di perossidazione lipidica (GSH), attività del myeloperoxidase (MPO) e l'ossidazione della proteina (PO) sono stati provati. La creatinina del siero e le concentrazioni nel PANINO sono state misurate per la valutazione della funzione renale. RISULTATI: I/R ha indotto la nefrotossicità, come provato tramite gli aumenti in PANINO e creatinina, è stato invertito da NAC. La diminuzione in GSH e gli aumenti in MDA, in MPO ed in PO indotti da I/R hanno indicato che la lesione renale comprende la formazione di radicali liberi. CONCLUSIONI: Poiché il NAC ha invertito queste risposte dell'ossidante ed i tubuli prossimali renali del ratto protetto dalla lesione simulata in vitro di riperfusione, sembra che il NAC protegga il tessuto del rene da danno ossidativo.

93. Dig Liver Dis. 2002 agosto; 34(8): 560-9. Livelli di permeabilità della barriera dell'intestino, di funzione di sistema reticoloendoteliale e dell'inibitore della proteasi che seguono ischemia e riperfusione intestinali--effetti di pretrattamento con N-acetile-L-cisteina e indometacina. Sun Z, Lasson A, Olanders K, Deng X, Andersson R. Department di chirurgia, ospedale universitario di Lund, Lund, Svezia.

FONDO: I meccanismi ed i modi patofisiologici intervenire su disfunzione intestinale della barriera che segue la piccola ischemia intestinale e la riperfusione prolungata ancora completamente non sono chiariti. OBIETTIVI: per valutare l'effetto di inibizione senza ossigeno della prostaglandina e del radicale sulla lesione intestinale della barriera che segue ischemia/riperfusione intestinali. METODI: La permeabilità endoteliale ed epiteliale della barriera è stata valutata da distanza dell'albumina radiolabelled. I parametri hanno compreso l'indice del tasso di assorbimento di 125I-Escherichia coli, funzione di sistema reticoloendoteliale ospite e distribuzione dell'organo come pure attività di proenzyme e dell'inibitore della proteasi in ratti sottoposti a piccola ischemia intestinale per 40 minuti seguiti da 12 ore di riperfusione (ischemia/riperfusione), pretrattata con N-acetile-L-cisteina o indometacina. RISULTATI: A seguito di ischemia/di riperfusione, la permeabilità endoteliale ed epiteliale aumentata, attivazione del sistema reticoloendoteliale ha accaduto e gli inibitori della proteasi del plasma sono stati consumati. il pretrattamento della N-acetile-L-cisteina ha provocato l'integrità endoteliale ed epiteliale migliore della barriera, una diminuzione nel consumo dell'inibitore della proteasi e l'attivazione meno pronunciata del sistema reticoloendoteliale. Il pretrattamento con indometacina non era efficace. CONCLUSIONE: I radicali senza ossigeno sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo di danno intestinale della barriera dopo ischemia/riperfusione. la N-acetile-L-cistina può essere un agente potenziale per impedire il danno riperfusione/di ischemia.

94. Mol Cell Biochem. 2002 novembre; 240 (1-2): 19-29. Attenuazione di ischemia/delle chinasi della MAPPA indotte riperfusione dalla cisteina dell'N-acetile, dalla nitroprusside del sodio e dal phosphoramidon. Mehta A, Sekhon CP, Giri S, Orak JK, Singh AK. Dipartimento di pediatria, università di Carolina del Sud medica, Charleston, Sc 29425, U.S.A.

L'ischemia seguita da riperfusione ha una serie di conseguenze clinicamente significative. Una serie di processi patofisiologici sembrano partecipare all'ischemia/riperfusione (I/R) lesione. Le chinasi proteiche attivate mitogene (MAPK) sono componenti integrali delle cascate parallele della chinasi della MAPPA attivate in risposta a vario sforzo cellulare che induce lo svuotamento di ischemia/ATP e le citochine infiammatorie. Molti studi suggeriscono che i membri della chinasi del N-terminale di giugno della famiglia della chinasi della MAPPA in particolare (JNK) siano attivati in rene dopo ischemia/riperfusione di questo tessuto. Lo studio presente sottolinea il potenziale terapeutico della combinazione di cisteina dell'N-acetile (NAC), di antiossidante potente, di nitroprusside del sodio (SNP), di donatore dell'ossido di azoto e di phosphoramidon (p), un endothelin-1 che converte l'inibitore di enzimi nel miglioramento del danno indotto MAPK durante la lesione renale riperfusione/di ischemia. I nostri risultati precedenti hanno indicato che il min 90 di ischemia seguito da riperfusione ha provocato ferite molto severe e che gli animali non trattati hanno avuti mortalità 100% dopo il terzo giorno mentre c'era funzione e sopravvivenza renali migliori 100% degli animali nel gruppo del trattamento di combinazione di tre droghe. Lo studio presente, pricipalmente sulle sezioni del tessuto, ulteriori sostiene la protezione fornita dalla triterapia. Un più alto grado di espressione di tutte le tre classi di MAPK, cioè JNK, chinasi della MAPPA P38 e le chinasi regolate segnale P-extracellulare (ERKs) può essere visto in reni sottoposti all'insulto riperfusione/di ischemia. Il pretrattamento con una combinazione di cisteina dell'N-acetile, di nitroprusside del sodio e di phosphoramidon completamente inibisce tutte e tre le classi di MAPK e migliora AP-1 mentre l'individuo o una combinazione di alcune due droghe non è come efficace.

95. Mol Cell Biochem. 2002 novembre; 240 (1-2): 9-17. La terapia di associazione di N-acetilcisteina, della nitroprusside del sodio e del phosphoramidon attenua la lesione di ischemia-riperfusione in rene del ratto. Dobashi K, Singh I, Orak JK, Asayama K, Singh AK. Dipartimento di pediatria e patologia, università di Carolina del Sud medica, Charleston, Sc 29425, U.S.A.

L'ischemia renale è di interesse clinico a causa del suo ruolo nell'insufficienza renale ed anche nel rigetto renale. Per valutare l'effetto della combinazione di N-acetilcisteina (NAC), un antiossidante potente, nitroprusside del sodio (SNP), un donatore dell'ossido di azoto e phosphoramidon (p), un'endotelina che converte l'inibitore di enzimi, sulla protezione del tessuto contro la lesione di ischemia-riperfusione, abbiamo studiato i cambiamenti biochimici e morfologici dovuto il min 90 di ischemia-riperfusione renale nel modello del ratto. Novanta min di ischemia hanno provocato ferite molto severe e gli animali non potrebbero sopravvivere a dopo i 4 giorni senza alcun trattamento. Considerando che, gli animali nei gruppi curati hanno sopravvissuto cioè al NAC raggruppi (25%), gruppo di SNP + di NAC (43%) ed in NAC + SNP + gruppo di P (100%), 2 settimane dopo il min 90 di ischemia. Un importante crescita nei livelli del siero di creatinina e di azoto nell'urea è stato indicato nel gruppo non trattato ed in molta poca misura nel gruppo curato, particolarmente in NAC + SNP + gruppo di P. L'effetto protettivo inoltre è stato sostenuto dagli studi fotomicroscopici sulle sezioni renali del tessuto. Inoltre abbiamo misurato le attività degli enzimi antiossidanti in omogeneati del tessuto. Ad eccezione della dismutasi del Mn-superossido, le attività degli enzimi antiossidanti (catalasi, glutatione perossidasi, dismutasi del CuZn-superossido) sono state diminuite nel rene non trattato. L'amministrazione di NAC da solo e di NAC + di SNP protetto contro la perdita di attività. Il trattamento con una combinazione di NAC, di SNP e di P ha mostrato un effetto sinergico come provato dalla migliore protezione. Questi risultati indicano che l'pre-amministrazione di una combinazione di antiossidante (NAC) con i vasodilatatori derivati endotelina (nitroprusside e Phosphoramidon del sodio) attenua la lesione renale di ischemia-riperfusione, per esempio in rene erogatore per trapianto, proteggendo le cellule contro danno del radicale libero.

96. Effetto del trattamento dell'N-acetilcisteina o dell'ascorbato in un paziente con la carenza ereditaria della sintetasi del glutatione. A Jain, Buist NR, NG di Kennaway, BR di Powell, vecchio PA, Martensson J. Department di medicina interna, ospedale Yale University School di Greenwich di medicina, CT 06830-4697. J Pediatr 1994 febbraio; 124(2): 229-33

Una ragazza di 45 mesi con 5 il oxoprolinuria (aciduria pyroglutamic), l'emolisi ed il profondo svuotamento del glutatione causato dalla carenza della sintetasi del glutatione è stata seguita prima e durante il trattamento con l'ascorbato o l'N-acetilcisteina. Le dosi elevate dell'ascorbato (0,7 mmol/kg al giorno) o dell'N-acetilcisteina (6 mmol/kg al giorno) sono state date per 1 - 2 settimane senza alcuni effetti collaterali deleteri ovvi. L'ascorbato contrassegnato ha aumentato i livelli del plasma e) quadruplo (del linfocita (8 volte) di glutatione. L'N-acetilcisteina inoltre ha aumentato i livelli del linfocita (3.5-fold) e del plasma (6-fold) di glutatione. Dopo che questi trattamenti sono stati interrotti, i livelli del glutatione del plasma e del linfocita sono diminuito rapidamente ai livelli di pretrattamento. Il trattamento dell'ascorbato era esteso per 1 anno ed i livelli del glutatione del plasma e) quadruplo (del linfocita (2 - 5 volte) sono rimanere elevati sopra la linea di base. Parallelamente, l'ematocrito aumentato da 25,4% a 32,6% ed il conteggio della reticolocitaria hanno fatto diminuire 11% - 4%. I risultati dimostrano che l'ascorbato e l'N-acetilcisteina possono fare diminuire il volume d'affari dell'eritrocito in pazienti con la carenza ereditaria del glutatione aumentando i livelli del glutatione.

DIABETE **

97.. Fertil Steril. 2002 giugno; 77(6): 1128-35. il trattamento della N-acetile-cisteina migliora la sensibilità dell'insulina in donne con la sindrome policistica dell'ovaia. Fulghesu, Ciampelli m., Muzj G, Belosi C, Selvaggi L, Ayala GF, Lanzone A. Department di ostetricia e della ginecologia, Universita Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia.

OBIETTIVO: per valutare l'effetto di N-acetile-cisteina (NAC) sulla secrezione dell'insulina e sull'insulino-resistenza periferico negli oggetti con la sindrome policistica dell'ovaia (PCOS). PROGETTAZIONE: Analisi dei dati futura. REGOLAZIONE: Donne volontarie in un ambiente accademico di ricerca. PAZIENTI: Sei oggetto magri e 31 obesi, di 19-33 anni. INTERVENTI: I pazienti sono stati curati oralmente per 5-6 settimane con NAC ad una dose del g/giorno 1,8. Una dose del g/giorno 3 è stata scelta arbitrariamente per gli oggetti in maniera massiccia obesi. Sei di 31 paziente obeso con PCOS sono stati curati con placebo ed hanno servito da comandi. MISURE PRINCIPALI DI RISULTATO: Prima e dopo il periodo del trattamento, il profilo del lipido ed ormonali di sangue e la sensibilità dell'insulina, valutata da un morsetto euglycemic hyperinsulinemic, sono stati valutati e un test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) è stato eseguito. RISULTATI: Il glucosio a digiuno, l'insulina di digiuno e l'area del glucosio sotto la curva (AUC) erano immutati dopo il trattamento. L'insulina AUC dopo che OGTT è stato ridotto significativamente e la sensibilità periferica dell'insulina sono aumentato dopo amministrazione di NAC, mentre l'estrazione epatica dell'insulina era inalterata. Il trattamento di NAC ha indotto una caduta significativa nei livelli di T e nei valori di indice liberi dell'androgeno (P<.05). Nell'analizzare i pazienti secondo la loro risposta insulinemic a OGTT, gli oggetti normoinsulinemic ed i pazienti placebo-trattati non hanno mostrato alcuna modifica dei parametri di cui sopra, mentre un miglioramento significativo è stato osservato negli oggetti hyperinsulinemic. CONCLUSIONI: Il NAC può essere un nuovo trattamento per il miglioramento dei livelli dell'insulina e della sensibilità di circolazione dell'insulina in pazienti hyperinsulinemic con la sindrome policistica dell'ovaia.

98. Med libero di biol di Radic. 15 dicembre 2002; 33(12): 1615-21. Effetto dei livelli del alto-glucosio su ossidazione della proteina in cellule coltivate della lente e nella soluzione dell'albumina e cristallina e nella sua inibizione dalla vitamina B (6) e N-acetilcisteina: la sua rilevanza possibile a formazione della cataratta in diabete. AK Jain, Lim G, Langford m., SK Jain. High School del magnete di Caddo, Shreveport, LA, U.S.A.

I pazienti diabetici hanno elevato i livelli di glucosio in loro sangue ed altri liquidi organici. Questo progetto ha studiato l'effetto delle concentrazioni nel alto-glucosio (HG) sull'ossidazione della proteina in cellule coltivate della lente e nella soluzione cristallina della proteina. Inoltre, inoltre abbiamo esaminato l'effetto del HG sull'ossidazione e sulla torbidità (aggregazione) di soluzione della proteina dell'albumina. Questo studio anche esaminato se vitamina B (6) [piridossina (p), piridossamina (PM)] o l'n-acetilcisteina (NAC) è capace di impedire l'ossidazione della proteina simile a quella veduta in cataratte. Per gli studi della coltura cellulare, le cellule della lente del coniglio sono state coltivate nel controllo o in medium di HG a 37 gradi di C per 2 D. Per gli studi con la soluzione della proteina, una soluzione tampone di albumina o la proteina cristallina è stata incubata con glucosio normale (5 millimetri) o il HG (50-100 millimetri) in un bagno d'acqua a 37 gradi di C per 4 D. Tutti i trattamenti sono stati effettuati con e senza l'aggiunta della P, del PM, o del NAC. Abbiamo trovato i livelli elevati significativamente della proteina del carbonilico (un indice di ossidazione della proteina) in Hg-trattato in rispetto alle cellule della lente glucosio-trattate normale e nella soluzione cristallina della proteina. La P, il PM ed il NAC hanno fatto diminuire significativamente l'ossidazione della proteina nelle cellule della lente e nella soluzione cristallina della proteina. Inoltre abbiamo trovato che i livelli elevati significativamente dell'ossidazione della proteina e della torbidità (un indice di aggregazione della proteina) e la sua inibizione dalla P, dal PM e dal NAC in Hg-trattato in rispetto al normale glucosio-hanno trattato la soluzione dell'albumina. Ciò suggerisce che il HG possa causare l'ossidazione e la modifica di proteine nella lente e che vitamina B (6) ed il completamento di NAC possono essere utili nel rallentamento dell'ossidazione di proteine della lente. Questo studio spiega la causa dello sviluppo iniziale della cataratta ed il beneficio potenziale del completamento con la vitamina B (6) e NAC nella prevenzione dello sviluppo della cataratta fra la popolazione diabetica.

99. Diabetologia. 1996 marzo; 39(3): 263-9. Inibizione di sviluppo di neuropatia periferica da in ratti diabetici indotti streptozotocin con N-acetilcisteina. Sagara m., Satoh J, Wada R, Yagihashi S, Takahashi K, Fukuzawa m., Muto G, Muto Y, Toyota T. Third Department di medicina interna, scuola di medicina dell'università di Tohoku, Sendai, Giappone.

l'N-acetilcisteina (NAC) è un precursore della sintesi del glutatione (GSH), un organismo saprofago del radicale libero e un inibitore dell'alfa di fattore di necrosi tumorale (TNF). Poiché queste funzioni potrebbero essere utili nelle complicazioni diabetiche, in questo studio abbiamo esaminato se il NAC inibisce la neuropatia periferica. La velocità della conduzione del nervo motore (MNCV) è stata diminuita significativamente nei ratti streptozotocin-indurre-diabetici di Wistar confrontati ai ratti di controllo. La somministrazione orale di NAC ha ridotto il declino di MNCV in ratti diabetici. L'analisi strutturale del nervo sural ha rivelato la riduzione significativa delle fibre che subiscono l'increspatura della mielina e l'inibizione di atrofia myelinated della fibra di ratti diabetici NAC-trattati. Il trattamento di NAC non ha avuto effetto ai livelli della glicemia o sul glucosio del nervo, sul sorbitolo e sui contenuti del campo, mentre correggeva i livelli in diminuzione di GSH in eritrociti, i livelli aumentati del perossido del lipido in plasma e l'attività lipopolysaccharide indotta aumentata di TNF in sieri dei ratti diabetici. Quindi, il NAC ha inibito lo sviluppo delle anomalie funzionali e strutturali del nervo periferico da in ratti diabetici indotti streptozotocin.

100. Diabetologia. 1996 aprile; 39(4): 401-11. L'alta concentrazione nel glucosio inibisce la migrazione delle cellule neurali craniche della cresta del ratto in vitro. Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. Dipartimento di biologia cellulare medica, università di Upsala, Svezia.

Le cellule neurali craniche della cresta provocano una grande parte delle strutture facciali e lo sviluppo di disturbo di queste cellule può quindi causare le malformazioni congenite che colpiscono la testa ed il fronte. Abbiamo studiato gli effetti di concentrazione aumentata nel glucosio sulla migrazione e sullo sviluppo delle cellule neurali craniche della cresta, mantenuti in vitro per 48 H. le cellule neurali craniche Pre-migratori della cresta sono state rimosse dagli embrioni dei ratti normali e diabetici il giorno gestazionale 9. Dopo 24 h in glucosio di mmol/l 10 le cellule sono state esposte alle concentrazioni nel glucosio di 10, 30, o 50 mmol/l per altro 24 H. Le culture sono state fotografate a 24 h e a 48 h in un microscopio di fase-contrasto per valutare la morfologia delle cellule, il numero delle cellule e la migrazione delle cellule. L'esposizione al glucosio di mmol/l 50 ha ridotto il numero totale delle cellule neurali della cresta, della loro distanza migratore media e dell'espansione migratore di area confrontate alle cellule coltivate in glucosio di mmol/l 10. Per studiare l'effetto degli agenti antiossidanti, le alte culture del glucosio sono state studiate dopo l'aggiunta di N-acetilcisteina (NAC), o il superossido dismutasi (ZOLLA). L'aggiunta di NAC ha diminuito l'effetto inibitorio di alto glucosio, mentre la ZOLLA non ha offerto alcun miglioramento nello sviluppo delle cellule. La coltura cellulare neurale della cresta dagli embrioni dei ratti diabetici indicati ha ridotto la migrazione delle cellule in vitro a tutte le concentrazioni nel glucosio confrontate alle cellule normali. Inoltre, le cellule dagli embrioni dei ratti diabetici indicati hanno ridotto l'espansione migratore di area dopo cultura nella concentrazione basale nel glucosio di mmol/l 10, indicante che il diabete materno permanentemente influenzerà lo sviluppo futuro delle cellule neurali craniche premigratory della cresta. Questi risultati indicano che l'alta concentrazione nel glucosio inibisce lo sviluppo neurale cranico della cresta in vitro e che la terapia antiossidante può diminuire questa inibizione. Le specie dell'ossigeno del radicale libero possono partecipare all'induzione delle malformazioni e gli antiossidanti possono quindi avere un ruolo nei tentativi futuri di bloccare gli effetti teratogeni della gravidanza diabetica.

101. J Clin investe. 1995 settembre; 96(3): 1395-403. I prodotti finiti avanzati di glycation che interagiscono con il loro ricevitore endoteliale inducono l'espressione di adesione vascolare molecule-1 (VCAM-1) delle cellule in cellule endoteliali umane coltivate ed in topi. Un meccanismo potenziale per il vasculopathy accelerato di diabete. Schmidt, Hori O, Chen JX, Li JF, Crandall J, Zhang J, cao R, deviazione standard di Yan, Brett J, D. severo Department di medicina, università di Colombia dei medici e chirurghi, New York, New York 10032, U.S.A.

L'adesione vascolare molecule-1 (VCAM-1), una proteina viscoelastica delle cellule del riconoscimento della cellula-cellula sulla superficie endoteliale delle cellule (CE), è stata associata con le fasi iniziali di aterosclerosi. In considerazione della malattia vascolare accelerata osservata in pazienti con il diabete e dell'espressione migliorata di VCAM-1 in conigli diabetici, abbiamo esaminato se i prodotti finiti avanzati irreversibili di glycation (età), potrebbero mediare l'espressione VCAM-1 interagendo con il loro recettore cellulare endoteliale (ricevitore per l'ETÀ, la COLLERA). L'esposizione del ECs umano coltivato alle età ha indotto l'espressione di VCAM-1, ha aumentato il adhesivity dello strato monomolecolare per le cellule Molt-4 ed è stata associata con i livelli aumentati di trascrizioni VCAM-1. L'effetto inibitorio della anti-COLLERA IgG, una forma tronca del ricevitore (COLLERA solubile) o di N-acetilcisteina sull'espressione VCAM-1 hanno indicato che da sforzo indotto da età dell'ossidante era centrale ad induzione VCAM-1. Le analisi elettroforetiche dello spostamento di mobilità sugli estratti nucleari dal ECs Età-trattato hanno mostrato l'induzione di attività obbligatoria specifica del DNA per il N-F-KB nel promotore VCAM-1, che è stato bloccato dalla anti-COLLERA IgG o dall'N-acetilcisteina. L'antigene solubile VCAM-1 è stato elevato in plasma diabetico umano. Questi dati sono coerenti con l'ipotesi che l'interazione di AGE-RAGE induce l'espressione di VCAM-1 che può innescare il sistema vascolare diabetico per interazione migliorata con i monociti di circolazione.

102. Clin Immunol Immunopathol. 1994 giugno; 71(3): 333-7. Inibizione con N-acetilcisteina di produzione migliorata del fattore di necrosi tumorale da in ratti diabetici indotti streptozotocin. Sagara m., Satoh J, Zhu XP, Takahashi K, Fukuzawa m., Muto G, Muto Y, Toyota T. Third Department di medicina interna, scuola di medicina dell'università di Tohoku, Sendai, Giappone.

Precedentemente abbiamo riferito che in vivo la produzione dell'alfa di fattore di necrosi tumorale (TNF) è stata migliorata significativamente dopo l'inizio del diabete in tipo 1 spontaneo e 2 animali diabetici. In questo rapporto abbiamo confermato la produzione migliorata di TNF in diabete indotto di streptozotocin (STZ) e poi abbiamo tentato di sopprimere la produzione migliorata con N-acetilcisteina (NAC), un precursore di TNF della sintesi del glutatione. Le attività lipopolysaccharide indotte del siero TNF sono state migliorate significativamente da in ratti diabetici indotti STZ (6-18 settimane dell'età) rispetto a quelli dei ratti nondiabetic in tutto l'esperimento di 12 settimane. Un singolo, somministrazione orale di NAC (un peso corporeo di 200 o 1000 mg/kg) ha soppresso significativamente la produzione migliorata di TNF nei ratti diabetici rispetto a quello in ratti non trattati in un modo dipendente dalla dose. D'altra parte, a lungo termine (le amministrazioni da 6 o 12 settimane), più piccole dosi di NAC (50 o 200 mg/kg/giorno) inoltre hanno inibito significativamente la produzione migliorata di TNF indipendentemente dalla dose di NAC. L'amministrazione di NAC, tuttavia, non ha soppresso la produzione di TNF dei ratti nondiabetic. L'amministrazione a lungo termine di NAC ha colpito nè il peso corporeo nè i livelli di glucosio del siero, di fructosamine, di albumina e di trigliceride. Questi risultati indicano che l'amministrazione di NAC ha soppresso significativamente la produzione migliorata di TNF in ratti diabetici ed indicano che il NAC potrebbe essere utile nell'impedire i termini patologici TNF-mediati in diabete.

103. Acta di Biochim Biophys. 20 gennaio 1995; 1254(2): 187-92. L'effetto di riduzione della lipoproteina (a) sulla sintesi cellulare del colesterolo di non-diabetico e del tipo - 2 oggetti diabetici. Gilligan S, Owens D, Stinson J, Collins P, Johnson A, Tomkin GH. Dipartimento di biochimica, istituto universitario reale dei chirurghi in Irlanda, Dublino.

Questo studio studia l'effetto della lipoproteina (a) (LP (a)) sulla sintesi cellulare del colesterolo in non-diabetico (n = 7) e tipo - 2 oggetti diabetici (non insulino dipendenti) (n = 7) con i livelli elevati di LP (a) (> 20 mg/dl). l'N-acetilcisteina è usato stata per abbassare il LP (a) negli oggetti di controllo e le loro lipoproteine sono state riesaminate dopo i 7 giorni del trattamento. La lipoproteina a bassa densità (LDL) è stata isolata e separato stata dal LP (a) dall'ultracentrifugazione sequenziale. Il regolamento della sintesi cellulare del colesterolo è stato valutato misurando l'incorporazione di acetato [14c] nei leucociti mononucleari in presenza di LDL e del LP (a). Il contenuto cellulare del colesterolo è stato determinato mediante un'analisi fluorometrica. La consegna di colesterolo alla cellula è stata esaminata facendo uso [3H] di LDL oleato-identificato colesterile o del LP (a). LDL (5 micrograms/ml) dagli oggetti non-diabetico ha soppresso la sintesi cellulare del colesterolo da 66,2%, mentre il LP (a) ad una simile concentrazione ha soppresso soltanto la sintesi del colesterolo da 5,8% (P < 0,001). Ad una concentrazione di 20 micrograms/ml, il LP (a) ha soppresso la sintesi del colesterolo da 31,7%. La situazione era simile negli oggetti diabetici. Il colesterolo del siero LDL negli oggetti non-diabetico era 4,2 +/- 0,5 mmol/l e rapporto esterificato/libero del LDL del colesterolo era 2,6 +/- 0,2. A seguito del trattamento con N-acetilcisteina, il colesterolo di LDL non è cambiato, mentre il LP (a) è diminuito significativamente da 24% (P < 0,05). Rapporto libero ha esterificato/colesterolo di LDL in diminuzione a 2,2 +/- a 0,2 (P < 0,05) e c'era un importante crescita nella capacità degli oggetti LDL di inibire la sintesi cellulare del colesterolo (P < 0,05). C'era una correlazione negativa significativa fra il LP del plasma (a) e la capacità del LDL dei pazienti inibire la sintesi cellulare del colesterolo (r = -0,68, P < 0,01). [3H] l'Colesterile-oleato-LDL (5 micrograms/ml) ha consegnato 266 +/- 13 proteina delle cellule del colesterile oleate/mg di NG, mentre ha preso 20 microgrammi di colesterile [3H] oleato-identificare-LP (a) per consegnare un simile oleate/mg di concentrazione (315 +/- 21 di NG proteina delle cellule del colesterile). In conclusione sembra possibile che il atherogenicity del LP (a) possa essere associato con il suo effetto sul ricevitore di LDL che altera l'assorbimento del ricevitore di LDL, la composizione in LDL e la sintesi cellulare del colesterolo.

METALLI PESANTI **

104. Toxicol Appl Pharmacol. 1° luglio 2003; 190(1): 17-24. Il cadmio induce gli apoptosi in cellule dell'ipofisi anteriore che possono essere invertite dal trattamento con gli antiossidanti. Poliandri AH, Cabilla JP, Velardez Mo, Bodo cc, Duvilanski BH. En Reproduccion, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires C1121ABG, Argentina di Centro de Investigaciones.

Cadmio (CD (2+)) è un metallo tossico onnipresente che è compreso in varie circostanze patologiche. Parecchi rapporti indicano che il CD (2+) altera la secrezione ipofisaria normale dell'ormone; tuttavia, piccolo è conosciuto circa i meccanismi che inducono questo misregulation. Questa carta riferisce l'effetto del CD (2+) su attuabilità delle cellule dell'ipofisi anteriore e sulla sua relazione alla secrezione della prolattina. Le concentrazioni del CD (2+) superiore a microM 10 sono risultate citotossiche per le cellule ipofisarie. Studi morfologici come pure la frammentazione della scala del DNA e l'attivazione di caspase hanno indicato che CD (2+) - cellule trattate subiscono gli apoptosi. Anche se parecchie ore erano necessarie individuare la citotossicità indotta del CD (2+), l'effetto del metallo è diventato molto rapidamente irreversibile, richiedendo soltanto 3 h del trattamento. Rilascio della prolattina (misurato a 48 h) è stato inibito quando le cellule sono state esposte al CD (2+) per 1 h, prima che tutto il cambiamento nell'attuabilità delle cellule sia osservato. La N-acetile-cisteina degli antiossidanti e il Trolox (un derivato hydrosoluble della vitamina E), ma l'acido non ascorbico, ha invertito sia il CD (2+) - citotossicità mediata che l'inibizione di rilascio della prolattina, sostenente la partecipazione dello sforzo ossidativo nel meccanismo di azione del CD (2+). Riassumendo, il lavoro attuale dimostra che il CD (2+) è citotossico per le cellule dell'ipofisi anteriore, che questo effetto è dovuto un'induzione degli apoptosi e che può essere invertito dagli antiossidanti.

105. Altern Med Rev. 2003 aprile; 8(2): 106-28. Metalli ed antiossidanti tossici: Parte II. Il ruolo degli antiossidanti nella tossicità del cadmio e dell'arsenico. Laureato di Patrick L. 1984, università di Bastyr; redattore di socio, rassegna della medicina alternativa; esercizio privato della professione, Tucson, Arizona, 1984-2002. Indirizzo della corrispondenza: 21415 Hwy 140, Hesperus, email di CO 81326: lpatrick@frontier.net

L'esposizione ai metalli tossici si è trasformata in in una fonte universalmente sempre più riconosciuta di malattia. Sia il cadmio che l'arsenico sono onnipresenti nell'ambiente e l'esposizione attraverso alimento e l'acqua come pure fonti professionali può contribuire ad uno spettro ben definito della malattia. L'immagine di sintomo della tossicità arsenica è caratterizzata dalle lesioni cutanee, dall'anemia e da un rischio aumentato per la malattia cardiovascolare, il diabete ed i danni al fegato. Il cadmio ha un effetto significativo sulla funzione renale e di conseguenza altera il metabolismo dell'osso, conducendo all'osteoporosi ed all'osteomalacia. dalla la genotossicità indotta da cadmio inoltre aumenta il rischio per parecchi cancri. I meccanismi da di danno arsenico ed indotto da cadmio comprendono la produzione dei radicali liberi che alterano l'attività mitocondriale e le informazioni genetiche. Il metabolismo e l'escrezione di questi metalli pesanti dipendono dalla presenza di antiossidanti e di tioli che aiutano la metilazione arsenica e sia arsenico che metallotioneina-legare del cadmio. S-adenosylmethionine, l'acido lipoico, il glutatione, il selenio, lo zinco, l'N-acetilcisteina (NAC), la metionina, la cisteina, l'alfa-tocoferolo e l'acido ascorbico hanno ruoli specifici nella diminuzione della tossicità di metalli pesanti. Parecchi antiossidanti compreso NAC, zinco, metionina e cisteina, una volta usati insieme con gli agenti chelanti standard, possono migliorare la mobilizzazione e l'escrezione di arsenico e di cadmio.

106. Circondi la ricerca. 2002 settembre; 90(1): 61-6. Inversione dallo dello sforzo ossidativo indotto da cavo tramite l'agente chelante, l'antiossidante, o la loro combinazione nel ratto. Tandon SK, Singh S, Prasad S, Srivastava S, Siddiqui Mk. Tossicologia chimica, centro di ricerca industriale di tossicologia, 80, Lucknow 226001, India. sktandon19@yahoo.com

L'influenza della cisteina dell'N-acetile (NAC), di un antiossidante, sull'efficacia terapeutica dell'acido di meso-2,3-dimercaptosuccinic (DMSA), un idrofilo ed il suo estere, il dimercaptosuccinate di monoisoamyl 2,3 (MiADMS), un lipofilico, entrambi i mobilizers del cavo del tessuto molle, è stata studiata nei ratti del cavo-preexposed. Il trattamento successivo degli animali cavo-esposti con DMSA, MiADMS, o NAC ha invertito dalle le alterazioni indotte da cavo nella deidratasi acida delta-amminolevulinica del sangue, in catalasi, in malondialdeide (MDA), in glutatione riduttore, in glutatione ossidato e nei livelli del cervello MDA. Il trattamento combinato con DMSA e NAC era più efficace quello con MiADMS e del NAC nel miglioramento del ripristino di tutti questi parametri indicativi dallo dello sforzo ossidativo indotto da cavo. Queste inversioni erano coerenti con l'abilità d'eliminazione di DMSA e di MiADMS ma non di quello di NAC. Poichè l'inversione di questi parametri da NAC era indipendente dalla sua capacità dimobilitazione, questa deve essere pricipalmente dovuto la sua forte proprietà antiossidante. L'aumento nei livelli dello zinco del cervello e del sangue sopra esposizione al piombo sembra essere il risultato della ridistribuzione di zinco endogeno dovuto cavo. Il trattamento successivo con DMSA, MiADMS, NAC, o la loro combinazione ha fatto diminuire lo zinco del cervello come i suoi complessi excretable con un aumento transitorio nel sangue zincano a livello. Il trattamento ideale di saturnismo sembra essere una combinazione di chelatore del cavo e di antiossidante.

107. J Appl Toxicol. 2002 gennaio-febbraio; 22(1): 67-71. Chelazione nell'intossicazione del metallo: influenza di cisteina o della cisteina dell'N-acetile sull'efficacia di 2,3 dimercaptopropane-1-sulphonate nel trattamento di tossicità del cadmio. Tandon SK, Prasad S, Singh S. Chemical Toxicology, centro di ricerca industriale di tossicologia, Lucknow, India. sktandon19@yahoo.com

L'influenza dell'amministrazione della cisteina dell'N-acetile o della cisteina sull'efficacia di 2,3 dimercaptopropane-1-sulphonate (DMPS) nel trattamento dell'intossicazione del cadmio è stata studiata in ratti cadmio-pre-esposti. La cisteina, la cisteina dell'N-acetile, DMPS, DMPS + la cisteina o DMPS + cisteina dell'N-acetile erano circa uguali nell'efficacia nella mobilitazione del cadmio epatico pricipalmente dalla sua frazione citosolica galleggiante (SCF) ed entrambe le combinazioni erano più efficaci dell'una o l'altra di loro da solo in cadmio di mobilitazione dalla sua frazione mitocondriale nucleare (NMF). Il DMPS era apparentemente più efficace della cisteina o la cisteina dell'N-acetile nella mobilitazione del cadmio renale dal suoi SCF o NMF e era più efficace di anche le loro combinazioni in cadmio di mobilitazione da SCF renale. Il trattamento con cisteina o la cisteina dell'N-acetile ha ridotto da epatico indotto da cadmio e la metallotioneina renale (la TA) ed il trattamento con DMPS hanno ridotto la TA renale soltanto, probabilmente dovuto eliminazione del cadmio epatico e renale di SCF da questi agenti. Tuttavia, i livelli elevati della TA erano in animali trattati con DMPS + cisteina o DMPS + cisteina dell'N-acetile, malgrado l'abbassamento del cadmio in questi tessuti, suggerente un contributo della TA indotto da cisteina o dalla cisteina stessa dell'N-acetile. L'esposizione del cadmio ha aumentato epatico e lo zinco renale ed i livelli di rame renali, probabilmente come conseguenza dalla della TA indotta da cadmio ed alcuni dei livelli sono stati normalizzati considerevolmente dal trattamento successivo con cisteina, la cisteina dell'N-acetile in misura inferiore o di DMPS e le loro combinazioni, mostranti i loro effetti protettivi contro la tossicità del cadmio. L'aumento in cadmio del sangue e la diminuzione nei livelli dello zinco e del rame del sangue dovuto l'esposizione del cadmio inoltre sono stati invertiti sensibilmente da alcuni di questi trattamenti. I risultati hanno indicato un beneficio limitato dell'amministrazione della cisteina dell'N-acetile o della cisteina sull'efficacia di DMPS nel trattamento dell'intossicazione del cadmio. Copyright John Wiley 2002 & figli, srl.