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LE Magazine settembre 2000

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L'aumento e la caduta della droga Rezulin dell'uccisore

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da David Willman

La sofferenza ha persistito per più di due anni. Inizialmente, c'erano quattro vittime conosciute. Poi 21. Poi 33. Per concludere, 63 hanno confermato gli infortuni mortali.

Tutto l'attimo, le autorità federali guardate, in attesa e sperate le morti si fermerebbe.

Non era finché una collezione disparata di medici dentro gli Stati Uniti Food and Drug Administration non intraprendesse una sommossa notevole che l'agenzia è stata costretta ad invertire il corso. Questi specialista-hanno definito “le termiti„ dall'una ricerca meticolosa ufficiale-combinata medica e dai messaggi di posta elettronica senza mezzi termini espressi per rimproverare i loro superiori di governo per il contributo alle morti inutili dei pazienti.

Come le termiti sono prevalso nel rovesciamento del Rezulin, una droga del diabete del successone che ha generato $2,1 miliardo nelle vendite, illumina una delle inversioni più importanti nella storia di FDA.

Una ricostruzione dell'aumento e della caduta di Rezulin indica che i funzionari senior di governo hanno minimizzato ripetutamente la tendenza della droga a causare l'insufficienza epatica e la morte. Prima che sia ritirato il 21 marzo, FDA ha assicurato medici ed i pazienti che i benefici potenziali di Rezulin nell'abbassamento dei livelli della glicemia hanno superato i suoi rischi in peso gravi.

Le entrate del diario, la corrispondenza interna e le interviste con i partecipanti rivelano i ruoli fondamentali delle fazioni separate dentro FDA: le termiti, condotte dagli sforzi del Dott. David J. Graham ed i funzionari più alti dell'agenzia, hanno condotto dal Dott. Murray il M. “il mackintosh„ Lumpkin.

Come vice direttore del centro della droga valutazione di FDA, Lumpkin ha contribuito a rendere a Rezulin la pillola veloce-approvata del diabete della nazione e, all'estremità, ha resistito al suo ritiro.

Lumpkin ha detto che non ha avuto inquietudini circa la conservazione del Rezulin sul mercato per tanto tempo. La droga infine è stata tirata, Lumpkin ha detto, solo quando è stato “superata„ rispetto alle più nuove pillole per il diabete di adulto-inizio.

Dopo avere ascoltato Lumpkin difenda la manipolazione di Rezulin il 19 maggio ad una riunione di comitato consultivo di FDA, l'un partecipante, il Dott. Jules Hirsch dell'università di Rockefeller, ha scosso la sua testa.

“Non divido il punto di vista di un risultato meravigliosamente felice, di come il sistema ha funzionato,„ Hirsch ha detto. “Poiché molta gente è morto di questa cosa. E molto più la gente che sappiamo siamo morto.„

Effettivamente, il supporto continuo di FDA di Rezulin ha avuto conseguenze: 63 hanno confermato le morti da insufficienza epatica e da migliaia di disturbi al fegato. Poiché gli eventi avversi dai farmaci da vendere su ricetta medica sono riferiti volontariamente, tipicamente da medici e dagli ospedali, il tributo stimato di Rezulin è forse 10 volte più su, gli esperti dicono.

Mentre le morti hanno continuato intensificare, FDA ha risposto raccomandando i regimi multipli di analisi del sangue, chiamati “monitoraggio,„ al fine della salvaguardia dei pazienti da insufficienza epatica. A partire dalla caduta di 1997 fino alla metà del 1999, di FDA e del produttore, Warner-Lambert Co. del New Jersey, acconsentito a quattro raccomandazioni del fegato-monitoraggio.

Eppure nessuna prova scientifica poi, o ora è esistito, che controllare avrebbe protetto i pazienti di Rezulin, secondo la propria ricerca e le interviste di FDA con i medici.

“Era una speranza,„ ha detto il Dott. Srini R. Vasa, uno specialista basato a Kansas City, Mo del fegato., di cui ha curato tre pazienti con insufficienza epatica, due di Rezulin chi è morto. “C'erano molte vite perse e molte vite variabili. . . . Non ha reso la droga più sicura.„

FDA ha sorvegliato i ritiri di nove farmaci da vendere su ricetta medica dalla caduta 1997, un numero senza precedenti all'interno di così breve portata. Tuttavia, di quei nove, l'agenzia ha assegnato l'approvazione “abbreviata„ a soltanto una: l'ovale, pillola di abbronzatura di marketing come innovazione del diabete.

Rezulin si trasforma in così in una pietra di paragone per i responsabili della politica federali e per i medici, i pazienti ed i membri della famiglia così direttamente colpiti tramite le decisioni del governo.

Questa cronologia della lotta sopra Rezulin è basata sui documenti e sui punteggi precedentemente nascosti delle interviste condotte durante gli ultimi tre anni con il governo ed i medici privati.

Alti funzionari di FDA
Decisori di FDA che hanno tenuto Rezulin sul mercato malgrado massa di morti confermate dell'insufficienza epatica:
Dott. Jane E. Henney
53, il commissario di FDA, hanno ordinato una rivalutazione di Rezulin nel gennaio 1999 dopo le rivelazioni nei tempi riguardo alla manipolazione dell'agenzia della droga. A differenza del suo predecessore, il Dott. David A. Kessler, Henney ha mantenuto un basso profilo sulla fase nazionale.
Dott. Murray M. “mackintosh„ Lumpkin
46, vice direttore del centro di valutazione della droga di FDA, hanno diretto l'approvazione “abbreviata„ di Rezulin. Lumpkin ha parteggiato per il produttore di Rezulin nella conservazione della droga sul mercato per più di 29 mesi dopo le prime insufficienze epatiche e morti riferite.
Dott. Janet Woodcock
51, direttore del centro di valutazione della droga di FDA, si sono distanziati dal Dott. risultati di David J. Graham nel marzo 1999 ed hanno insistito che i benefici di Rezulin superassero i suoi rischi in peso. Woodcock, che ha condotto lo spostamento di FDA più velocemente per drogare le approvazioni e le relazioni meno contraddittorie con l'industria, ha cercato il ritiro di Rezulin il 21 marzo.

Fonti: Annotazioni di FDA, “chi è chi in America,„ intervista. Compilato da David Willman e da Janet Lundblad, Los Angeles Times.

Medico impara delle morti dell'insufficienza epatica

Ansia lavata immediatamente sopra lui.

Era all'inizio dell'ottobre 1997 un venerdì pomeriggio ed il Dott. Robert I. Misbin aveva ottenuto appena le notizie dell'irritazione da due quadri di Warner-Lambert: I pazienti che prendono Rezulin stavano cominciando a morire di insufficienza epatica.

Quando ha appeso sul telefono al suo scrittorio di governo, Misbin ha ritenuto un'angoscia singolare. Come specialista del diabete di FDA che ha sostenuto l'approvazione di Rezulin, non era riuscito a confrontare il pericolo posato dalla droga.
Dopo la trasmissione della parola al suo supervisore, Misbin era solo con una domanda centrale:

Come potrebbe questo accadere?

Stando 5 piedi, 11 pollice, con gli zigomi prominenti, una barba e le caratteristiche scure graying, Misbin non è accantonato facilmente. Il suo mien a prima impressione è uno della serietà risoluta.

Accanto ad un'affinità per l'opera (assiste regolarmente e tiene un'immagine in bianco e nero del soprano recente Maria Callas incorniciata nel suo salone), la passione di Misbin è l'etica medica. Ha preoccupazioni fondamentali circa come i pazienti sono curati nei test clinici.

Dopo la laurea dalla facoltà di medicina dell'università di Boston, Misbin nel 1976 è arrivato aCeiba-Geigy, le compagnie farmaceutiche che poi stavano difendendo la sua propria pillola letale del diabete, chiamate Phenformin.

Misbin, ora 53, ha detto che si è trovato incapace di accettare la difesa di base della società di Phenformin: I pazienti stavano morendo a causa delle complicazioni di preesistenza o di altri fattori, ma non a causa della droga stessa.

Nel luglio 1977, il governo ha dichiarato Phenformin “un rischio imminente„ ed ha ordinato la sua messa al bando immediata. Due decenni più tardi, Misbin avrebbero sensibilità del deja vu circa un'altra droga difettosa del diabete.

La ditta cerca di rendere a droga “un successone„

Dal 15 maggio 1995, il primo giorno come ufficiale sanitario di FDA, Warner-Lambert di Misbin stava muovendo per posizionare Rezulin per le vendite pesanti. La società, un conglomerato che fa i prodotti che variano dalla gomma da masticare di Chiclets al colluttorio di Listerine, lanciato una strategia multitiered per la trasformazione del Rezulin “in un successone del miliardo-dollaro.„

I passi in anticipo di proiezione di diapositive sono stati fatti agli analisti di Wall Street, sottolineanti il mercato diabetici dell'adulto-inizio dell'America di 15 milione e sollecitanti il nuovo meccanismo di Rezulin “di azione.„

Warner-Lambert e le sue tasse parlanti delle filiali o altre pagate a più di 300 medici, dagli endocrinologi ai medici di famiglia. La società ha pilotato gli specialisti del diabete ai 1996 giochi olimpici a Atlanta e se sistemazioni al castello Elan Winery ed alla località di soggiorno.

Warner-Lambert inoltre ha messo sopra suo il libro paga il ricercatore più importante del diabete del governo, il Dott. Richard C. Eastman, che allo stesso tempo ha sorvegliato la selezione di Rezulin per uso in istituti nazionali del test clinico di salute.

Gran parte dell'eccitazione che circonda l'emergenza di Rezulin ha provenuto dal suo stato come il primo di nuova classe di droghe per il trattamento del diabete di adulto-inizio. Rezulin ha promesso di abbassare la glicemia più o meno lo stesso come Glucophage, la pillola best-seller del diabete del mercato, aiutando l'uso del corpo meglio la sua propria insulina. La maggior parte delle otto altre pillole del diabete hanno funzionato stimolando il pancreas secernere più insulina.

I pazienti con l'adulto-inizio, o il tipo - 2, il diabete non producono abbastanza della loro propria insulina ai giusti momenti o i loro corpi non fanno l'uso efficiente di questo ormone, che regola il metabolismo di glicemia. Il diabete di tipo 2 anche può essere trattato efficacemente con i cambiamenti nella dieta e nell'esercizio. La malattia è distinta dall'giovanile-inizio, il tipo 1, il diabete, in cui i pazienti non possono produrre la loro propria insulina e morirebbero senza iniezioni o infusioni quotidiane.

Presto dopo che Warner-Lambert ha presentato la sua domanda della nuovo-droga per Rezulin nel luglio 1996, FDA per la prima volta nella sua storia ha assegnato un esame abbreviato di sei mesi ad una pillola del diabete. FDA poi stava prendendo un anno o più per esaminare le applicazioni standard della nuovo-droga.

L'assegnazione di controllo la sicurezza e dell'efficacia di Rezulin inizialmente è caduto al Dott. John L. Gueriguian, un ufficiale sanitario di FDA del veterano. Gueriguian “ha sottolineato che [Rezulin] vantaggio terapeutico significativo pochissimo offerto„ sopra i farmaci attuali del diabete, secondo un riassunto di un personale di FDA che si incontra il 22 agosto 1996.

Entro la caduta di 1996, Gueriguian ha concluso che Rezulin era inadatto per approvazione ed è stato avvertito del suo potenziale di nuocere sia al fegato che al cuore. Ma Gueriguian è venuto sotto tiro dai quadri di Warner-Lambert, che hanno contattato il Lumpkin di FDA per protestare circa l'uso di Gueriguian della lingua smoderata.

Efficace 4 novembre 1996, Lumpkin ha ordinato Gueriguian rimosso dalla valutazione di Rezulin e di nuovi rapporti d'affari con Warner-Lambert, secondo i medici esperti con la materia. L'esame medico di Gueriguian inoltre è stato purgato dagli archivi dell'agenzia.

Queste azioni hanno inviato un messaggio in anticipo e duraturo all'interno di FDA: Rezulin stimolante non era senza rischio alla sua carriera.

Le termiti
Una collezione di circa dozzina specialisti di FDA di cui la sommossa ha contribuito a rovesciare Rezulin. Fra loro:
Dott. John L. Gueriguian
64, approvazione opposta a di Rezulin. [Nel 1996, mentre serviva da ufficiale sanitario di FDA, il Dott. Gueriguian ha concluso che Rezulin era inadatto per approvazione ed è stato avvertito del suo potenziale di nuocere sia al fegato che al cuore. FDA ha risposto rimuovendo Gueriguian dalla valutazione di Rezulin ed ha avuto sue cartelle sanitarie purgate dagli archivi di FDA.]
Dott. David J. Graham
46, uno scienziato senior per FDA, hanno condotto le termiti all'interno di FDA. Ha avvertito nel marzo 1999 che nessun modo affidabile è esistito per proteggere i pazienti di Rezulin da insufficienza epatica. Graham, di cui i risultati sono stati allontanati dai funzionari senior di FDA, ha rinnovato la sua sfida a Rezulin a gennaio di questo anno.
Dott. Robert I. Misbin
53, uno specialista del diabete di FDA, hanno sostenuto l'approvazione e l'impiego ampliato di Rezulin. Misbin ha afferrato all'inizio di quest'anno il ruolo dell'informatore ed ha parlato forte a favore di ritiro della droga.

Fonti: Annotazioni di FDA, “chi è chi in America,„ intervista. Compilato da David Willman e da Janet Lundblad, Los Angeles Times.

Più studio porta la conclusione sconvolgente

“Abbiamo difficoltà reale.„

Con questa entrata in suo diario personale nell'ottobre 1997, Misbin ha descritto profetico il giro degli eventi di scurimento.

Ricorda essere fatto sussultare il pomeriggio del venerdì 10 ottobre, quando i due quadri di Warner-Lambert informati lui delle prime insufficienze epatiche.

Prima della raccomandazione della risposta regolatrice, Misbin ha studiato la ricerca originale ed i casi recenti di Warner-Lambert di danni al fegato. Ha raggiunto una conclusione sconvolgente.

“Abbiamo conosciuto la verità essenziale - quel Rezulin potrebbe causare l'insufficienza epatica,„ Misbin ha ricordato. “C'era un potenziale per un disastro.„

FDA è costretto secondo legge federale per assicurare che i nuovi e farmaci da vendere su ricetta medica attuali siano sicuri ed efficaci per il loro uso progettato. Il dilemma dell'agenzia di cui da fare circa Rezulin, i medici specialisti dicono, è stato incorniciato da questa realtà.

Confrontato al rischio costante di insufficienza epatica, i pazienti dovrebbero prendere Rezulin per anni ai benefici potenziali di guadagno che potrebbero diminuire le complicazioni serie del diabete, quali cecità o l'amputazione. E Rezulin era una di 10 pillole disponibili per abbassare i livelli della glicemia per i diabetici di adulto-inizio.

D'altra parte, molti medici che stavano prescrivendo il medicinale hanno invitato il governo a non portare via un nuovo trattamento dell'antidiabetico. A FDA, il funzionario che dirige la risposta dell'agenzia alle morti inattese da un farmaco da vendere su ricetta medica è Lumpkin. Inoltre è direttamente il funzionario responsabile dell'assicurazione che le droghe nuove sono esaminate ed approvate più velocemente mai prima.

La nuova enfasi di FDA su velocità-come buona come rapporti d'affari meno contraddittori con industria-è stata spinta dai legislatori da entrambi i partiti politici. Le ditte farmaceutiche nel passato hanno criticato FDA per la presa più lungamente delle autorità europee per approvare le nuove droghe. Lumpkin ed il suo capo, il Dott. Janet Woodcock, sono direttamente i due funzionari di FDA responsabili del rispondere i nuovi obiettivi dell'agenzia.

Tarchiato e duro guidando, Lumpkin, 46, laureati dal risveglio Forest University School di medicina. Si è specializzato nella malattia infettiva pediatrica a Mayo Clinic ed ha diretto la ricerca internazionale per Abbott Laboratories, una ditta farmaceutica importante, prima della venuta verso FDA nel 1989. Come vice direttore del centro di FDA per la valutazione e la ricerca della droga, Lumpkin era il pompiere principale per gli incendi violenti di Rezulin.

Ed entro la caduta di 1997 sette mesi dopo il suo arrivo sul mercato degli Stati Uniti a marzo — Rezulin si era trasformato in in una fiammata di difficile--contenere.

Monitoraggio paziente visto come rimedio

In tre settimane del prime ha riconosciuto i casi dell'insufficienza epatica il 10 ottobre 1997, FDA e Warner-Lambert ha inventato insieme un rimedio: I pazienti di Rezulin dovrebbero fare le loro funzioni epatiche controllare dall'analisi del sangue ogni due - tre mesi durante il primo anno di utilizzo.

FDA e la società hanno sperato che l'analisi del sangue individuasse il disturbo al fegato abbastanza presto per avvisare i pazienti per smettere di prendere Rezulin e per evitare la catastrofe di guasto dell'organo. FDA ha predetto in una dichiarazione il 3 novembre 1997, quei “pochi, se qualcuno di questi pazienti continueranno a sviluppare i danni al fegato permanenti se la droga è fermata.„ A questo punto, l'agenzia ha confermato quattro morti dell'insufficienza epatica.

Ma di meno che un mese dopo l'annuncio del questo rimedio, funzionari a FDA ha imparato di uno sviluppo preoccupante. Le autorità in Gran-Bretagna stavano progettando di annunciare il ritiro di Rezulin dal mercato britannico il 1° dicembre 1997. I funzionari britannici, informati di sei infortuni mortali collegati a Rezulin, avevano concluso che i rischi della droga hanno superato i suoi benefici.

La mentalità delle autorità britanniche è stata dettagliata in un messaggio di posta elettronica del 26 novembre 1997 da Lumpkin a Woodcock, al suo superiore ed a direttore del centro di esame della droga di FDA.

“Credono che le morti e le tossicità serie soprattutto siano vedute dopo più maggior di 3 mesi di esposizione,„ Lumpkin hanno scritto nel suo email. Questa analisi ha reso “l'incidenza evidente della tossicità seria molto maggior originalmente ha pensato.„

Lumpkin ha detto Woodcock che “a meno che ci fosse una certa perdita,„ la rivelazione dalla Gran-Bretagna resterebbe ha sigillato i cinque nuovi giorni.

FDA, osservato per le decadi come sostegno della parità aurea per la sicurezza della droga, si è accinto a è superato dalle sue controparti, l'agenzia britannica di controllo delle medicine. Ma FDA, insieme aWarner-Lambert, corso per sfalsare delle le notizie in attesa da Londra.

Warner-Lambert ha mantenuto che la frequenza di insufficienza epatica era estremamente rara ed insistita che la droga dovrebbe rimanere sul mercato degli Stati Uniti. In un email del 27 novembre a FDA, un vice presidente di Warner-Lambert ha scritto:

“Siamo interessati circa i medici ed i pazienti ingannevoli quanto al rischio relativo di terapia di Rezulin.„

La posizione della società è stata abbracciata a FDA da Lumpkin. Invece di ritiro del Rezulin, FDA ed il Warner-Lambert hanno annunciato un secondo cambiamento nell'etichettatura della droga.

I pazienti di Rezulin ora si sono consigliati di avere loro funzioni epatiche hanno controllato il mensile, invece di ogni due - tre mesi, per il primo metà anno di uso.

In una dichiarazione il 1° dicembre, lo stesso giorno il ritiro di quel Rezulin è stato annunciato in Gran-Bretagna, FDA ha detto: “Il monitoraggio aumentato dei pazienti che prendono Rezulin è destinato per individuare quei pochi pazienti in cui l'uso della droga può condurre a danni al fegato seri.„

Cinque mesi più successivamente, la tragedia ha colpito a St. Louis con l'insufficienza epatica e la morte di Audrey LaRue Jones, un alto maestro di scuola di 55 anni vivace.

Jones era stato controllato molto attentamente come partecipante volontario alla prova di Rezulin dagli istituti della sanità nazionali prestigiosi. La sua morte il 17 maggio 1998, sfidato l'utilità del monitoraggio mensile del fegato.

“Ha avuto implicazioni terribili per la droga stessa,„ il Misbin di FDA ha detto. “Poiché se il NIH non potesse proteggere un paziente, quindi chi potrebbe?„

Dal test clinico nazionale esplorato se Rezulin potrebbe impedire il diabete, nessuno dei 580 partecipanti che prendono la droga hanno avuti la malattia.

In tre settimane della morte di Jones, i funzionari al NIH hanno bandito Rezulin dal test clinico, citante le preoccupazioni della sicurezza.

A FDA, tuttavia, i regolatori non hanno fatto allo spiedo neppure la possibilità di ritiro del Rezulin, hanno detto parecchi medici esperti con la materia.

Il 28 luglio, Warner-Lambert ha annunciato che la società e FDA avevano acconsentito ad un terzo cambiamento d'etichettatura: Invece di monitoraggio mensile per l'anno mezzo, i pazienti si sono consigliati di presentare alle prove a primi otto mesi di uso.

Ormai, 21 paziente era morto di insufficienza epatica in relazione con Rezulin.

In Gran-Bretagna, nel frattempo, le autorità stavano considerando se permettere la rintroduzione di Rezulin. Un medico all'agenzia britannica di controllo delle medicine ha scritto Lumpkin il 4 settembre che richiede tutta la “rappresentazione “assegni complementari„ di nuovi dati„ di Rezulin sopra altre pillole del diabete. Un subalterno a Lumpkin ha risposto il 16 ottobre: “Non abbiamo affatto recente. . . dati per quanto riguarda gli assegni complementari„ di Rezulin.

I Britannici, citanti ancora le preoccupazioni della sicurezza, più successivamente hanno rifiutato di permettere la rintroduzione di Rezulin. Le autorità britanniche hanno spiegato la loro posizione durante la videoconferenza con le loro controparti di FDA. Secondo un partecipante di FDA, un funzionario britannico ha detto che i benefici offerti da Rezulin erano “niente che non fosse già là con altre droghe.„

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