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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine settembre 2000

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Nuovo commissario cerca la rivalutazione

Commissario recentemente nominato Jane E. Henney di FDA ha ordinato una rivalutazione di Rezulin nel gennaio 1999, in risposta ad una serie investigativa di Los Angeles Times che ha rivelato almeno 33 morti dell'insufficienza epatica attribuibili a Rezulin.

A Graham, lo specialista principale dell'agenzia nella valutazione e nell'impedire delle morti causate dai farmaci da vendere su ricetta medica, è stato assegnato il lavoro.

Flessibile, con capelli castani dorati molto attentamente potati, Graham, 46, è una razza rara a FDA. Ha niente a che fare con le droghe nuove d'esame. La sua responsabilità è di esaminare le medicine già sul mercato.

In un momento in cui quasi la metà di tutti gli Americani prende regolarmente uno o più farmaci da vendere su ricetta medica, il lavoro di Graham è di importanza cruciale.

Preparato alle facoltà di medicina di Johns Hopkins e di Yale, l'approccio della diritto-freccia di Graham era inalterato dalla rissa di 15 anni dentro FDA: La consegna delle cattive notizie circa una droga divendita ha potuto ostacolare una carriera. I funzionari senior di FDA non potrebbero essere contati sopra per fornire il supporto. L'opposizione a pieni polmoni verrebbe spesso dal produttore del prodotto.

Mentre Warner-Lambert ha spillato una matrice degli specialisti per difendere Rezulin, Graham ha avuto l'assistenza di un collega, il farmacista Lanh Green. Hanno cominciato a studiare danni arrecati ai pazienti, le dimensioni a cui le raccomandazioni del fegato-monitoraggio erano state seguite ed i rischi in corso di presa del Rezulin.

Entro due mesi, Graham ha raccolto un atto d'accusa di Rezulin. Ha presentato alla sua ricerca il 26 marzo ad un comitato- consultivo di FDA lo stesso pannello che aveva firmato all'unanimità l'approvazione della droga. Fra i risultati di Graham:

- 430 stimati o più pazienti di Rezulin avevano sofferto l'insufficienza epatica.

- Pazienti incontrati 1.200 volte più rischio di insufficienza epatica prendendo Rezulin.

- Uno di ogni 1.800 pazienti di Rezulin potrebbe essere preveduto di soffrire l'insufficienza epatica, un qualcosa di diverso dal 1 rischio in-100,000 sposato da un portavoce di Warner-Lambert.

- Il monitoraggio regolare del fegato non ha offerto a volte garanzia della sicurezza, in parte perché Rezulin potrebbe danneggiare così rapidamente ed imprevedibile il fegato, nei giorni. E più di 99% dei pazienti che prendono Rezulin per quattro mesi o più lungamente non riuscito per seguire le raccomandazioni del fegato-monitoraggio.

Graham inoltre ha descritto le morti di Audrey Jones e di un'altra donna, Rosa Delia Valenzuela, che era morto in un test clinico malgrado subire il monitoraggio. Valenzuela, 63, dell'arcadia, la California, è stata colpita con insufficienza epatica circa un mese dopo la presa del Rezulin come partecipante ad un test clinico di Warner-Lambert.

I rappresentanti di Warner-Lambert hanno detto al comitato consultivo che Rezulin non potrebbe essere giudicato responsabile di molte delle insufficienze epatiche. Hanno citato i fattori quali le condizioni mediche di preesistenza.

Il comitato era unpersuaded da Graham e votato, 11 - 1, per raccomandare di tenere Rezulin sul mercato. Tre dei partecipanti avevano ricevuto la compensazione da Warner-Lambert o da una filiale; sono stati assegnati le rinunce di conflitto di interessi da FDA.

Dopo la riunione, Woodcock di FDA si è distanziato subito dalla presentazione di Graham. Ha detto che è stato basato “su una gamma molto vasta. . . di migliori congetture.„

Graham inoltre è stato ammonito dal suo capo immediato per la larghezza del suo rapporto al comitato, ha detto le conoscenze. FDA ha rifiutato di permettere che Graham commenti per questo articolo.

Come i membri di comitato consultivo dispersi dalla riunione del 26 marzo, la tragedia stava spiegando ancora. Un altro paziente di Rezulin, malgrado subire monitoraggio mensile in un test clinico di Warner-Lambert, disposizione vicino alla morte.

Tre giorni dopo, Adrian C. Seay di 37 anni è morto a Washington Hospital Center vicino. L'esaminatore medico del distretto di Columbia ha identificato la causa della morte come insufficienza epatica “dopo il trattamento con„ Rezulin.

Il 16 giugno, FDA ha acconsentito ad ancora un altro cambiamento d'etichettatura, il quarto per Rezulin.

I pazienti e medici si sono consigliati che il monitoraggio del fegato dovrebbe essere condotto mensilmente per l'intero primo anno, invece di otto mesi. FDA inoltre ha detto che i nuovi pazienti del diabete dovrebbero più non usare inizialmente Rezulin come trattamento autonomo.

Nuovo uso raccomandato per la droga OKd

Ma FDA appena stava rinunciando a Rezulin. Oltre a tenere la droga sul mercato, la richiesta del Warner-Lambert approvato agenzia per un nuovo uso raccomandato di Rezulin, congiuntamente altre a due pillole d'abbassamento popolari.

La manipolazione di FDA di Rezulin è stata ridicolizzata ad una conferenza di giugno promossa dal centro medico del georgetown university. Il Dott. Alastair J.J. Wood, un professore di università di Vanderbilt che inoltre è redattore di terapia farmacologica di New England Journal di medicina, l'etichetta di FDA paragonato cambia a dirigere il rischio comportato da una scogliera ripida.

“Il punto era, voi non continua mettere sempre più sui segni se la gente continua a cadere fuori la scogliera,„ Wood ha detto. “Provate a fare qualcosa più definitivo, come la prova per impedirli cad. Avete messo su un recinto.„

Da ora alla fine del 1999, le tragedie hanno persistito.

I tempi hanno rivelato il 15 dicembre che FDA aveva ricevuto i rapporti di 21 morte supplementare dell'insufficienza epatica dalla presentazione di Graham. Graham, agente con la conoscenza del suo supervisore, ha cominciato a preparare un'analisi aggiornata.

All'inizio del nuovo anno, Graham ha detto alle sue colleghe termiti che stava aspettando un colpo di knock-out di Rezulin. Aveva raccolto un caso così forte che nessuno a FDA potrebbe resistere a affatto più lungamente.

O così Graham ha sperato.

Il 6 gennaio di questo anno, Graham ha diviso i suoi ultimi risultati per quanto riguarda il tributo di Rezulin ad una riunione del personale di FDA. A disposizione era il Dott. Robert J. Temple, uno degli scienziati rispettati dell'agenzia. Come direttore di uno dei cinque uffici dell'droga esame di FDA, il tempio era un subalterno, su carta, a Lumpkin ed a Woodcock. Ma la sua reputazione, sviluppata in 28 anni dentro l'agenzia, era senza pari. In una stanza principalmente degli ufficiali sanitari di livello medio, parola e del gesto del tempio di ogni contati.

In primo luogo, ha sollevato il precedente “del ritiro di rischio imminente„ nel 1977 di Phenformin, la droga Misbin del diabete si era occupato aCeiba-Geigy.

Ciò era contesto utile. Ma dove, i suoi colleghi ha voluto sapere, il tempio è stato su Rezulin? Tutti gli occhi erano fissi su lui.

Il tempio ha tagliato attivo due dita attraverso la sua gola.

Gli specialisti hanno chiesto di esaminare altre due droghe

Come la sessione conclusa, le termiti è stata incoraggiata. Un consenso si era formato per il ritiro rapido di Rezulin.

Ma qualsiasi speranza doused il 13 gennaio, quando Lumpkin ha incontrato gli stessi specialisti di FDA.

Lumpkin li ha diretti per spostare il fuoco e valutare la sicurezza di due più nuovi cugini chimici di Rezulin. FDA aveva assegnato l'approvazione rapida a queste droghe, a Avandia e a Actos del diabete, del 1999 dopo che sono stati trovati per essere molto tossici al fegato.

Parecchio approccio di FDA Lumpkin osservato medici come di diversione. Rezulin, hanno detto, dovrebbe stare o cadere sui suoi propri meriti.

Lumpkin ha creato ulteriore ritardo fissando due riunioni private fra il personale di FDA e quadri di Warner-Lambert il 2 febbraio e il 1° marzo.

Alla prima riunione, Graham ha precisato che FDA aveva ricevuto i rapporti di insufficienza epatica fra i pazienti che avevano preso Rezulin per otto - 18 mesi. Ciò scontrata con il reclamo più iniziale della società che il rischio “diminuisce sostanzialmente dopo sei - otto mesi della terapia.„

“Quanto le morti più inutili lo vogliono presa prima che agiate?„ Misbin ha chiesto alla società.

Alcune delle domande più aguzze sono venuto dal tempio e da Misbin. Erano scettici dei reclami della società che il monitoraggio del fegato ha lavorato.

All'inizio di febbraio, l'ufficio stampa di FDA ha confermato 85 casi di insufficienza epatica, compreso 58 morti. Ciò era quasi due volte il numero delle insufficienze epatiche riconosciute da FDA un l'anno più in anticipo.

Tuttavia, l'ottone di FDA ha continuato a firmare Rezulin.

Il 24 febbraio, Woodcock ha pubblicato una dichiarazione che riafferma la fiducia dell'agenzia nella droga, ad esempio che “in molti pazienti che è risultato essere molto efficace.„ Lei osservazioni ha indicato che Rezulin ha continuato ad avere il supporto profondo e ben introdotto.

Ed aggiusta continuato prescrivere il medicinale. Secondo la salute farmaceutica dell'IMS della società di informazioni, Rezulin durante l'anno precedente ha generato $674 milioni nelle vendite.

“La gente che ha ritenuto che la droga sia stata troppo rischiosa realmente non dovrebbe prescriverla,„ Woodcock ha detto in un'intervista. “Le informazioni erano disponibili a loro. . . . Tutto che abbiamo fatto [è stato] fuori all'aperto.„

Sessione di FDA con la ditta veduta come chiave

Le termiti, la loro truppa ora gonfiata a circa specialisti di dozzina agenzie, non si sono ritirate. Hanno reso ai colleghi la loro conclusione noto che Rezulin dovrebbe essere ritirato.

La riunione del 1° marzo con Warner-Lambert ha tessuto chiave. Le termiti stavano rinforzando per la più resistenza dalla cima. I funzionari senior di FDA sono stati determinati per tenere la sessione protetta dalla riservatezza.

Dire che hanno sospettato periodi che il reporter era dentro le sedi dell'alta sicurezza dell'agenzia a Rockville, Md., funzionari al mezzogiorno ha spostato le 4 del pomeriggio che incontrano alcune miglia del nord, ad un auditorium accanto agli uffici del sesto-pavimento di Woodcock e di Lumpkin.

A porte chiuse, Lumpkin ha fatto allo spiedo l'opzione di portare Rezulin per una terza volta al comitato consultivo di FDA, il pannello che in modo schiacciante aveva firmato la droga nel dicembre 1996 ed ancora nel marzo 1999.

Il suggerimento di Lumpkin, parecchi partecipanti hanno detto, significato che la droga potrebbe restare indefinitamente sul mercato.

Warner-Lambert ha proposto che Rezulin rimanesse sul mercato per finchè due anni mentre la società ha intrapreso i nuovi studi che misurano la frequenza di insufficienza epatica.

Il Dott. Solomon Sobel, fino ad oggi direttore della divisione endocrina della droga di FDA, ha messo in discussione il reclamo della società che medici ed i pazienti finalmente avevano aderito alle raccomandazioni del monitoraggio.

Sobel, un uomo pesante e suadente, aveva contribuito a sorvegliare l'approvazione abbreviata originale di Rezulin. Ora anche era dicendo a colleghi che la droga dovrebbe essere ritirata.

Un altro ufficiale sanitario di livello medio con la responsabilità sopra il diabete droga, il Dott. Saul Malozowski, inoltre ha unito le termiti nella spinta per il ritiro di Rezulin.

Lumpkin ha indicato aWarner-Lambert che nessuna conclusione regolatrice era stata raggiunta. Ma, Lumpkin ha fatto in seguito chiaramente, lui era scettico che il ritiro di Rezulin è stato autorizzato. Il 2 marzo, l'un giorno dopo la riunione, Lumpkin ha scritto in un email che i suoi subalterni stavano contando “sulle ipotesi morbide.„

Lumpkin poi ha lasciato l'agenzia per parecchi giorni, viaggiante al Riviera francese per una riunione dell'ass di informazioni della droga., un gruppo industriale cui sul bordo lui si siede.

Le termiti hanno temuto che FDA stesse il picchiettio e quel morti evitabili avrebbero continuato.

Dal 3 marzo, Graham aveva visto e sentito abbastanza.

Ha caduto una bomba: un email ha indirizzato a Lumpkin ed altri a 13 funzionari di FDA. Il messaggio di Graham ha potuto confondere, se non rende indifendibile, la posizione delle protezioni di Rezulin.

Ha scritto che i reclami di Warner-Lambert della sicurezza, lungamente accettati dai funzionari senior di FDA, “sono stati contraddetti„ dall'annotazione scientifica.

“Non ci sono dati attuali dovunque da suggerire o sostenere l'ipotesi che il monitoraggio mensile può o in effetti impedisce l'insufficienza epatica farmaco-indotta,„ ha dichiarato. “Questa idea, tradotta in politica con l'etichettatura, è interamente infondata e rappresenta una speranza immaginata e artificiale, non la realtà.„

Graham ha concluso:

“Ad ogni giuntura in gestione del rischio dell'insufficienza epatica di Rezulin, giudizio retrospettivo indica che abbiamo avuti poco o nessun effetto e che le asserzioni [di Warner-Lambert] che il problema dell'insufficienza epatica è stato risolto, erano falso provato. . . . I dati attuali dovrebbero persuaderci che Rezulin è pericoloso confrontato ad altre terapie disponibili e che la sua vendita è interrotta.„

Prese di medico sul ruolo dell'informatore


Fino all'inizio di marzo, le termiti avevano limitato la loro opposizione all'interno di FDA.

Quello si è accinto al cambiamento.

Misbin, il campione da molto tempo di Rezulin, aveva concluso che la droga deve andare.

“Ho sottovalutato coerente la rapidità con cui Rezulin potrebbe danneggiare il fegato. . . ,„ Misbin ha ricordato in un'intervista recente. “Ho sottovalutato la virulenza di Rezulin.„

Misbin ha afferrato il ruolo dell'informatore. Ha raggiunto per un pubblico che FDA non potrebbe trascurare: Congresso.

Misbin ha scritto al rappresentante. Henry A. Waxman (D-Los Angeles) ed altri sette legislatori. Ha girato i email interni per quanto riguarda la manipolazione dell'agenzia di Rezulin. Ha diviso maledire la corrispondenza inviata lui da un medico di St. Louis che ha condotto la ricerca iniziale per Warner-Lambert.

Il medico, Janet B. McGill, presunto che la società “ha omesso deliberatamente i rapporti della tossicità del fegato ed ha travisato gli eventi avversi seri sperimentati dai pazienti [di Rezulin] nei loro studi clinici.„

Misbin presto, tuttavia, si è trovato nell'ambito di una ricerca di interno-affari di FDA per presunto la diffusione dei materiali confidenziali dell'agenzia. L'indagine è stata iniziata ha basato su un reclamo da Warner-Lambert che “qualcuno aveva colato le informazioni non pubbliche„ dagli archivi dell'agenzia, secondo Melinda K. Plaisser, un commissario del socio di FDA.

Il 13 marzo, un funzionario di FDA dell'anziano ha avvertito Misbin:

“Siete tenuto a cooperare con la ricerca e l'omissione di cooperare può derivare nelle azioni disciplinari fino a e includendo il licenziamento da servizio federale.„

Misbin era imperterrito. Ha rifiutato di rispondere alle domande dei ricercatori a meno che fossero posate nella scrittura.

Un altro ufficiale sanitario dell'agenzia, il Dott. di 72 anni Leo Lutwak, inoltre è stato mirato a. Due agenti di affari interni hanno chiesto Lutwak se avesse dato ai tempi un email del 24 gennaio scritto da Misbin. Dopo l'interrogazione, Lutwak ha detto, gli agenti hanno avvertito che se le sue dichiarazioni si rivelassero essere menzognere era a rischio dell'imprigionamento.

In primo luogo sospender dall'ufficio sacerdotalee di Gueriguian. Poi l'ammonimento di Graham. Ora un'indagine su Misbin e su Lutwak. Per molti dentro FDA, il messaggio era inequivocabile: Opponga a Rezulin al vostro pericolo.

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Un rimedio senza merito?
Come il numero delle morti fra gli utenti di Rezulin intensificati su un periodo di 29 mesi, FDA ha formulato quattro raccomandazioni separate per analisi del sangue, chiamate “monitoraggio,„ salvaguardare i pazienti da insufficienza epatica. Ma nessuna prova scientifica poi, o ora è esistito, che controllare avrebbe protetto i pazienti.
Data: 3 novembre 1997
Tributo: [1] morte

Rimedio di FDA: Prova raccomandata del fegato entro i primi due mesi del trattamento e poi ogni tre mesi durante il primo anno di utilizzo.
Data: 1° dicembre 1997
Tributo: 4 morti

Rimedio di FDA: Fegato raccomandato che prova ogni mese a primi sei mesi di uso e poi di ogni altro mese per i sei mesi prossimi.
Data: 28 luglio 1998
Tributo: 21 morte

Rimedio di FDA: Fegato raccomandato che prova mensilmente a primi otto mesi e poi ad ogni due mesi per il resto del primo anno.
Data: 16 giugno 1999
Tributo: 35 morti

Rimedio di FDA: Fegato raccomandato che prova mensilmente trimestralmente a primo anno, poi. FDA più non raccomanda Rezulin come trattamento iniziale per il diabete.

FDA che riassume i rendimenti nessuna dichiarazione

FDA a questo punto aveva collegato 89 insufficienze epatiche volontariamente riferite, compreso 61 morte, all'uso di Rezulin.

Il 15 marzo, Woodcock e Lumpkin sono stati convocati all'ufficio del 14° piano di commissario Henney di FDA per una discussione confidenziale su Rezulin.

Sul lavoro dal giugno 1998, Henney non aveva detto pubblicamente virtualmente niente circa Rezulin. La sua separazione ha contrapposto con il suo predecessore, il Dott. David A. Kessler, di cui l'attivismo gli ha reso una figura nazionale ardua.

A seguito dell'istruzione, Henney non ha fatto ancora dichiarazione circa Rezulin. Il destino quotidiano della droga è rimanere nelle mani di Woodcock e di Lumpkin. Hanno fissato un'altra riunione del personale per discutere Rezulin.

Per le termiti, questa era forse la loro ultima opportunità.

Al 2:30 p.m. martedì 21 marzo, Woodcock, Lumpkin, Misbin, Graham, tempio, Sobel e quasi un'altra dozzina di specialisti dell'agenzia si sono riuniti per una tavola rotonda al Woodmont 2" di FDA “edificio per uffici a Rockville.

Graham ha messo a fuoco su come, di suo punto di vista, i pazienti incontrati hanno aumentato il rischio di insufficienza epatica che più lunghi sono restato su Rezulin. Ha stimato che 20 insufficienze epatiche stessero accadendo ogni mese.

Dopo due ore, Woodcock ha sospeso la seduta senza dichiarare lei o la posizione dell'agenzia. Poi huddled nel suo ufficio con una manciata di subalterni, compreso Lumpkin ed il tempio.

Il momento ha riflesso il più di un destino della droga: Lumpkin e Woodcock avevano capitanato lo spostamento di FDA alle approvazioni accelerate ed alle relazioni meno contraddittorie con le compagnie farmaceutiche, un nuovo paradigma simboleggiato da Rezulin.

Da questo punto, FDA aveva sorvegliato il ritiro di sette farmaci durante 2 anni del ½. Il destino di Rezulin ha posato la sensibilità unica: Era la sola terapia approvata su un abbreviato--e dagli stessi funzionari di FDA che ora stavano sedendo nel giudizio finale della droga.

Lumpkin e Woodcock avevano citato l'assenza di più ritiri come prova che le approvazioni più veloci dell'agenzia non stavano compromettendo la sicurezza. “Il costante, se non diminuendo, il tasso di ritiri sta rassicurando specialmente,„ essi ha scritto in un'edizione del maggio 1999 del giornale di American Medical Association.

Quale ha significato che, se Lumpkin e Woodcock cercassero il ritiro di Rezulin, hanno rischiato ulteriormente di screditare FDA più veloce, approccio meno contraddittorio.

Per Rezulin, l'agenzia aveva confermato 63 morti dell'insufficienza epatica dalle discussioni del 21 marzo.

Il crepuscolo stava avvicinando a. Lumpkin ha fatto un ultimo tentativo di evitare il ritiro immediato di Rezulin, secondo i funzionari esperti con la discussione. Ha suggerito di fissare un'altra riunione con il comitato consultivo per rivalutare Rezulin. Il tempio ha obiettato, ad esempio che più ritardo era ingiustificato.

La decisione ora era Woodcock. Era stato di 29 mesi e del 11 giorno da quando FDA ha ricevuto i primi rapporti di insufficienza epatica. Ha telefonato i quadri alle sedi di Warner-Lambert in Morris Plains, New Jersey.

Entro il 7:30 p.m., FDA ha pubblicato una dichiarazione che rivela che la società aveva acconsentito immediatamente per ritirare Rezulin. Nella dichiarazione, Woodcock ha osservato:

“Ora siamo sicuri i pazienti che le alternative più sicure.„


I ricercatori Janet Lundblad a Los Angeles e Sunny Kaplan di periodi a Washington hanno contribuito a questa storia. La storia originalmente è comparso in L.A. Times. Copyright, 2000, Los Angeles Times. Ristampato con permesso.

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