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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine dicembre 2001

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I3C/Cancer

L'inibizione di DNA in relazione con il fumo della sigaretta adduce nei tessuti del ratto da indole-3-carbinol.

Indole-3-carbinol (I3C) trovato in varie verdure crocifere è stato indicato per esercitare l'attività anti-cancerogena in parecchi organi bersaglio. In questo studio, abbiamo studiato gli effetti di I3C su formazione lipofilica in relazione con il fumo del complesso del DNA della sigaretta, potenzialmente un punto chiave nella carcinogenesi chimica. I topi Sprague Dawley femminili sono stati esposti al fumo sidestream della sigaretta in una camera al corpo intero dell'esposizione per 6 h al giorno, 7 giorni alla settimana per 4 settimane. Gli animali di controllo hanno ricevuto soltanto il veicolo mentre i gruppi di intervento hanno ricevuto il quotidiano di I3C (1. 36 o 3,40 mmol/kg, b.wt.) tramite l'alimentazione mediante sonda gastrica a partire da 1 settimana prima dell'inizio del fumo fino alla conclusione dell'esperimento. L'analisi del DNA del tessuto da nucleasi P1-mediated 32P-postlabeling ha mostrato uno principale e parecchi complessi in relazione con il fumo secondari in polmone, trachea, cuore e vescica. La dose elevata di I3C ha inibito significativamente i complessi principali in polmone (#5) e trachea (#3) da 55% ciascuno; i complessi secondari leggermente sono stati inibiti (20-40%). La dose bassa di I3C ha mostrato poco grado di inibizione (30-40%) in sia polmone che trachea; tuttavia, è stato trovato statisticamente significativo in polmone soltanto. Il complesso in relazione con il fumo principale in vescica (#2) è stato inibito forte (>65%) dalla dose elevata dei livelli d'avvicinamento del complesso di I3C raggiunti in ratti falsità-esposti. Una piccola ma statisticamente diminuzione significativa nel complesso in relazione con il fumo del DNA (#5) nel tessuto del cuore inoltre è stato osservato tramite intervento con la dose elevata I3C. I bassi livelli (30-50 adduce 10(10) i nucleotidi) di complessi del DNA di I3C-derived inoltre sono stati trovati in tutti i tessuti esaminati sebbene il loro significato rimanesse sconosciuto. Questi dati mostrano l'inibizione significativa di complessi in relazione con il fumo del DNA della sigaretta da I3C, specialmente nel polmone, nella trachea e nella vescica.

Ricerca di Mutat 2000 20 luglio; 452(1): 11-18

Prova controllata con placebo di indole-3-carbinol nel trattamento di CIN.

OBIETTIVO: La maggior parte delle lesioni precancerose della cervice sono trattate con chirurgia o la terapia ablativa. Chemoprevention, facendo uso dei composti del sintetico e naturali, può intervenire nelle fasi precancerose iniziali di carcinogenesi ed impedire lo sviluppo della malattia dilagante. La nostra prova ha usato indole-3-carbinol (I-3-C) amministrato oralmente per curare le donne con CIN come un terapeutico per CIN cervicale. METODI: Trenta pazienti con CIN provato biopsia II-III sono stati randomizzati per ricevere il placebo o 200, o 400 mg/giorno I-3-C hanno amministrato oralmente per 12 settimane. Se CIN persistente fosse diagnosticato dalla biopsia cervicale alla conclusione della prova, la procedura di asportazione di elettrocauterio del ciclo della zona di trasformazione è stata eseguita. Lo stato di HPV è stato valutato in tutti i pazienti. RISULTATI: Nessuno (0 di 10) dei pazienti nel gruppo del placebo ha avuto regressione completa di CIN. Al contrario 4 di 8 pazienti nel braccio di 200 mg/giorno e 4 di 9 pazienti nel braccio di 400 mg/giorno hanno avuti regressione completa basata sulla loro biopsia di 12 settimane. Questo effetto protettivo di I-3-C è indicato da un rischio relativo (RR) di 0,50 ((ci di 95%, 0. 25 - 0,99) P = 0,023) per il gruppo di 200 mg/giorno e un RR di 0,55 ((ci di 95%, 0,31 - 0,99) P = 0,032) per il gruppo di 400 mg/giorno. HPV è stato individuato in 7 di 10 pazienti di placebo, in 7 di 8 nel gruppo di 200 mg/giorno ed in 8 di 9 nel gruppo di 400 mg/giorno. CONCLUSIONI: C'era una regressione statisticamente significativa di CIN in pazienti curati con I-3-C rispetto oralmente a placebo. Il rapporto dell'alfa-hydroxyestrone di 2/16 è cambiato ad un modo dipendente dalla dose.

Gynecol Oncol 2000 agosto; 78(2): 123-129

Effetti di indole-3-carbinol dietetico sul metabolismo di estradiolo e sui tumori mammari spontanei in topi.

Indole-3-carbinol (I3C) è un induttore potente degli enzimi del citocromo P450 in molte specie, compreso gli esseri umani. Quindi abbiamo studiato le alterazioni nel metabolismo del citocromo P450-dependent dell'estradiolo negli sforzi differenti dei topi che consumano I3C nelle diete in polvere semisintetiche alle dosi che variano da 250 a 5000 p.p.m. (34-700 mg/kg/giorno) per i periodi differenti. Negli studi metabolici a breve termine (3 settimane), il peso bagnato del fegato è aumentato di interruttore e di topi di C3H/OuJ in un modo dose-rispondente. I3C dietetico ha aumentato il citocromo P450 soddisfa misurato in microsomi epatici come pure nelle dimensioni di idrossilazione di estradiolo 2, fino a 5 volte. In una prova di alimentazione a lungo termine (8 mesi), i topi femminili di C3H/OuJ sintetico consumato è a dieta contenendo I3C a 0, 500 o 2000 p.p.m. L'incidenza e la molteplicità mammarie del tumore erano significativamente più basse ad entrambe le dosi di I3C e la latenza del tumore è stata prolungata nel gruppo ad alta dose. Concludiamo che I3C è un induttore del metabolismo epatico dell'estrogeno di P450-dependent in topi e che è chemopreventive nel modello mammario del tumore del topo di C3H/OuJ. Questo effetto protettivo può essere mediato in parte tramite l'idrossilazione aumentata 2 e l'inattivazione conseguente degli estrogeni endogeni.

Carcinogenesi 1991 settembre; 12(9): 1571-1574

Tabagismo ed il rischio di cancro dell'endometrio.

A causa di prova dell'escrezione riduttrice dell'estrogeno nell'urina delle donne che fumano le sigarette e provano il collegamento dell'estrogeno livellano al rischio di cancro dell'apparato genitale femminile, abbiamo valutato il rischio di cancro dell'endometrio relativamente ad uso della sigaretta in uno studio ospedaliero di caso-control di 510 donne con cancro dell'endometrio (casi) e di 727 donne con altri cancri (comandi). La stima di rischio relativo (rischio relativo) per i fumatori correnti rispetto alle donne che non avevano fumato mai era 0,7 (un intervallo di confidenza di 95 per cento, 0,5 - 1,0) e per gli ex fumatori che la stima era 0,9 (0,6 - 1,2). Per le donne attualmente che fumano 25 o più sigarette al giorno, la stima di rischio relativo era 0,5 (0,3 - 0,8). L'effetto di fumo corrente almeno di 25 sigarette al giorno è sembrato essere limitato alle donne postmenopausali, fra cui la stima era 0,5 (0,2 - 0,9). Fra le donne premenopausa la stima era 0,9 (0,4 - 2,2), ma la differenza fra queste due stime potrebbe essere dovuta chance. I dati suggeriscono che le donne che fumano molto possano avere un più a basso rischio di cancro dell'endometrio che i non-fumatori. I risultati attuali non hanno importanza diretta dalle sigarette, camice di salute pubblica, hanno effetti deleteri seri. Tuttavia, se questi risultati sono confermati, la delucidazione dei meccanismi di fondo con cui fumare si riduce il rischio sarebbe di interesse e potrebbe essere utile nello sviluppo delle strategie per impedire il cancro dell'endometrio.

N l'Inghilterra J Med 1985 5 settembre; 313(10): 593-596

Cambiamenti nei livelli di metaboliti urinarii dell'estrogeno dopo il trattamento orale di indole-3-carbinol in esseri umani.

FONDO: Il metabolismo ossidativo degli estrogeni in esseri umani è mediato soprattutto dal citocromo P450, molti isoenzimi di cui sono viscoelastici dagli agenti dietetici e farmacologici. Una via principale, l'idrossilazione 2, è indotta da indole-3-carbinol dietetico (I3C), che è presente in verdure crocifere (per esempio, cavolo e broccoli). SCOPO: Poiché lo stagno dei substrati disponibili dell'estrogeno per tutte le vie è limitato, abbiamo supposto che l'idrossilazione aumentata 2 degli estrogeni conducesse ad attività in diminuzione nelle vie metaboliche facenti concorrenza. METODI: I campioni di urina sono stati raccolti dagli oggetti prima e dopo ingestione orale di I3C (6-7 mg/kg al giorno). Nel primo studio, sette uomini hanno ricevuto I3C per 1 settimana; nel secondo studio, 10 donne hanno ricevuto I3C per 2 mesi. Un profilo di 13 estrogeni è stato misurato in ogni campione tramite spettrometria di cromatografia-Massachussets del gas. RISULTATI: In entrambi gli uomini e donne, I3C ha aumentato significativamente l'escrezione urinaria degli estrogeni C-2. Le concentrazioni urinarie di quasi tutti i altri metaboliti dell'estrogeno, compreso i livelli di estradiolo, estrone, estriolo e 16alpha-hydroxyestrone, erano più basse dopo il trattamento di I3C. CONCLUSIONI: Questi risultati sostengono l'ipotesi quell'estrogeno di I3C-induced 2 risultati di idrossilazione nelle concentrazioni in diminuzione di parecchi metaboliti conosciuti per attivare il ricevitore dell'estrogeno. Questo effetto può abbassare la stimolazione estrogena in donne. IMPLICAZIONI: I3C può avere attività chemopreventive contro cancro al seno in esseri umani, sebbene gli effetti a lungo termine dei livelli elevati dell'estrogeno del catecolo in donne richiedano l'indagine successiva.

J Cancro Inst 1997 21 maggio nazionale; 89(10): 718-723

Selezione degli agenti chemopreventive potenziali facendo uso degli indicatori biochimici di carcinogenesi.

Novanta agenti chemopreventive potenziali sono stati schermati facendo uso di 6 punti biochimici chemoprevention-collegati dell'estremità. Questi composti sono stati provati facendo uso delle cellule del roditore (epiteliale tracheale o fegato) e delle cellule umane [fibroblasti neonatali del prepuzio, cellule epiteliali bronchiali, o cellule leucemiche umane (HL-60)]. Gli effetti misurati erano: inibizione (a) di attività indotta della chinasi della tirosina 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in cellule HL-60; (b) inibizione da di attività indotta TPA della decarbossilasi dell'ornitina (ODC) in cellule epiteliali tracheali del ratto; (c) l'inibizione di poli polimerasi (del ADP-ribosio) in propano sultone-ha trattato i fibroblasti umani primari; (d) inibizione di benzo pirene [a] (B [a] P) - DNA che lega in cellule epiteliali bronchiali umane; (e) induzione di glutatione riduttore in cellule di fegato del ratto della Buffalo; e (f) inibizione da di formazione di radicali liberi indotta TPA in fibroblasti o cellule umani primari HL-60. Cinquanta composti erano altamente efficaci nell'attività indotta TPA d'inibizione della chinasi della tirosina. Questa analisi ha identificato i composti da un'ampia varietà di classi chimiche come efficaci inibitori, compreso tutti i vitamine, analoghi acidi retinoici, inibitori della chinasi proteica C e prodotti chimici che appartengono alla categoria dell'aminoacido. Cinquantadue prodotti chimici sono stati classificati come composti altamente positivi una volta esaminati affinchè la loro capacità inibiscano dall'l'attività indotta TPA di ODC. Questi agenti hanno mostrato un'inibizione dipendente dalla dose o l'inibizione a tutte le dosi. Retinoidi, forte inibizione generalmente esibita di attività di ODC. Una categoria di composti che mostrano l'inibizione dipendente dalla dose era i composti solforati, particolarmente i tioli e i thiones. Fra i prodotti naturali, i terpeni erano forti inibitori di ODC. Quarantasette composti sono stati classificati come forti inibitori di poli polimerasi (del ADP-ribosio). Nell'analisi obbligatoria di inibizione agente-DNA, 21 composto è stato identificato come forti inibitori, che includono i composti fenolici come pure composti solforati. Le vitamine ed i loro analoghi erano inoltre buoni inibitori. Provando a glutatione indotto hanno reso 19 composti che erano buoni induttori. I composti contenenti zolfo e la maggior parte dei composti fenolici erano inoltre induttori di glutatione. Venti composti erano altamente positivi per inibizione da di formazione di radicali liberi indotta TPA. Un numero significativo dei composti solforati e fenolici era ancora forti organismi saprofagi del radicale dell'ossigeno. Alcuni agenti antinfiammatori inoltre sono stati identificati come inibitori del radicale libero. I retinoidi erano generalmente abbastanza attivi in tutte le analisi. Otto composti erano positivi in tutte sei analisi; questi erano vitamina C (acido ascorbico), bismuththiol, esculetin, etoperidone, acido folico, l'idrocortisone, indole-3-carbinol e succinato del tocoferolo. Gli agenti che erano positivi in queste analisi possono inibire il processo di carcinogenesi dai simili meccanismi in esseri umani e sono identificati come candidati per lo sviluppo come agenti chemopreventive.

Cancro ricerca 1994 15 novembre; 54(22): 5848-5855

Influenza di fumo sullo sviluppo delle metastasi del polmone da cancro al seno.

FONDO. Questo studio ha esaminato l'associazione fra stato del tabagismo e lo sviluppo delle metastasi del polmone in un gruppo di 835 donne diagnosticate con cancro al seno unilaterale maligno primario. METODO. I pazienti femminili con cancro al seno diagnosticato fra 1982 e 1991 a Roswell Park Cancer Institute (RPCI) in Buffalo, New York, che ha fornito informazioni sulla loro storia del tabagismo ai tempi della loro diagnosi erano inclusi. Lo stato successivo di malattia dei pazienti è stato controllato dalla registrazione del tumore di RPCI. Il modello di regressione di Cox è stato usato per stimare la relazione fra stato di fumo e lo sviluppo delle metastasi del polmone, registrante per ottenere l'età del paziente, la fase della malattia alla diagnosi ed il peso corporeo. RISULTATI. Di quei pazienti che hanno sviluppato le metastasi del polmone, 8,7% erano non-fumatori, 14,1% erano ex fumatori e 14,3% erano fumatori correnti. Gli esami hanno provato che i non-fumatori hanno avuti significativamente meno metastasi del polmone che l'uno o l'altro dei due gruppi di fumo (P < 0,01). I tassi relativi stimati di metastasi del polmone che sviluppano registrare per ottenere l'età, la fase ed il peso corporeo in donne che hanno fumato più di meno di 10.000, fra 10.001 e 20.000 e più di 20.000 pacchetti sopra le loro vite hanno paragonato ai non-fumatori erano 1,06 (ci di 95%, 0.51-2.20), 3,10 (ci di 95%, 1.5-6.3) e 3,73 (ci di 95%, 1.6-8.9) rispettivamente. Il modello di regressione di Cox ha indicato che ogni 1000 pacchetti di sigarette consumati sopra una vita hanno aumentato il rischio di una donna di sviluppare le metastasi del polmone di circa 3% - 7% (P < 0,001). CONCLUSIONE. Questo studio ha trovato un'associazione significativa fra la storia del tabagismo ed il rischio di metastasi del polmone che si sviluppano nelle donne diagnosticate con cancro al seno unilaterale dilagante primario. Il rischio di sviluppo di metastasi del polmone aumentato come il numero delle sigarette ha fumato in una vita aumentata.

Cancro 1995 1° giugno; 75(11): 2693-2699

Induzione dall'alfa-hydroxyestrone del metabolita 16 dell'estrogeno di danno genotossico e di proliferazione aberrante in cellule epiteliali mammarie del topo.

FONDO: Gli estrogeni sono promotori mammari potenti del tumore che influenzano gli eventi di post-inizio via i meccanismi epigenetici. Il upregulation (cioè, induzione) della via di alfa-idrossilazione C16 durante 17 la biotrasformazione di beta-estradiolo (E2) è stato associato con trasformazione mammaria delle cellule. L'azione dei metaboliti E2 su trasformazione cancerogena, tuttavia, è capita male. SCOPO: La linea cellulare epiteliale mammaria recentemente stabilita C57/MG, derivata dalla razza del topo di C57BL, è stata usata per esaminare se E2 o i suoi metaboliti, 16 hydroxyestrone (16 alpha-OHE1) ed estriolo (E3), funzione come iniziatori di trasformazione mammaria delle cellule. METODI: La riparazione del DNA (assorbimento idrossiurea-insensibile della timidina), il metabolismo dell'estrogeno (scambio 3H per formare 3H2O), il hyperproliferation (numero aumentato delle cellule) e l'acquisizione della crescita dell'ancoraggio-indipendente (colonie dell'morbido agar) sono stati usati come punti quantitativi dell'estremità per misurare le dimensioni relative di trasformazione. RISULTATI: Il trattamento delle cellule con 200 ng/ml 16 alpha-OHE1 ha provocato un aumento 55,2% nella sintesi della riparazione del DNA, un aumento 23,09% nell'attività proliferativa e un aumento di 18 volte nel numero delle colonie dell'morbido agar, riguardante i comandi solventi (P meno di .0001). Le dimensioni del upregulation dei tre punti dell'estremità erano simili a quella indotta dall'agente cancerogeno mammario genotossico 7, un antracene di 12 dimethylbenz [a] (DMBA, controllo positivo). Il trattamento di DMBA inoltre ha aumentato il rapporto di idrossilazione 16 alpha/C2 di E2 che conduce ad una formazione aumentata di 16 alpha-OHE1. E2 e E3 non erano efficaci nell'aumentare questi indicatori per trasformazione. CONCLUSIONE: Questi risultati dimostrano quello in cellule nontransformed di C57/MG, 16 alpha-OHE1 possono funzionare come iniziatore, perturbante i biomarcatori intermedi per trasformazione preneoplastic.

J Cancro Inst 1992 15 aprile nazionale; 84(8): 634-638


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