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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine febbraio 2001

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Terapia bioenergetica per invecchiare
I mitocondri tengono la chiave a vita e morte cellulare

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immagineCoQ10 rifornisce la respirazione di combustibile cellulare “nelle fabbriche di energia„ della cellula, chiamate mitocondri. CoQ10 inoltre protegge le cellule ed i lipidi del sangue da danno ossidativo.

Mentre la scienza comincia a dipanare i meccanismi di vita e morte al livello cellulare, la ricerca in corso getta un riflettore sui mitocondri. I mitocondri non solo sostengono la vita generando l'energia, ma la vita di conclusione avviando la morte programmata delle cellule (apoptosi). Effettivamente la morte e la degenerazione cominciano nei mitocondri mentre la respirazione cellulare diminuisce e “il suicidio cellulare„ aumenta.

Questo articolo esamina come le mutazioni mitocondriali, il declino bioenergetico e lo sforzo ossidativo possono interagire per determinare invecchiare e la malattia degenerante. La parità mitocondriale dell'agente di CoQ10-the eccellenza-emerge come terapia bioenergetica/antiossidante per la malattia di invecchiamento. Poi consideriamo due famiglie importanti della malattia relativa all'età, la sindrome metabolica (che provoca la malattia cardiovascolare ed il diabete) e cancro.

Invecchiamento bioenergetico

L'invecchiamento riduce la capacità bioenergetica e la capacità di rispondere sforzo-in una parola, declini di vitalità, al livello sia della cellula che dell'organismo. Ciò determina un declino progressivo nella funzione e la suscettibilità alle malattie relative all'età.

Una teoria di invecchiamento che tesse elegante insieme i fili più produttivi della ricerca di invecchiamento è stata proposta dallo scienziato australiano Anthony Linnane nel 1989. Linnane ha cominciato osservando che le mutazioni si accumulano in DNA mitocondriale con l'età. Parecchi anni più successivamente poteva indicare che meno di 5% del DNA mitocondriale dal tessuto del muscolo di un oggetto di 90 anni era intatto.

I difetti mitocondriali del DNA aumentano esponenzialmente di alcuni tessuti del corpo dopo le età 30 o 40. Il pacchetto minuscolo di DNA nei mitocondri è particolarmente vulnerabile perché manca di alcuni dei sistemi che proteggono e riparano il DNA nel nucleo delle cellule. Più difetti hanno una probabilità accumularsi nel DNA mitocondriale delle cellule che non possono essere sostituite in cuore (cardiomyocytes), cervello (neuroni) e muscolo scheletrico (miociti). Non sappiamo esattamente questi difetti si sviluppano, ma lo sforzo e gli errori ossidativi nel replicazione del dna mitocondriale sembrano essere cause primarie. Uno studio recente ha trovato che il tasso di un difetto mitocondriale ben noto del DNA (“la soppressione comune ") corrisponde al livello di perossidazione lipidica nei mitocondri ed aumenta con l'età.

DNA mitocondriale protetto CoQ10 in uno studio dei topi dati una droga che genera gli alti livelli dello sforzo ossidativo. La droga, doxorubicina, causa la perossidazione lipidica severa in mitocondri. In questo esperimento, un terzo dei topi dati la droga senza CoQ10 ha sviluppato una soppressione mitocondriale del DNA. Quando CoQ10 è stato dato con la droga soltanto 7% dei topi ha sviluppato la soppressione e quando il dosaggio CoQ10 è stato aumentato nessuno dei topi hanno sviluppato la soppressione mitocondriale del DNA.

Secondo la teoria di Linnane, come difetti accumuli in DNA mitocondriale, la produzione di energia cellulare cad da (si veda figura 1). Cioè è il deterioramento di DNA mitocondriale che determina il declino bioenergetico mentre invecchiamo (vedi mutazioni mitocondriali della barra laterale “: Causa di invecchiamento? "). Ciò è logica poiché il DNA mitocondriale tiene gran parte del materiale genetico per il macchinario di respirazione cellulare. Quando il modello è danneggiato, la catena respiratoria cellulare diventa difettosa. La tecnologia di molti anni più successivamente è stata sviluppata per verificare questa proposta e Linnane era ancora corretto provato. Nel 1998 poteva dimostrare una correlazione vicina fra le mutazioni mitocondriali e la produzione di energia cellulare in diverse fibre muscolari umane.

Le mutazioni casuali in mitocondri creano “un mosaico bioenergetico.„ Le cellule nello stesso tessuto producono gli importi differenti di energia secondo i loro gradi di danno mitocondriale. Alcune cellule producono relativamente poca energia, alcuna un l'importo moderato e certa un gran numero di una energia. In vecchi tessuti quinquennali non vediamo questo mosaico poiché la produzione di energia è alta in quasi tutte le cellule. Tuttavia “un effetto del mosaico„ pronunciato si sviluppa dopo circa l'età 40. Ciò si presenta in misura differente in tessuti differenti secondo i loro tassi di invecchiamento bioenergetico. Alcuni tessuti quale il muscolo scheletrico sembrano invecchiare molto rapidamente da un punto di vista bioenergetico, mentre altri quale l'età del muscolo cardiaco ad un tasso moderato ed altri quale l'età del tessuto del fegato abbastanza lentamente. Questa linea di ricerca inoltre illustra il fatto che l'invecchiamento cellulare continua ai tassi differenti in gente differente, poiché la gente della stessa età mostra spesso i mosaici contrassegnato differenti di bioenergia.

La teoria di Linnane “dell'universalità della malattia bioenergetica„ sostiene che questo da declino bioenergetico guidato da mutazione è un fattore principale nelle malattie degeneranti e nella debolezza generale della vecchiaia. Molte linee di ricerca recente convergono sui mitocondri come centri di invecchiamento cellulare. Se questa teoria mitocondriale di invecchiamento è corretta, il fondamento della vitalità cellulare si trova nei mitocondri.

Inversione del declino bioenergetico


Linnane ha scoperto un modo ristabilire la vitalità cellulare migliorando la produzione di energia e la resistenza allo sforzo in cellule senza DNA mitocondriale intatto. Nell'inizio degli anni 90 ha inventato una tecnica per coltivare le cellule nella cultura dopo la cancellazione del loro DNA mitocondriale. Queste cellule non potevano montare il macchinario di respirazione cellulare. Invece, il processo di crescita di queste cellule è stato sostenuto da una fonte di energia cellulare alternativa chiamata glicolisi. La glicolisi produce l'energia proveniente da glucosio, come accade il più drammaticamente durante l'esercizio muscolare gravoso. Normalmente, la glicolisi conta sul ruolo del trasporto dell'elettrone di CoQ10 nella catena respiratoria cellulare. La comprensione di Linnane era che CoQ10 potrebbe svolgere lo stesso ruolo fuori dei mitocondri, nella membrana cellulare esterna. Quindi ha aggiunto CoQ10 alla coltura cellulare in modo che la glicolisi, invece di respirazione cellulare, sostenesse la crescita delle cellule.

Linnane poi ha esteso i suoi risultati dalle colture cellulari fino gli animali da laboratorio. Ha verificato la sua tecnica in ratti trattati con una droga che altera la funzione mitocondriale in un modo che imita l'invecchiamento. La droga ha diviso in due la forza che muscolare i giovani ratti potevano esercitare per un periodo esteso, rispecchiando un declino in bioenergetiche cellulari. Tuttavia, ratti dati CoQ10 o CoQ10 l'analogo CoQ10c con la droga eseguita quasi come pure i ratti non trattati normali. CoQ10 ha invertito così il declino in bioenergetiche cellulari causate da danno mitocondriale. Altri studi da Linnane mostrano come CoQ10 ristabilisce la capacità di rispondere allo sforzo che è perso con l'età (vedi la barra laterale “ristabilire Vital Response allo sforzo ").

“Il completamento dietetico con il coenzima Q10 è indicato così come trattamento per migliorare la qualità della vita degli individui invecchiati e per assicurare la protezione contro tali circostanze relative all'età come l'infarto e la malattia neurodegenerative.„

Da Anthony W. Linnane et al. (1998).

CoQ10 aziona così sopra tre livelli per evitare il declino bioenergetico. In primo luogo, gli aiuti CoQ10 proteggono il DNA mitocondriale e la catena respiratoria cellulare da danno ossidativo. In secondo luogo, CoQ10 migliora la respirazione cellulare, ricavante la prestazione massima “dal mosaico di bioenergia„ che si sviluppa con l'età. In terzo luogo, CoQ10 rifornisce una fonte di combustibile di energia alternativa nella cellula che gli aiuti compensano la respirazione cellulare diminuente.

Morte programmata delle cellule

Quando la produzione di energia cellulare diminuisce in un modo graduale delicato, le cellule possono adattarsi attraverso i sistemi compensativi quale glicolisi. Tuttavia, quando i livelli energetici cellulari cadono più acutamente, le cellule attivano un processo chiamato “morte programmata delle cellule,„ suicidio cellulare anche chiamato o apoptosi. La morte programmata delle cellule smantella la cellula in un modo ordinato con danneggiamento minimo del tessuto circostante. Linnane ha dimostrato questo effetto dalle cellule di cultura con un inibitore a catena respiratorio quella respirazione cellulare dei blocchi. In 12 - 18 ore, le cellule hanno subito la morte programmata delle cellule.

Linnane ha proposto prominente quel suicidio cellulare dalle figure energia-affamate delle cellule in patologia dei disordini età-collegati. Molte linee di ricerca medica indicano la morte programmata diffusa delle cellule come fattore principale nell'invecchiamento e le malattie degeneranti quali la malattia cardiaca, il cancro e il neurodegeneration.

Gli studi recentemente pubblicati forniscono la prima immagine dettagliata di come la morte programmata delle cellule funziona. Ora è stabilito che i mitocondri regolino questo trattato, determinando se la cellula vive o dadi e come muore. Mentre ci sono molte vie alla morte delle cellule, “la decisione mitocondriale da morire„ sembra balzare in gran parte da guasto bioenergetico, dallo sforzo ossidativo e dai flussi dello ione. La nuova ricerca dimostra che CoQ10 direttamente inibisce l'evento chiave nella morte programmata delle cellule, l'apertura “del megachannel„ mitocondriale quel fissa nel moto l'autodistruzione della cellula (vedi “quando l'energia cellulare diminuisce„ alla pagina 2).

Mutazioni mitocondriali:
Causa di invecchiamento?

Gli scettici hanno sostenuto che non abbastanza DNA mitocondriale è danneggiato per rappresentare la funzione cellulare diminuente veduta nell'invecchiamento. La ricerca recentemente pubblicata da Caltech esamina il DNA mitocondriale in cellule del tessuto connettivo (fibroblasti) dagli individui di tutte le età, compreso le cellule immagazzinate occors molti anni diversi. Lo studio dimostra gli alti livelli delle mutazioni relative all'età in una parte chiave di parte mitocondriale DNA- che controlla la replica (riproduzione) di mitocondriale DNA-di alcuni individui. Per esempio, una mutazione specifica in questa regione genetica è stata divisa dalla maggior parte degli individui nello studio in 65 anni, ma era assente in più giovani individui. Inoltre, i documenti sette di studio altre mutazioni in individui anziani nei posti genetici critici per la replica di DNA mitocondriale.

Poiché il DNA mitocondriale subisce il volume d'affari continuo in sia cellule rinnovabili che non rinnovabili, le mutazioni nei geni che controllano la sua replica potrebbero avere conseguenze ampie. La vasta ricerca di seguito è necessaria valutare l'impatto di tali difetti genetici sulla funzione mitocondriale. È ragionevole supporre che potrebbero condurre non solo ad aumentare rapidamente delle mutazioni poichè la replica dei mitocondri, ma anche ai difetti nel materiale genetico per respirazione cellulare e lo sforzo ossidativo aumentato (dovuto la generazione aumentata dell'ossidante durante respirazione cellulare o le difese antiossidanti compromesse), che a loro volta danneggierebbe più ossidativo DNA mitocondriale ed alla catena respiratoria cellulare. Un tal circolo vizioso è descritto nella barra laterale “un modello di invecchiamento bioenergetico.„

Questi risultati complementano gli studi di DNA che indicano le perturbazioni relative all'età in geni che controllano la divisione cellulare (mitosi), che conduce comunemente ad instabilità aberrante del cromosoma e della divisione cellulare. Più largamente, gli scienziati suppongono “un fenotipo di mutator„ relativo all'età che accelera l'accumulazione delle mutazioni genetiche. In questa vista, il danneggiamento del DNA, l'instabilità cromosomica e l'esposizione cronica dei genotoxins quale lo sforzo ossidativo retroagiscono sopra a vicenda, contribuendo specialmente allo sviluppo del cancro.

Una delle cause proposte del fenotipo di mutator è la riparazione insufficiente del DNA. La frequente riparazione del DNA è soggetta a errori, specialmente quando il macchinario della riparazione del DNA è stato compromesso da danno del DNA. Lo sforzo ossidativo cronico potrebbe saturare (sopraffare) gli enzimi della riparazione del DNA. La nuova ricerca indica che CoQ10 non solo può proteggere il DNA da danno ossidativo, ma inoltre migliora l'attività degli enzimi della riparazione del DNA. Questo studio sugli animali ha trovato che l'arricchimento CoQ10 protegge il DNA in linfociti dalle rotture del filo ed inoltre accelera la riparazione genetica. I ricercatori hanno scoperto che CoQ10 migliora l'attività degli enzimi della riparazione del DNA in animali completati.

Ristabilimento della risposta vitale allo sforzo

La capacità di rispondere allo sforzo diminuisce con l'età. I più giovani pazienti, per esempio, recuperano più velocemente da un attacco di cuore o da una cardiochirurgia che i pazienti più anziani. Linnane ha esaminato la base cellulare per il recupero dallo sforzo cardiaco, in collaborazione con il ricercatore Franklin Rosenfeldt ed altri della cardiologia. Hanno confrontato gli esemplari del tessuto del cuore dai pazienti delle età differenti che avevano subito la cardiochirurgia. Hanno sottoposto gli esemplari a due sforzi: ipossia (privazione dell'ossigeno) o ischemia simulata (interruzione di flusso sanguigno). A seguito di 30 minuti dello sforzo, hanno lasciato gli esemplari recuperare per altri 30 minuti. I ricercatori poi hanno misurato la tensione contrattile degli esemplari per vedere che come hanno recuperato dallo sforzo. Come previsto, i tessuti dai pazienti più anziani hanno mostrato significativamente meno recupero che segue gli sforzi di ipossia e di ischemia. In accordo la teoria di Linnane, hanno trovato una correlazione significativa fra l'integrità di DNA mitocondriale e la capacità dei tessuti recuperare dallo sforzo.

In uno studio di approfondimento, hanno incubato il tessuto del cuore in CoQ10 prima di ischemia simulata, quindi hanno misurato la tensione contrattile degli esemplari. Tessuto dai pazienti settanta o più anni recuperati significativamente meno bene da ischemia che il tessuto dai più giovani pazienti, “ma da questa differenza si sono aboliti da CoQ10„ (Pepe S et al., 1999).

Dopo, Linnane e Rosenfeldt hanno dimostrato che CoQ10 ristabilisce la vitalità cardiovascolare in vecchi ratti. Hanno misurato due buoni indicatori di cardiovascolare vitalità-come molto lavoro il cuore può fare durante l'esercizio aerobico simulato e come il cuore recupera dallo sforzo di esercizio. Linnane e Rosenfeldt hanno rimosso i cuori intatti dei giovani e dei ratti invecchiati ed hanno sottoposto i cuori allo sforzo simulato di esercizio. Hanno trovato che i cuori dei ratti invecchiati sono debilitati dal punto di vista funzionale una volta sottoposti allo sforzo, mostrando contrassegnato il calo del rendimento e le caratteristiche operative seguiti dal recupero difficile dallo sforzo rispetto ai giovani ratti. I vecchi ratti hanno trattato con CoQ10 per sei settimane hanno riacquistato la capacità cardiovascolare completa: i loro cuori eseguiti ed hanno recuperato come pure quelli di giovani ratti. In particolare, i cuori dai vecchi ratti di CoQ10-treated hanno avuti quattro volte le caratteristiche operative dei ratti non trattati dopo l'esercizio. Il trattamento CoQ10 non ha avuto effetto sulla prestazione o sul recupero dei cuori dai giovani ratti.

Questi studi viene vicino come la scienza può ad una definizione misurabile della vitalità. Mostrano come la teoria mitocondriale di invecchiamento spiega la risposta di sforzo nel tessuto del cuore e come CoQ10 ristabilisce il recupero di sforzo e di energia nel cuore invecchiato ai livelli giovanili. L'invecchiamento mitocondriale vuota la vitalità, ma il ringiovanimento mitocondriale può contribuire a ristabilirla.

Continuato alla pagina 2

 

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