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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine gennaio 2001

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Carnosine
e senescenza cellulare

Che cosa i cicli di vita delle cellule e delle proteine ci dicono circa la mortalità

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Che cosa rende le cellule mortali? I risultati della ricerca sulla senescenza cellulare possono spiegare non solo il potenziale della durata delle cellule, ma anche del cancro e della mortalità umana.

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I risultati della ricerca sulla senescenza cellulare possono spiegare non solo il potenziale della durata delle cellule, ma anche del cancro e della mortalità umana.

La maggior parte delle cellule si rigenerano dividendosi per formare un paio di nuove cellule. Nel 1961, lo scienziato L. Hayflick ha scoperto che le cellule finalmente raggiungono un limite oltre cui non possono continuare a dividersi (Hayflick L et al., 1961; Hayflick L, 1965). in serie ora famosa di esperimenti, Hayflick ha dimostrato che i fibroblasti umani coltivati (cellule del tessuto connettivo) possono dividere soltanto circa 60 - 80 volte. Quando una cellula raggiunge questo “limite di Hayflick„ prendpartee ad uno stato crepuscolare chiamato senescenza cellulare. Le cellule senescenti sono molto vive-ancora essi sono distorte sia nella forma che nella funzione.

Le culture delle cellule senescenti non possono essere confuse le più giovani cellule, che sono uniformi nelle matrici dell'allineamento e dell'aspetto parallelamente. Al contrario, le cellule senescenti esibiscono un aspetto granulare ed intraprendono le forme e le dimensioni dispari. Perdono la capacità di organizzarsi in un modello regolare. Questi cambiamenti notevoli sono chiamati il fenotipo senescente. Un carnosine chiamato del dipeptide (un'unione chimica di due aminoacidi) è stato indicato per ringiovanire le cellule che visualizzano il fenotipo senescente, ristabilente rapidamente il fenotipo giovanile (McFarland GA et al., 1999; McFarland GA et al., 1994).

Le cellule senescenti inoltre si comportano nei modi devianti. Per esempio, le cellule cutanee senescenti (della pelle) generano più enzimi della proteinasi metallica che ripartono le proteine nella matrice extracellulare circostante (il tessuto che tiene insieme le cellule, i linfonodi ed i vasi sanguigni). Inoltre generano più dell'interleuchina proinflammatory di citochina (proteine del tipo di ormone in questione nella segnalazione cellulare) 1 a. Le cellule endoteliali senescenti, che allineano le pareti del vaso sanguigno, generano i livelli elevati di una molecola di adesione che contribuisce ad aterosclerosi. Secernendo le molecole e le citochine offensive, le cellule senescenti possono interrompere il microenvironment circostante del tessuto. Relativamente poche cellule potrebbero in questo modo esercitare gli effetti deleteri ampi sopra integrità del tessuto e la funzione dell'organo (Campisi J, 1997).

È la senescenza cellulare poi equivalente ad invecchiare? Ci sono parecchie linee di prova che sostengono questa conclusione. Cellule dal senesce della gente più anziana dopo soltanto una frazione delle divisioni cellulari che le cellule fetali possono subire. Cellule dal senesce di breve durata di specie animali più velocemente delle cellule dalle specie longeve. Cellule dalla gente con il senesce prematuro genetico di sindromi di invecchiamento prematuramente, suggerendo che gli stessi geni regolino la durata nella cellula e nell'organismo. Per concludere, le cellule senescenti si accumulano con l'età negli organi ed in tessuti, in cui resistono alla morte programmata delle cellule (apoptosi) e contribuiscono a degenerazione relativa all'età (Campisi J, 1997).

Il collegamento del cancro

C'è un altro collegamento diretto fra la senescenza, l'invecchiamento e la mortalità cellulari. Sorprendente, la senescenza cellulare sembra essere controllata dai geni soppressori del tumore, compreso p53 e Rb (Bringold F et al., 2000; Campisi J, 2000, 1997). La maggior parte dei tumori contengono le cellule che continuano oltre i limiti normali o indefinitamente a dividersi. I geni soppressori del tumore sono pensati per agire in parte inducendo la senescenza cellulare, che mette una fermata a divisione cellulare. Ciò ha condotto gli scienziati all'ipotesi intrigante che la senescenza cellulare ha evoluto come difesa contro cancro. A sostegno di questa teoria, la ricerca recente indica che le cellule possono rispondere agli stimoli cancerogeni quali danno del DNA e l'attivazione dei geni dipromozione entrando in uno stato senescente.

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Se le proteine ossidate non sono ripartite, tendono ad unire con legami atomici incrociati ed aggregare (come, per esempio, in cataratte o in placche senili). L'efficace proteolisi rapida è quindi un meccanismo antinvecchiamento.

La spada a doppio taglio della senescenza cellulare quindi consegna le cellule alla mortalità per proteggerle da cancro. Ironicamente, la senescenza cellulare altera il microenvironment intorno alla cellula in due modi che sono pensati per contribuire sia ad invecchiamento che a carcinogenesi. In primo luogo, le cellule senescenti possono alterare l'integrità strutturale del microenvironment, permettendo una cellula che harboring una mutazione oncogena per proliferare. Per esempio, gli enzimi secernuti dai fibroblasti cutanei senescenti possono potere distruggere la membrana basale e lo stroma di fondo (la struttura del tessuto per un organo) che tengono le cellule potenzialmente cancerogene nel controllo. In secondo luogo, le cellule senescenti producono in eccesso i fattori e le citochine di crescita che potrebbero stimolare la crescita delle cellule precancerose. Queste dismutazioni della struttura e della funzione del microenvironment cellulare potrebbero potenziare con l'accumulazione delle mutazioni per favorire le fasi iniziali di tumorigenesis (Campisi J, 2000; Campisi J, 1997).

Inoltre, le perturbazioni nel controllo del ciclo cellulare dovuto rimozione inefficiente della proteina possono mettere la fase per cancro, poichè vederemo sotto.

Il ciclo di vita della proteina

Il corpo si compone in gran parte delle proteine. La salute delle azione del corpo delle proteine dipende dalla sua libertà da danno (come con ossidazione o reticolazione) e dalla sua rimozione tempestiva come componente del volume d'affari normale della proteina.

Il sistema antiossidante ed altre linee di difesa del corpo non possono completamente proteggere le proteine. La linea di difesa della natura seconda è il sistema del corpo per la riparazione o l'eliminazione delle proteine nocive. Mentre alcuni meccanismi della riparazione della proteina esistono, non ci sono modi conosciuti riparare la maggior parte del danno della proteina, compreso anche danneggiamento ossidativo semplice degli aminoacidi che sono le particelle elementari delle proteine. Così è essenziale affinchè il corpo rimuova efficientemente le proteine aberranti e non necessarie, un processo chiamato proteolisi.

La proteolisi tempestiva rimuove le proteine nocive prima che arrechino danni significativi e rimuove le proteine intatte prima che diventino nocive o disgregative. Per esempio, se le proteine ossidate non sono ripartite, tendono ad unire con legami atomici incrociati ed aggregare (come, per esempio, in cataratte o in placche senili). L'efficace proteolisi rapida è quindi un meccanismo antinvecchiamento (Grune T et al., 1997).

Il complesso principale degli enzimi proteolitici è chiamato il proteasome. Rimuove le proteine che sono state etichettate per degradazione da un peptide chiamato ubiquitin. Con il suo ruolo nella disposizione della proteina, gli aiuti di via di proteasome-ubiquitin regolano molti processi cellulari di base compresi il ciclo cellulare e la divisione cellulare, differenziazione cellulare, segnalazione cellulare, metabolismo cellulare e la riparazione del DNA (Ciechanover A, 1998). Così un sistema proteasomal funzionante male ha conseguenze ampie.

Come le cellule invecchiano, dopo molte divisioni cellulari, l'attività proteasome diminuisce (Sitte N et al., 2000; Merker K et al., 2000). Allo stesso tempo, sempre più le proteine subiscono il danno con un processo chiamato carbonylation. Così il sistema proteolitico diventa sempre più insufficiente per occuparsi dei numeri aumentanti delle proteine anormali o non necessarie, che possono irreversibilmente formare i legami incrociati e girare i processi cellulari storti.

La nuova ricerca indica che quando la popolazione delle proteine carbonylated permanentemente aumento-come nell'attività di invecchiamento-proteasome è depressa (Petropoulos I et al., 2000; Keller JN et al., 2000; PC di Burcham et al., 1997). Un circolo vizioso si sviluppa del declino relativo all'età nell'attività proteasomal, dell'aumento relativo all'età in carbonylation della proteina e di ulteriore inibizione del proteasome. I cicli di vita delle proteine sono bloccati ed il volume d'affari normale dei declini della proteina.

C'è un modo bloccare questo circolo vizioso? Il corpo contiene un dipeptide chiamato carnosine che sia protegge le proteine dal carbonylation che aiuta il declino proteasomal inverso. Come nel corpo di invecchiamento, la proteolisi diminuisce in cellule coltivate mentre si avvicinano alla senescenza. Gli scienziati australiani hanno indicato che il carnosine migliora l'attività proteolitica intracellulare in cellule umane del tessuto connettivo (Hipkiss AR et al., 1995). Carnosine ha migliorato la proteolisi più in vecchie cellule ed in misura inferiore “nel mezzo ha invecchiato„ le cellule, compensanti il declino proteolitico relativo all'età (per i dettagli vedi “l'agente di prolungamento della vita pluripotent delle Carnosine-nature„ da questa edizione).

 

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