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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine gennaio 2001

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Glycation e formazione di ETÀ

Uno dei processi che le proteine dei carbonylates, il glycation, stesso è riconosciuta come causa importante di invecchiamento e della malattia degenerante. Glycation accade quando le proteine reagiscono con gli zuccheri. Poi, con una serie di reazioni compreso l'ossidazione, i prodotti finiti avanzati di glycation (chiamati a proposito AGEs) si formano.

Età & COLLERA

La sede del legame principale per le età giustamente è chiamata la RAGE (ricevitore per le età). Il grippaggio delle età alla COLLERA induce l'attivazione cellulare e lo sforzo ossidativo intracellulare, che conducono alla generazione di citochine assortite, di fattori di crescita e di fattori di trascrizione quale la kappa nucleare di fattore beta (Schmidt et al., 1999).

L'ETÀ che lega alla COLLERA tende auto-ad amplificare, poiché le più età legano PER INFURIARSI, più sedi del legame della COLLERA si sviluppa. Ciò crea “un ciclo di risposte positive„ che conduce alle onde di diffusione di danno cellulare di tessuto e di attivazione (Schmidt et al., 1999).

Le implicazioni della scoperta della COLLERA diventano rivoluzionarie quando si considera che amiloide-beta, il materiale senile della placca nel morbo di Alzheimer, inoltre leghi PER INFURIARSI con i simili effetti (deviazione standard et al., 1996 di Yan). Gli scienziati ancora non sanno le età ed amiloide-beta forza interattive nella stimolazione della risposta della COLLERA nel morbo di Alzheimer.

Le età accelerano i processi di invecchiamento e promuovono la malattia degenerante. Ciò non è sorprendente quando si considera che la formazione dell'ETÀ nel corpo sia l'equivalente del prodotto chimico della brunitura dell'alimento in forno-e ugualmente irreversibile. Quando le proteine accumulano le età in effetti girano il marrone. Il forno del ���slow„ di formazione dell'ETÀ gira le proteine fluorescenti ed i collegamenti inter- loro in un punto in cui il corpo non può scomporrli. Mentre le età si accumulano, i tessuti perdono i sistemi del tono e della resilienza e dell'organo degenerati. Per esempio, le età ora sono riconosciute come fattore importante nell'aterosclerosi (Bierhaus A et al., 1998), in cataratte, nel morbo di Alzheimer (mastichi il G et al., 1998) e nella perdita di elasticità di pelle (vedi “l'invecchiamento della pelle„ nell'articolo “Carnosine e nella senescenza cellulare„ in questa edizione).

Le età esercitano i loro effetti nocivi su due livelli. Il più ovviamente, alterano fisicamente le proteine, DNA e lipidi, alteranti le loro proprietà chimiche. Inoltre fungono da segnali cellulari, avvianti una cascata degli eventi distruttivi quando attaccano alle loro sedi del legame cellulari (vedi “le età e la COLLERA ") nominate barra laterale. Una conseguenza è un aumento di 50 volte nella generazione del radicale libero. Poiché lo sforzo ossidativo è descritto spesso come “fissativo„ di formazione dell'ETÀ, un circolo vizioso può seguire dello sforzo e dell'accumulazione ossidativi dell'ETÀ.

Carnosine è agente anti--glycating naturale di gran lunga più sicuro e più efficace. Gli studi in un'ampia varietà di modelli sperimentali dimostrano che il carnosine inibisce il glycation della proteina e la formazione dell'ETÀ (vedi la tabella 1 all'estremità della pagina 2).

Con la sua rassomiglianza strutturale ai siti che gli agenti glycating attaccano in proteine, il carnosine è pensato per fungere da “lavandino sacrificale.„ Quando il carnosine diventa glicato, risparmia le proteine dallo stesso destino. Il carnosine glicato non è mutageno, contrariamente agli aminoacidi quale lisina che diventa mutagena una volta glicata, secondo la prova ben nota di Ames (Hipkiss AR, Michaelis J, Syrris P, et al., 1995).

Carnosine non solo inibisce la formazione di età, può anche proteggere le proteine normali dagli effetti tossici delle età che già si sono formate. Un esperimento elegante effettuato all'College di re, università di Londra, ha fatto questo punto (Brownson C et al., 2000; Hipkiss AR et al., 2000). Gli scienziati hanno impiegato un agente glycating chiamato methylglyoxal (MG) che reagisce con i residui dell'arginina e della lisina in proteine del corpo.

Gli scienziati hanno usato MG all'ovoalbumina del glycate (proteina della chiara dell'uovo). Ciò ha prodotto una soluzione marrone tipica “della brunitura„ dell'effetto del glycation. Poi hanno incubato l'albumina glicata con una proteina normale, a-crystallin, dalla lente dell'occhio. L'albumina glicata ha formato i legami incrociati con il crystallin, ma questa è stata inibita dal carnosine.

Lo studio ha dimostrato che il carnosine può fermare il danneggiamento della proteina dalla diffusione delle proteine sane. Inoltre ha trovato la prova che il carnosine reagisce con e rimuove i gruppi carbonilici in proteine glicate. Questo studio rinforza il corpo della ricerca che dimostra la protezione a tre fasi unica dei carnosine contro l'accumulazione delle proteine aberranti: il carnosine protegge dal carbonylation della proteina, inibisce le proteine nocive dal danno delle proteine sane ed aiuta il sistema proteolitico per eliminare le proteine nocive e non necessarie.

Protezione del genoma

Il DNA è organizzato nei cromosomi, di cui ciascuno contiene una doppia struttura elicoidale del DNA che porta i geni. Lo sforzo ossidativo causa le rotture ed altre aberrazioni nel cromosoma che si accumulano con l'età. Un esperimento affascinante mostra gli effetti paradossali degli antiossidanti su danneggiamento ossidativo dei cromosomi (Gille JJ et al., 1991). Questo studio ha usato il hyperoxia, l'esposizione ad ossigeno quasi puro (90%), come fattore di sforzo ossidativo fisiologicamente naturale. Il Hyperoxia è pensato per generare i radicali liberi agli stessi siti intracellulari in cui si formano normalmente col passare del tempo.

Gli scienziati hanno verificato l'abilità di vari antiossidante-compreso vitamina C, l'n-acetilcisteina (NAC), la vitamina la E, carnosine e una forma di glutatione-a protegge i cromosomi in cellule cinesi dell'ovaia del criceto da danno ossidativo. Alcuni degli antiossidanti provati hanno agito invece come pro-ossidanti: hanno aumentato il danno cromosomico, aggravante gli effetti di hyperoxia. È un fenomeno ben noto che i singoli antiossidanti possono a volte esercitare un effetto dell'pro-ossidante nel corpo, che è la gente di ragione prende gli antiossidanti multipli. In questo studio, soltanto un antiossidante, carnosine, ha ridotto significativamente il danno cromosomico. Le cellule coltivate senza affatto antiossidante hanno esibito 133 aberrazioni cromosomiche per 100 cellule. Carnosine ha ridotto questo livello di danneggiamento di due terzi, di soltanto 44 aberrazioni cromosomiche per 100 cellule. Carnosine ha conservato 68% delle cellule completamente intatte, rispetto a 46% delle cellule di controllo.


Perossidazione lipidica della membrana

Una fonte importante di danno ossidativo e di disfunzione cellulare nel cervello è l'ossidazione di lipidi poli-insaturi nelle membrane delle cellule cerebrali e delle loro estensioni quali gli assoni. Questa reazione a catena sparge il danno ossidativo e genera i sottoprodotti altamente neurotossici quale HNE ed altre aldeidi che sono estiguute dal carnosine.

Nel morbo di Alzheimer, i prodotti di perossidazione lipidica sono pensati per interferire con le proteine critiche della membrana in questione nella segnalazione cellulare e nel trasporto gli ioni, il glucosio e del glutammato. Il loro danno conduce alla depolarizzazione della membrana, al deficit metabolico, al excitotoxicity ed alla vulnerabilità aumentata ad assalto ossidativo (segno RJ et al., 1997; Butterfield DA, 1999).

Come abbiamo visto, carnosine che alimenta perossidazione lipidica soppressa nei cervelli di vecchi topi senescenza-accelerati. Un altro studio del topo ha verificato gli effetti del carnosine sui topi sollecitati con le scosse elettriche a due ore (Gulyaeva NV et al., 1989). Cellule cerebrali protette di Carnosine da danno dai prodotti di perossidazione lipidica mentre aumentando “la fluidità„ delle membrane cellulari.

Lo studio ha trovato che i topi pretrattati con il carnosine hanno visualizzato il cervello ed i livelli ematici di prodotti di perossidazione lipidica più di 85% più basso di nei topi non trattati e più di 70% più basso anche che nei topi di controllo che non hanno ricevuto le scosse. L'attività antiossidante della ZOLLA del cervello (superossido dismutasi) era sei volte più su nei topi trattati carnosine. I livelli essenziali del fosfolipide della membrana caduti da 9% nei topi non trattati, ma il trattamento di carnosine realmente li hanno sollevati di 26%.

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Neurodegeneration

Il rifornimento ricco del cervello di ossigeno, di glucosio, dei lipidi della membrana e dei metalli può spiegare perché inoltre pienamente è dotato di carnosine. Carnosine sopprime lo sforzo ossidativo, le interazioni dello proteina-zucchero che conducono PER INVECCHIARE la formazione (vedi sopra), la perossidazione lipidica e la tossicità dello zinco e del rame. Inoltre, la capacità dei carnosine di anticipare la senescenza cellulare può contribuire a sostenere le lunghe vite dei neuroni, che non si dividono per formare le nuove cellule. Esamineremo le azioni neuroprotective dei carnosine, con un'attenzione speciale per il morbo di Alzheimer.

L'invecchiamento e la degenerazione del cervello sono segnati dal carbonylation della proteina. Un'analisi altamente sensibile e specifica era sviluppata di recente per i carbonilico della proteina. Applicato al tessuto di cervello umano, questa analisi rivela che il contenuto del carbonilico dei neuroni è parecchie volte alte nei pazienti del morbo di Alzheimer quanto negli oggetti di controllo simili nell'età (Smith mA et al., 1998).

Gli avanzamenti nelle tecniche della coltura delle cellule permettono per la prima volta agli scienziati di mantenere i neuroni nella cultura per i periodi estesi. Gli scienziati all'università di Kentucky hanno usato queste tecniche per studiare “l'invecchiamento in un piatto„ (Aksenova sistemi MV et al., 1999). Hanno trovato che i neuroni coltivati dall'ippocampo del feto del ratto cominciano ad aumentare nel contenuto del carbonilico della proteina circa una settimana prima che i cambiamenti notevoli nell'attuabilità di un neurone comparissero. Ad un punto quando soltanto 10% - 20% dei neuroni non sono più possibili, i livelli del carbonilico della proteina già si sono raddoppiati. Hanno osservato i corpi cellulari gonfiati e non sani in molte delle cellule con i livelli elevati del carbonilico.

Lo studio del Kentucky inoltre ha rinforzato i risultati più iniziali che correlano l'ossidazione della proteina con l'attività diminuente della chinasi della creatina degli enzimi di energia-trasferimento, che è molto sensibile all'ossidazione. Ciò conduce al metabolismo energetico diminuito nel cervello, un marchio di garanzia del morbo di Alzheimer.

Gli studi sugli animali dimostrano che il carbonylation della proteina del cervello è associato con le disfunzioni conoscitive e comportamentistiche. Uno studio in topi senescenti ha trovato che i livelli del carbonilico della proteina nella corteccia del cervello correlano con il grado di danno conoscitivo, mentre i livelli nel cervelletto correlano con i deficit del motore (Forster MJ et al., 1996). Uno studio più iniziale in gerbilli invecchiati indicati i livelli aumentati del carbonilico della proteina è associato con perdita di memoria spaziale (Carney JM et al., 1991, 1994).

 

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