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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine luglio 2001

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Un farmaco salvavita scoperto negli Stati Uniti in 20 anni fa è salvandi vite intorno al mondo… Ma non ancora qui

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immagineNel 1981, il fondamento del prolungamento della vita ha caratterizzato un articolo del titolo sui benefici di un agente d'amplificazione immune che promessa indicata nel trattamento il cancro e dell'epatite virale. La ragione che questo articolo è stato pubblicato era l'anticipazione che FDA presto avrebbe approvato il thymosin alpha-1, una versione sintetica di un peptide timico naturale, come droga per conservare le vite americane.

Purtroppo la droga ha inciampato lungo la strada. Nella fase chiave III ha randomizzato lo studio in doppio cieco, non è riuscito a raggiungere il significato statistico in uno studio di 90 pazienti da 1 paziente. Ha fatto molto meglio Europa ed in Asia e tempo fa è stato approvato in Italia ed altri 20 paesi in Asia ed in Americhe compreso la Cina, l'India, le Filippine, l'Argentina, il Perù ed il Messico. Thymosin alpha-1 inoltre è utilizzato efficacemente in associazione come terapia adiuvante nel trattamento i cancri e dei virus dell'epatite sicuri.

Thymosin alpha-1 dovrebbe essere a disposizione degli Americani ora, ma ancora non ha incontrato l'adunata con le norme più rigorose richieste da FDA. Eventualmente quello cambierà durante i due - tre anni futuri, come grande prova multicentrata chiave di fase III che comprende oltre 1000 pazienti con l'epatite virale C è stato iniziato con il thymosin alpha-1 negli Stati Uniti congiuntamente ad interferone pegilato alpha-2a.

In questo articolo, riferiamo i risultati degli studi clinici terminati che indicano che il thymosin alpha-1 potrebbe potenzialmente conservare molte vite degli Americani se ora fosse disponibile.

Il regolamento e la risposta del sistema immunitario è critici nel trattamento di varie malattie, compreso l'epatite B e C, l'influenza, l'AIDS, il cancro ed altre malattie di immunodeficienza. In alcuni casi, tuttavia, il trattamento corrente per i questi la malattia-chemioterapia diffusa, per istanza-indebolisce il sistema immunitario, mettente i pazienti a rischio delle infezioni predatori.

Un peptide chiamato thymosin alpha-1 è stato studiato estesamente per i suoi effetti benefici sulla risposta immunitaria ed il suo valore terapeutico. In più di 70 studi, il thymosin alpha-1 ha esibito l'attività immunomodulatoria ed i benefici dimostrati, se usato da solo o insieme con una terapia convenzionale. Molti effetti del thymosin alpha-1 sembrano essere sinergici con quelli di altre citochine (alfa interferone e interleuchina 2) e il thymosin alpha-1 può lavorare il più bene congiuntamente ad altri immunomodulatori.

Originalmente isolato dalla ghiandola del timo, il thymosin alpha-1 è un peptide acilato del amminico-terminale di 28 aminoacidi. È trovato nelle più alte concentrazioni nel timo ma inoltre è stato individuato in milza, in polmone, in rene, in cervello, nel sangue ed in una serie di altri tessuti.

Miglioramento della funzione immune

Le attività immunomodulatorie di Thymosin alpha-1 sono concentrate soprattutto sull'aumento della funzione a cellula T e mostra la promessa nel trattamento di un'ampia varietà di malattie. Thymosin alpha-1 è stato indicato a produzione di aumento di interferone, dell'interleuchina 2 (IL-2) e dell'interleuchina 3 (IL-3).(1-7) Thymosin alpha-1 è stato indicato per aumentare l'attività delle cellule di uccisore naturali(8-10) e per migliorare la produzione cellule di CD3 e CD4 e CD8 in pazienti con epatite cronica B(11) e cancro.(12) Il trattamento con il thymosin alpha-1 inoltre è stato indicato alla replica di diminuzione del virus di HIV-l in globuli periferici umani ed è stato riferito per inibire la crescita in vitro di varie linee cellulari del non piccolo cellula polmone Cancro.(13,14)

Epatite B


L'epatite cronica B è una malattia diffusa connessa con la morbosità e la mortalità significative. Almeno 300 milione di persone universalmente cronicamente sono infettati con il virus dell'epatite B, con i tassi del trasportatore alti quanto 20% in alcune popolazioni. L'epatite cronica B è associata a un aumentato rischio per la cirrosi di sviluppo, l'insufficienza epatica ed il carcinoma epatocellulare.

L'interferone era la prima terapia approvata per il trattamento di epatite B negli Stati Uniti e l'Europa. L'entusiasmo iniziale per questa terapia ha calato, tuttavia, con la realizzazione che i tassi di risposta sono bassi e le ricadute sono comuni. La terapia dell'interferone inoltre è associata con gli effetti collaterali significativi. Gli eventi avversi più comuni connessi con la terapia dell'interferone sono sintomi simil-influenzali, affaticamento, anoressia e le reazioni psichiatriche e del sistema nervoso centrale. L'incidenza della depressione e del comportamento suicida recentemente pienamente è stata valutata soltanto, con un importante crescita nella depressione durante il sesto mese della terapia dell'interferone.(15)

Un'altra potenzialmente efficace terapia adiuvante

Polaprezinc è una droga approvata nel trattamento delle ulcere nel Giappone. È una droga relativamente nuova, con le prime pubblicazioni che sorgono nel 1991.

Polaprezinc sembra rimanere nel succo dello stomaco senza dissociazione rapida ed aderire alle lesioni ulcerose (preferenziale), dopo di che zinca e L-carnosine è liberato per iniziare una cascata degli eventi che contribuiscono a guarire l'ulcera. Ha alta efficacia, senza effetti collaterali seri (Matsukura, Tanaka, biochimica (Mosc) 2000, luglio 65(7): 817-23).

Può avere un ruolo dell'inibitore sui pilori del H., i batteri che causa molte ulcere allo stomaco. Uno studio (Kashimura ed altri, alimento Pharmacol Ther 1999, aprile; 13(4): 483-7) indicato che gli antibiotici più polaprezinc hanno provocato un'estirpazione completa vicina dei pilori del H., mentre gli antibiotici da solo hanno visto l'omissione di quasi 20% di risolvere l'infezione.


Come questa droga potrebbe conservare le vite

Polaprezinc può avere proprietà di salvataggio che vanno oltre il trattamento dell'ulcera.

Proprezinc sopprime un fattore di crescita chiamato kappa nucleare di fattore beta. Le cellule tumorali sicure esprimono questo fattore di crescita per sfuggire al controllo citostatico della terapia dell'interferone-Accutane ed agli effetti citotossici di determinate droghe della chemioterapia. Mentre c'è una spiegazione razionale molecolare per combinare il polyprezinc con alcune terapie del cancro, nessuno studio dell'essere umano è stato fatto per sostenere questo. Poiché il polaprezinc è non tossico, sembra essere non lato negativo per quelli con determinati tipi di cancri usarlo. I malati di cancro non hanno una scelta, tuttavia, poiché il polaprezinc non è approvato per la vendita negli Stati Uniti.

C'è uno studio umano dove il polaprezinc si è combinato con alfa interferone nel trattamento di epatite virale C. Questo studio è stato fatto su un gruppo di giapponese infettato con il tipo epatite virale C del 1b. Circa 70% dei pazienti americani di epatite virale C sono infettati con questo sforzo che è resistente alla terapia della interferone-ribavirina. Qui sono i risultati di questo studio che mostra la percentuale della risposta completa (estirpazione virale) nei pazienti di epatite virale C dati i seguenti tre regimi:

Interferone
(monoterapia)
Interferone
zinco più
Interferone più
polaprezinc
20%
11%
53.3%

Questo studio è stato pubblicato nel giornale Trace Elements Research biologico (volumi 75, 2000). Abbiamo identificato parecchi difetti nella progettazione di questo studio ed avremmo preferito se avuto fatto con i migliori comandi. Ma qui ancora, se il polaprezinc fosse permesso essere venduto negli Stati Uniti, almeno i pazienti di epatite virale C potrebbero operare la loro propria scelta! La sicurezza non è un'edizione con questa droga ultra-sicura.

Soltanto 20% dei pazienti di epatite virale C che prendono l'interferone da sè raggiungono la risposta completa, mentre la possibilità del miglioramento del tasso di risposta completo può essere migliorata significativamente quando il polaprezinc è preso con l'interferone.

La dose suggerita per i malati di cancro ed i pazienti di epatite virale C è 150 mg di polaprezinc, due volte al giorno. Se non vivete nel Giappone, è molto difficile da ottenere questo composto unico del carnosine e dello zinco.

Il trattamento ottimale di epatite virale C potrebbe comprendere sia Thymosin alpha-1 che il polaprezinc insieme con alfa-interferone (e possibilmente ribavirina). Questo approccio scientifico a sradicare l'infezione di epatite virale C non è a disposizione degli Americani.

La lamivudina recentemente è stata approvata negli Stati Uniti e l'Europa come trattamento per epatite B e il famciclovir è ancora in esame. Queste droghe antivirali efficacemente riducono i conteggi di epatite B e l'elevazione virali degli enzimi del fegato mentre la terapia continua. Purtroppo, non c'è prova che questi agenti antivirali producono le risposte continue in un numero significativo dei pazienti. Quando la terapia è interrotta, i conteggi virali e gli enzimi elevati del fegato ritornano solitamente ai livelli di pretrattamento.

L'interesse nel usando il thymosin alpha-1 per il trattamento di epatite umana B è basato sul fatto che è un immunomodulatore che può avviare gli eventi maturational in linfociti, aumentare la funzione a cellula T e promuovere la ricostituzione delle immunodeficienze.

Negli studi clinici sui pazienti di epatite B, il thymosin alpha-1 soprattutto è stato studiato come monoterapia, ma i risultati di promessa inoltre sono stati ottenuti quando il thymosin alpha-1 è usato congiuntamente ad interferone. Inoltre, il thymosin alpha-1 ha un indice di sicurezza eccellente. Nel trattamento oltre di 3.000 pazienti con una gamma di malattie compreso epatite B e epatite virale C, il thymosin alpha-1 bene è stato tollerato e non è associato con alcuni effetti collaterali significativi.

Quattro hanno randomizzato gli studi controllati hanno studiato la sicurezza e l'efficacia di monoterapia di thymosin alpha-1 per il trattamento di epatite cronica B. Questi studi indicano che il thymosin alpha-1 promuove la remissione di malattia in 25% - 75% dei pazienti curati. Due degli studi hanno provocato i risultati statisticamente significativi e la terza prova era statisticamente significativa per il centro del trattamento primario. Quando tutti gli studi sono considerati insieme in una meta-analisi, i risultati indicano che sei mesi di trattamento con il thymosin alpha-1 quasi raddoppia il tasso di risposta continuo (36%) confrontato ai comandi (19%).

I dati dai quattro studi inoltre sono stati compilati ed analizzato stati facendo uso dell'analisi dell'intenzione--ossequio. l'analisi dell'Intenzione--ossequio include tutti i pazienti randomizzati ad un gruppo particolare del trattamento, indipendentemente da fatto che hanno completato il trattamento o seguito. Questo è statisticamente la maggior parte del approccio conservatore ed il più comunemente è richiesto da FDA e dai servizi sanitari di altre nazioni.

La percentuale globale dei radar-risponditore nel gruppo di thymosin alpha-1-treated è aumentato da 10% a 6 mesi a 25% a 12 mesi ed alla valutazione di 36% finalmente. Ciò confronta alla remissione nei gruppi di controllo di 6% a 6 mesi, di 11% a 12 mesi e della valutazione di 19% finalmente. Ovviamente, la risposta continua lungo termine era significativamente a favore del thymosin alpha-1 confrontato a controllo.

Mentre questi studi suggeriscono che il thymosin alpha-1 sia un'efficace monoterapia per epatite B, una serie di altri studi suggeriscono che possa lavorare nella sinergia con gli immunomodulatori attuali o gli agenti antivirali. A causa del suo profilo di sicurezza eccellente, il thymosin alpha-1 può combinarsi con altre terapie quali interferone o le droghe antivirali come famciclovir per migliorare la loro efficacia senza tossicità aumentante.

Ciò è stata esaminata in uno studio che prova una combinazione di interferone linfoblastoide a basse dosi (L-IFNa) e il thymosin alpha-1 nel trattamento di 15 pazienti con epatite B. Il thymosin alpha-1 più il trattamento di combinazione di L-IFNa ha provocato una risposta globale di 60%, con la remissione di malattia raggiunta in 55%. Nessuna riattivazione della malattia è stata veduta in c'è ne dei radar-risponditore continui una volta seguita oltre il periodo di 12 mesi di seguito. La dose di L-IFNa era una frazione della dose standard totale data solitamente.

In Hong Kong, un altro studio ha valutato la risposta in 32 pazienti con epatite B dopo il trattamento di sei mesi con il thymosin alpha-1 più famciclovir.(16) Dopo il periodo del trattamento e 12 mesi di seguito, tre pazienti hanno dimostrato la scomparsa degli indicatori del siero dell'infezione di epatite B (DNA di HBV e HBeAg). Ancora, 27,3% del thymosin alpha-1 di combinazione più i pazienti famciclovir-trattati hanno avuti un miglioramento significativo in istologia del fegato.

Il thymosin alpha-1 di combinazione più famciclovir è stato tollerato bene e nessun effetto collaterale è stato riferito. Questi risultati altamente stanno promettendo poiché i pazienti tolleranti immuni, come quei nello studio, non rispondono solitamente ad alcuna terapia farmacologica disponibile.

Epatite virale C

L'epatite virale C è riconosciuta come problema sanitario globale, con una prevalenza mondiale stimata di più di 200 milione vittime e di nessun vaccino prevedibile. Come nell'epatite B, il thymosin alpha-1 è stato indicato per essere sicuro ed efficace per il trattamento di epatite virale C cronica una volta usato congiuntamente ad alfa interferone (IFNa). Sebbene i virus di epatite B e C non siano riferiti strutturalmente, sono simili in quanto sono entrambe il collegato con un'alta incidenza dell'affezione epatica, compreso la cirrosi ed il carcinoma epatocellulare.

La gestione corrente di epatite virale C è concentrata sull'uso degli interferoni. Purtroppo la risposta si presenta in una minoranza dei pazienti e nella risposta continua in meno. Recentemente, l'approvato dalla FDA una nuova terapia di associazione, Rebetron™ (ribavirina ed interferone alfa-2b) per curare i pazienti cronici di epatite virale C che sono ricaduto dopo il trattamento standard dell'interferone. La nuova combinazione mostra meno ricadute che l'interferone da solo, ma molti pazienti di epatite virale C non ottengono una risposta completa. L'insoddisfazione con il tasso di risposta del trattamento ed il tasso di risposta continuo ha condotto agli studi di interferone combinati con altre modalità, quale il thymosin alpha-1.

Tre studi hanno studiato l'effetto terapeutico del thymosin alpha-1 congiuntamente ad interferone per il trattamento di epatite cronica il C.(17-19) la manifestazione di dati che il thymosin alpha-1 congiuntamente ad interferone è sicuro ed efficace e significativamente superiore ad interferone da solo. Con il thymosin alpha-1 più terapia di associazione dell'interferone, il fine-de-trattamento e le risposte continue sono due volte quello ottenuto con interferone solo.

L'analisi riunita dell'intenzione--ossequio di 121 paziente dai tre studi ha rivelato una risposta biochimica del fine-de-trattamento (riduzione degli enzimi del fegato dell'alt) di 45% nel gruppo del trattamento di combinazione di thymosin alpha-1-plus-interferon confrontato a 22% nel gruppo di monoterapia dell'interferone. La risposta continua è stata osservata in 9% dei pazienti curati con interferone solo, confrontato a 22% nel thymosin alpha-1 più terapia di associazione dell'interferone.

La meta-analisi indica che la combinazione di thymosin alpha-1 e di interferone era meglio più di tre volte a normalizzare l'elevazione degli enzimi del fegato alla conclusione del trattamento che l'interferone da solo. Inoltre, la meta-analisi ha indicato che il thymosin alpha-1 più terapia di associazione dell'interferone era inoltre superiore a monoterapia dell'interferone per la risposta biochimica continua.

Gli istituti nazionali degli Stati Uniti della riunione di consenso di salute (NIH) tenuta nel marzo 1997 hanno esaminato i nuovi dati nel trattamento di epatite virale C. La conferenza di NIH CHC ha concluso che thymosin alpha-1, una volta usata congiuntamente a IFN-a, è “la promessa delle citochine o gli immunomodulatori hanno provato finora.„(20)

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