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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine luglio 2001

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Brain Wasting inutile

immagineMolti afflitti con la malattia neurologica hanno una prognosi difficile. Una droga che è stata utilizzata in Germania per più di venti anni di offerte sperano, ma non è a disposizione ancora degli Americani. Il seguente rapporto è altamente tecnico. È stato scritto allo scopo di rilasciare una dichiarazione scientifica in moda da potere approvare FDA questa terapia di promessa più presto.

I neurotrasmettitori nel cervello sorvegliano le nostre funzioni mentali e fisiologiche. Sono i prodotti chimici che permettono che le nostre cellule nervose (neuroni) comunichino a vicenda, i nostri muscoli ed altre cellule. I neurotrasmettitori sono essenziali per quasi tutte le nostre funzioni corporee.

Il glutammato dell'aminoacido è conosciuto come neurotrasmettitore “eccitante„ perché induce l'attività o “l'infornamento„ di un neurone. In circostanze normali, gli aiuti del glutammato inviano i segnali lungo le vie di un neurone del nervo. È collegato con l'apprendimento, la memoria, altre funzioni conoscitive e molto più.

In determinate condizioni mediche, tuttavia, il glutammato diventa tossico alle cellule nervose. Questo danno comincia con un eccesso di glutammato negli spazi fra i neuroni, a dove lega e ricevitori del overstimulates- NMDA (N-metilico-D-aspartato).

I ricevitori di NMDA sono uno di molti tipi differenti di proteine che risiedono sulle superfici delle cellule. Quando i ricevitori di NMDA ottengono sovraeccitati, una cascata degli eventi provoca la morte di cellule nervose.

Molte malattie del cervello degeneranti possono avere un collegamento all'uccisione riferita glutammato-NMDA fuori controllo delle cellule cerebrali. Il colpo, il trauma e le varie forme di demenza sono collegati con il excitoxicity del glutammato-NMDA.

Una droga che sopprime “il excitotoxicity„

Sapendo circa il ruolo sinistro di glutammato per quanto riguarda i ricevitori di NMDA, gli scienziati stanno pesando le possibilità terapeutiche dell'utilizzazione degli stampi del ricevitore di NMDA per inibire la capacità del glutammato per danno di un neurone.

Infatti, oltre 20 i ricevitori differenti di NMDA gli stampi attualmente stanno studiandi. La difficoltà con molti antagonisti di NMDA è che sono iperattivi, causando un bloccaggio completo di attività normale del glutammato. Il trucco sta trovando un antagonista di NMDA che blocchi soltanto l'eccessiva segnalazione del glutammato, che sta causando il danno.

Uno stampo parziale chiamato MK-801 (dizocilpine) non potrebbe essere usato perché ha alterato il funzionamento di un neurone normale, diventando tossico ai dosaggi terapeutici. Un altro concorrente, tuttavia, ha chiamato la memantina, sembra stendere un bilancio favorevole, inibente NMDA abbastanza per contribuire ad impedire il danno, ma non così tanto quanto a sia troppo tossico alla funzione di un neurone normale. La memantina, un derivato di vecchia amantadina antiinfluenzale della droga di decadi, sta esploranda come potenzialmente utile per una serie di disordini neuropathological.

Memantina e morbo di Alzheimer

Il neurotrasmettitore più noto, particolarmente riguardo alla demenza di Alzheimer, è acetilcolina. Tuttavia, droga puntato su aumentare i livelli dell'acetilcolina, particolarmente tacrina e Aricept (denominazioni commerciali), è stato indicato per avere soltanto effetto moderato nel ritardo del deterioramento connesso con il morbo di Alzheimer. La memantina è in una classe completamente differente di droghe che che cosa attualmente è approvata da FDA per il trattamento di Alzheimer, come mira al glutammato invece del acetycholine. Una serie di studi stanno risultando la prova che la memantina può giudicare la promessa nel trattamento di Alzheimer.

Per esempio, quando i ricercatori hanno studiato 151 paziente con demenza severa in uno studio controllato placebo, hanno trovato che più di 70% risposto alla memantina ha confrontato a meno di 50% per placebo.(1) i pazienti sulla memantina inoltre hanno superato significativamente il gruppo del placebo in termini di dipendenza conoscitiva di cura, conseguentemente, e di funzionamento. Il più i pazienti migliorassero mentalmente, meglio potrebbero preoccuparsi per se stessi. Fin qui, le droghe utilizzate ed approvate negli Stati Uniti per Alzheimer hanno potute soltanto rallentare la progressione della malattia ma non, poichè la ricerca di memantina mostra, potere dimostrare i miglioramenti significativi di qualità della vita e conoscitivi.

In un altro studio di 531 paziente da 136 centri differenti con le varie forme di demenza, compreso il morbo di Alzheimer, i risultati hanno mostrato il miglioramento fra 78% dei pazienti.(2) inoltre, la memantina è sembrato avere un beneficio cumulativo in coloro che ha reagito al trattamento farmacologico, compreso un miglioramento notevole nel comportamento, nelle abilità di comunicazione e nella funzione motoria. Soltanto quattro pazienti hanno avuti tolleranza “difficile„ al trattamento (0,8%) e 15 pazienti (2,8%) hanno avuti tollerabilità “della fiera„.

I due studi trasmessi sopra i risultati della sottolineatura da placebo più in anticipo hanno controllato gli studi, che hanno dimostrato un ruolo per la memantina in Alzheimer ed in altre forme di demenza. Inoltre, consideri che mentre questa cosiddetta droga novella subisce l'esame accurato vigoroso in Nord America, sia stato approvato per Alzheimer per più una decade in Germania, in cui inoltre è usato per trattare la malattia del Parkinson, demenza negli anziani e per accelerare il recupero dei pazienti comatosi.(3-5)

Recentemente, al congresso 2000 di Alzheimer del mondo, Barry Reisberg della scuola di medicina dell'università di New York, riferito “sul tema di attualità„ che la memantina è sembrato avvantaggiare i pazienti di Alzheimer con la malattia moderatamente severa. Anche Neil Buckholtz, responsabile del programma di sviluppo della droga del Alzheimer al NIA (istituto nazionale su invecchiamento), dice che i risultati sono interessanti.(6) questo studio di fase III era il primo negli Stati Uniti ed incluso 252 pazienti curati a 32 centri clinici. Nel frattempo, il giornale, scienza, ha pubblicato l'anno scorso un pezzo che ha chiesto i benefici medici della memantina di essere pesato contro altre edizioni etiche,(7) sebbene sembri poco chiaro che dilemmi morali risulterebbero dall'uso della memantina.

Un altro rapporto illuminante nota che, “se la memantina è approvata da FDA per alcune di queste indicazioni entro l'anno 2005, può trasformarsi in in una droga del successone attraversando gli Stati Uniti segno $1 miliardo nelle vendite annuali.„ (8) è sconosciuto vedere l'anno 2005 come il periodo di stimare per la memantina, considerante che la ricerca di Alzheimer abbia messo a fuoco sulla droga da anche prima di 1990.

Memantina e malattia del Parkinson

La memantina realmente si riferisce a in certa letteratura come droga anti Parkinson. Ciò era la sua prima applicazione e gli studi iniziali retrodatano 1977 e possibilmente le ricerche automatizzate in uso oggi. Uno studio preliminare sui pazienti parkinsoniani ha suggerito sia l'efficacia che la bassa tossicità. Finalmente, uno studio di approfondimento su 12 pazienti ha suggerito che gli effetti a breve termine della droga potrebbero essere differenziati da placebo e da effetti di apprendimento. Questi risultati successivi sono stati pubblicati nel 1977.(9) nel 1984, un simile gruppo tedesco esaminato 67 pazienti curati in uno studio controllato con placebo ed ancora, un miglioramento globale sono stati dimostrati chiaramente.(10) recentemente, dall'Argentina, uno studio su 12 pazienti parkinsoniani ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo, che significa che l'effetto ha dovuto essere abbastanza impressionante considerando il piccolo numero dei pazienti.(11) Tutti questi studi hanno mostrato la sicurezza e l'efficacia ragionevoli, ma in qualche modo, 24 anni dopo che i primi studi, là sembrano essere studi zero negli Stati Uniti sulla malattia del Parkinson facendo uso della memantina.

Memantina e neuropatia


In diabete, una complicazione è dolore cronico, progressivo e difficile da trattare conosciuto come la neuropatia diabetica periferica, che affligge 60% - 70% dei diabetici secondo la stanza di compensazione nazionale di informazioni del diabete.

Risultati da una prova di fase IIB presentata alla cinquantaduesima riunione annuale dell'accademia americana di neurologia a San Diego, il 29 aprile - 6 maggio 2000, indicato la memantina essere efficace per l'alleviamento del dolore neuropatico si è riferito al diabete. Lo studio degli Stati Uniti ha fatto partecipare 421 paziente, che sono stati divisi in tre gruppi: un gruppo ha ricevuto le dosi quotidiane di placebo, mentre i due altri gruppi hanno ricevuto 20 mg o 40 mg di memantina. I risultati hanno rivelato che quelli sul regime di mg 40 hanno avuti significativamente meno dolore intenso di notte confrontato al gruppo del placebo alla conclusione di otto settimane del trattamento. Nel gruppo che prende 20 mg di memantina, i risultati positivi non stavano colpendo abbastanza da ritenere “statisticamente significativi.„ Inoltre, uno studio di fase II promosso dall'istituto nazionale della ricerca dentaria e Craniofacial è attualmente in corso confrontare la memantina, dextromethorphan e un placebo per il trattamento del dolore connesso con le neuropatie diabetiche, herpes zoster (assicelle), dolore e nevralgia.

Memantina e glaucoma

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Ci sono varie cellule di un neurone direttamente in questione nell'invio del segnale visivo al cervello

Ci sono varie cellule di un neurone direttamente in questione nell'invio del segnale visivo al cervello. Le prime cellule per ricevere i segnali luminosi sono i coni retinici ed i coni. Il secondo livello di cellule per elaborare le informazioni è le cosiddette cellule orizzontali, cellule bipolari e cellule di amacrine. Per concludere, le cellule del ganglio, che compongono il nervo ottico che conduce alla corteccia visiva nel cervello, trasmettono il segnale.

Ritornando fino a 1957, è stato conosciuto che il glutammato ha danneggiato soltanto l'interno la maggior parte dei strati delle cellule.(12) Inoltre, è stato notato che il glaucoma provoca il danno selettivo delle cellule delle cellule- del ganglio soltanto in questa rete che fa parte del sistema nervoso centrale. Mentre lo stimolo per il glutammato in eccesso può essere collegato con la pressione intraoculare, il danno sembra collegato al excitotoxicity del ricevitore del glutammato-NMDA. Infatti, i pazienti del glaucoma hanno alti livelli di glutammato nel vitroso e la ricerca ha indicato che artificialmente alzare il glutammato allo stesso livello in ratti conduce ad una perdita di 50% di cellule retiniche del ganglio entro tre mesi. La normalizzazione di pressione intraoculare, tuttavia, non riesce frequentemente ad impedire la perdita della visione nei pazienti del glaucoma, suggerenti il suo ruolo indiretto nella morte retinica delle cellule.

Attingendo queste considerazioni, parecchi ricercatori hanno messo a fuoco sull'ipotesi del ricevitore del glutammato-NMDA per il glaucoma e stanno studiando le terapie farmacologiche che bloccano la segnalazione all'interno del canale del ricevitore di NMDA, quale la memantina. Poichè uno studio ha dimostrato, la memantina “protegge da perdita retinica delle cellule del ganglio nell'ischemia retinica, nello schiacciamento del nervo ottico e nei modelli cronici della tossicità del glutammato„ mentre non ha ruolo nella pressione intraoculare.(13) Di conseguenza, combinato con l'esperienza umana favorevole priore di Parkinson (pre-dating 1980) e di Alzheimer (dal 1989), gli autori concluda che la memantina per il glaucoma è “la maggior parte del candidato di promessa per la prova in esseri umani.„

Demenza di HIV e di memantina

La causa di origine di demenza di HIV è probabilmente la stessa di che essere alla base Parkinson e glaucoma, vale a dire perdita di un neurone con la morte delle cellule. Le figure suggeriscono che la demenza dell'AIDS possa colpire un terzo dei malati di AIDS adulti ed il dolore neuropatico si presenta in circa 40% di loro. La ricerca recente suggerisce che il virus di HIV avvii un'accumulazione delle tossine che provocano la lesione di un neurone. Gli studi in vitro hanno dimostrato che gli stampi del ricevitore di NMDA, quale la memantina, riducono ferite di un neurone provocate dal HIV, mentre gli studi sugli animali hanno indicato che la memantina può anche rallentare il danno di un neurone relazionato all'AIDS.

Uno studio promosso dall'istituto nazionale memantina delle associazioni delle malattie infettive e di allergia con le droghe di anti-HIV per trattare il complesso di demenza dell'AIDS. Lo studio è una fase II randomizzato, la prova alla cieca, prova controllata con placebo della memantina come trattamento concorrente con la terapia antiretrovirale per il complesso di demenza dell'AIDS (ADC). Lo studio più non sta reclutando i pazienti ed i risultati sono in corso. La terapia corrente per il complesso di demenza dell'AIDS è una droga altamente tossica chiamata zidovudina, che mostra l'efficacia in diminuzione entro il secondo e terzo anno di terapia.

Demenza dell'alcool e di memantina

La perdita di un neurone è associata con demenza dell'alcool anche, apparentemente con il excitotoxicity durante il ritiro ripetuto dell'alcool. Un breve rapporto aneddotico suggerisce che la memantina possa avere certo ruolo nel trattamento della demenza dell'alcool.(14) La memantina è sembrato aiutare in termini di stato mentale migliore, fluidità verbale, richiamo di parola, disegno e capacità intellettuale generale. Inoltre, le scansioni PET hanno dimostrato una rinormalizzazione del metabolismo del glucosio e un aumento in flusso sanguigno cerebrale. Un tal rapporto di caso è spesso il primo punto ad un test clinico, ma i risultati isolati non dovrebbero essere generalizzati fino all'prove controllate, poiché la demenza dell'alcool può migliorare spontaneamente.

Memenatine e demenza vascolare

Come con demenza dell'alcool e del glaucoma, i vari sforzi sembrano capaci di indurre il excitotoxicity relativo ai ricevitori del glutammato-NMDA e, infatti, entrambi sono collegati con flusso sanguigno. La demenza vascolare severa ha dimostrato una risposta alla memantina approssimativamente equivalente a Alzheimer severo, con più di 70% dei pazienti che rispondono, rispetto a meno di 50% per placebo.(1)

La memantina sarà approvata a tempo?

Abbiamo presentato la prova che la memantina potrebbe aiutare per alleviare la sofferenza di decine di milioni Americani che soffrono da Alzheimer e malattia del Parkinson, la neuropatia periferica, colpo, HIV e da demenza indotta da alcool. Per i pazienti del glaucoma di cui la malattia è incontrollabile tramite le terapie convenzionali, la memantina potrebbe potenzialmente conservarle da cecità futura.

La memantina è stata utilizzata in Germania per dieci anni, ma non è preveduta essere approvata negli Stati Uniti fino all'anno 2005. Anche quando è permessa essere venduta negli Stati Uniti, la memantina non può essere approvata per qualche cosa eccetto il morbo di Alzheimer.

Nel 1991, il fondamento del prolungamento della vita ha citato FDA a nome dei pazienti americani del morbo di Alzheimer che stavano negandi l'accesso alla tacrina della droga (THA). Il meccanismo di azione della tacrina è di inibire l'enzima dell'acetilcolinesterasi, così mettendo a disposizione più di un neurotrasmettitore chiamato acetilcolina delle cellule cerebrali. Un giudice ha lanciato fuori la nostra causa considerando che le corti federali non erano il forum adeguato per determinare che droghe FDA dovrebbe approvare.

Sei mesi dopo che la nostra causa è stata allontanata, la tacrina approvata dalla FDA. (Alcuni anni più successivamente, l'approvato dalla FDA una droga più sicura chiamata Aricept che divide alcuni degli stessi meccanismi di azione della tacrina.)

Ora qui è dieci anni dopo che abbiamo archivato la nostra causa contro FDA ed i pazienti americani del morbo di Aalzheimer stanno negandi ancora una droga (memantina) che potrebbe migliorare la loro qualità della vita.

Effetti collaterali della memantina

Un punto delicato sollevato tramite la ricerca circa le droghe di didascalia del ricevitore di NMDA è stato la mancanza di discrezione che usano. Cioè mentre riducevano la possibilità della morte delle cellule si è associato con l'iperstimolazione dei neuroni, inoltre hanno interrotto indiscriminante i sistemi di segnalazione normali richiesti per il funzionamento mentale. (15) Infatti, sia l'animale che gli studi umani hanno indicato che gli antagonisti di NMDA possono ridurrsi imparare e memoria. (16) Per esempio, uno studio ha indicato che dopo l'amministrazione la memantina e del placebo a 40 volontari in buona salute del maschio, una riduzione significativa della capacità degli oggetti di riconoscere gli oggetti nell'ambito della terapia di memantina è stata osservata. (17) Chiaramente, le droghe quale la memantina devono essere utilizzate soltanto in pazienti in cui questi effetti collaterali sono secondari rispetto al processo di malattia.

Inoltre, mentre la memantina sembra essere tollerata bene nei casi di demenza ed in pazienti anziani (gli effetti contrari sono comparabili a placebo), una serie di reazioni avverse sono state riferite in vari gruppi di pazienti. In pazienti che sono trattati per la demenza, per esempio, la memantina è stato riferito per causare la vertigine, l'irrequietezza, il hyperexcitation e l'affaticamento. I pazienti parkinsoniani che usando 30 mg/giorno della memantina hanno avvertito l'energia nervosa, l'agitazione emozionale, la confusione, le vertigini ed il ribaltamento di stomaco. Il potenziale per gli effetti collaterali con questo genere di droga potrebbe essere molto maggior in malati di AIDS e quando la memantina è presa contemporaneamente a determinati antidepressivi. La gente con l'AIDS può avere reazioni avverse, quale la sensibilità come la scalata le pareti, l'agitazione emozionale, le emicranie, i dolori di stomaco e dei cambiamenti nelle secrezioni mucose, nella sudorazione o in qualunque altro segno di disidratazione del corpo. Alcuni clinici suggeriscono, sebbene, che un approccio di rallentamento d'attività possa contribuire a schivare i cattivi effetti collaterali, come iniziare i pazienti su una dose bassa, la sorveglianza per le reazioni avverse e poi gradualmente aumento della dose. Le dosi della memantina variano da 5 mg a 60 mg un il giorno, con 10 mg - 30 mg un giorno che è la dose standard di manutenzione in pazienti con la malattia del Parkinson.

Una nota ammonitrice è in modo che chiunque che prende tutti gli antidepressivi all'inizio su una dose bassa, compreso quelli sullo SSRI (per esempio Prozac, Zoloft) ed inibitori di MAO (per esempio solfato di fenelzina, cloridrato e methylclothiazide di pargyline, furazolidone, isocarbossazide, procarbazine e tranilcipromina), poiché la memantina può causare gli stati iperattivi o “maniaci„. Quei ad sequestri inclini dovrebbero anche essere prudenti circa la memantina, poiché i dati dagli studi sugli animali suggeriscono che le dosi elevate molto della droga potrebbero fare i sequestri
peggio.



Riferimenti

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