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LE Magazine giugno 2001

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Uno sguardo dell'interno al processo di approvazione sordido della droga di FDA

immagineQualche gente ancora pensa che FDA protegga il pubblico dalle droghe pericolose.

Troppo spesso, tuttavia, FDA funziona congiuntamente con le ditte farmaceutiche per permettere le droghe discutibili sopra al mercato americano.

La seguente ristampa da Los Angeles Times fornisce uno sguardo dell'interno a come le grandi compagnie farmaceutiche hanno cospirato con i funzionari ad alto livello di FDA vendere una droga letale agli Americani.

Uccisione approvata dalla FDA delle droghe oltre 125.000 Americani ogni anno. Questo exposé di Los Angeles Times rivela come le droghe pericolose lo fanno con un processo regolatore che è supposto per mettere la sicurezza prima.

Il rischio è stato conosciuto come FDA ha approvato la droga mortale

Da: Scrittore di personale di David Willman LA Times

Studio: I nuovi documenti mostrano la tossicità del fegato banalizzata Warner-Lambert della pillola Rezulin del diabete mentre cercano l'approvazione federale. L'aiuto interno dai regolatori senior è suonato la tromba negli appunti della società.

Quadri di Warner-Lambert Co. brimmed con fiducia come hanno marciato la pillola ora screditata Rezulin del diabete verso approvazione nel della metà del 1990 S. di governo. E a ragione, secondo la società ed i documenti governativi recentemente ottenuti.

Come ritratto nelle annotazioni, i funzionari di Food and Drug Administration hanno fornito aWarner-Lambert informazioni interne ed i favori ai momenti critici in tutto lo sviluppo e l'introduzione sul mercato di Rezulin. Almeno un senior manager ha ritenuto che se un ufficiale sanitario di FDA che aveva messo in discussione la sicurezza e l'efficacia della droga non soddisfacesse la società, fosse “fuori.„ Abbastanza presto, era, spingendo un altro dirigente a riferire internamente che “una transenna„ era stata rimossa per Rezulin.

Le annotazioni inoltre hanno fatto la nuova luce sullo stato di conoscenza presso Warner-Lambert del pericolo potenziale di Rezulin: I quadri hanno saputo che i pazienti che hanno preso la droga negli studi clinici avevano sofferto il danno-ancora che pericoloso del fegato la società ha assicurato un pannello di FDA che il rischio era irrilevante.

Le assicurazioni della società aiutate vincono l'approvazione rapida per Rezulin quattro anni fa da FDA. La droga è stata ritirata a marzo dell'anno scorso dopo la citazione come il sospetto in 391 morte, compreso 63 che hanno fatto partecipare l'insufficienza epatica. Rezulin ha generato le vendite di $2,1 miliardo.

Apertura della porta regolatrice

I nuovi documenti, che sono stati vista pubblica evitata dai mandati o da FDA, sono stati ottenuti da Los Angeles Times. Gli appunti ed i email interni forniscono una vista intima di come una società che cerca una droga del successone ha collaborato molto attentamente con l'agenzia di salute pubblica responsabile dell'assicurazione che le medicine sono sicuro ed efficace provati.

Il ruolo di collaborazione di FDA con Warner-Lambert ha cominciato nello stesso momento in cui l'agenzia stava invitanda dal congresso e dalla Casa Bianca a funzionare più di meno come avversario e più come “partner„ dell'industria farmaceutica di $100-billion.

Questa trasformazione di FDA, in primo luogo evidente nelle approvazioni aerodinamiche delle droghe sperimentali dell'AIDS, ha aperto una porta regolatrice. Le ditte farmaceutiche hanno spinto per considerazione similmente rapida di una vasta gamma di rimedi, indipendentemente da se i prodotti hanno offerto i benefici di salvataggio.

In Rezulin, FDA è stato affrontato ad una droga che non si era rivelata conservare le vite o ridurre le complicazioni serie del diabete di adulto-inizio.

Era contro questo contesto che il vice presidente per la ricerca del diabete, il Dott. Randall W. Whitcomb di Warner-Lambert, ha detto ad un comitato consultivo di FDA l'11 dicembre 1996, che gli avvenimenti del disturbo al fegato fra i pazienti di Rezulin erano “comparabili a placebo„ negli studi clinici. Infatti, l'incidenza fra i pazienti che hanno preso la droga era bene oltre tre volte più superiore a per quelle pillole date del placebo.

Fra quei pazienti che hanno preso Rezulin, disturbo al fegato con esperienza 2,2%, rispetto a 0,6% per coloro che ha preso il placebo.

In un deposito giurato recente per le cause portate dai querelanti dal Texas, il Missouri ed il Virginia Occidentale, Whitcomb hanno difeso le sue caratterizzazioni più iniziali.

““Comparabile„ siete, siete, sapere, siete una parola interessante,„ Whitcomb ha testimoniato. “Sono 2,2% differenti che 0,6%? … Penso che potreste esaminare 2,2 e 0,6 e dire che quelli sono simili numeri, voi sappiate, quando ora esaminate questo. Significo, “simile„ sono bradipo un il termine molto vasto. … Non penso che questi numeri siano, sono tutto che differente.„

L'etichetta del monitoraggio del fegato è abbandonata

Ma i documenti recentemente ottenuti rivelano che la preoccupazione circa la tossicità del fegato presso Warner-Lambert era tale che la società ha preparato un'etichetta per la droga nel 1996 che raccomanda che i pazienti “dovrebbero essere controllati semestralmente a tre mesi poi.„

La società ha abbandonato la raccomandazione per il monitoraggio del fegato prima della ricerca dell'approvazione del comitato consultivo di FDA nel dicembre 1996. Una tal circostanza drasticamente avrebbe ridotto il potenziale di vendite di Rezulin, secondo medici che precisano che almeno altre nove droghe meno rischiose del diabete erano disponibili.

Warner-Lambert non ha raccomandato pubblicamente il monitoraggio del fegato per i pazienti di Rezulin fino alla fine d'ottobre 1997 e poi solo dopo che il primo ha riferito le morti dell'insufficienza epatica fra coloro che è stato prescritto la droga.

I quadri di Warner-Lambert hanno detto nel passato che non hanno visto presto l'esigenza del controllo perché nessun'insufficienza epatica sofferta paziente negli studi clinici originali.

Whitcomb, 46, che era il fautore medico principale di Warner-Lambert di Rezulin dal 1993 al 2000, ora è un consulente part-time presso Pfizer Inc., che hanno acquistato l'anno scorso Warner-Lambert in una fusione. Un portavoce di Pfizer, Bob Fauteux, ha detto che la società ha avuta no comment in risposta alle domande poste circa il comportamento di Whitcomb. Whitcomb non ha restituito una telefonata disposta alla sua casa.

Nella testimonianza giurata recente, Whitcomb ha detto che lui ed altri alla società “non hanno creduto che il monitoraggio fosse necessario allora il prodotto fosse lanciato.„

Tuttavia, almeno 12 pazienti di Rezulin negli studi sono stati trovati per avere tossicità potenzialmente pericolosa del fegato, la manifestazione delle annotazioni. Tutti pazienti hanno avuti indicatori delle tossicità del fegato 10 - 30 volte sopra “il limite superiore del normale.„

Il 30 giugno 1993, un appunto della società ha descritto il caso più in anticipo, un uomo di 63 anni che ha avvertito “l'elevazione brusca„ degli enzimi del fegato dopo la presa delle 400 dosi di milligrammo giornalmente per cinque settimane. L'uomo è stato decollato Rezulin-ma il danneggiamento del suo fegato ha persistito, secondo l'appunto.

Le annotazioni inoltre indicano che prima che la droga sia stata approvata il 29 gennaio 1997, almeno quattro pazienti di Rezulin negli studi clinici sono stati conosciuti dal
società o i suoi consulenti soffrire itterizia, una complicazione che porta un tasso di mortalità di 10%. Nessun'istanza di itterizia o altri segni della tossicità pericolosa del fegato si è presentato fra i pazienti di placebo.

Il 29 giugno 1995, medici società-pagati informati di Whitcomb che provano Rezulin negli Stati Uniti che un paziente nel Giappone è stato ospedalizzato con itterizia dopo la presa della droga per tre mesi. “Il ricercatore giapponese ha ritenuto che questa disfunzione epatica probabilmente fosse collegata con [Rezulin],„ Whitcomb scrivesse. Ma ha concluso che, nell'opinione di Warner-Lambert, “la causalità è indeterminabile.„

Nel dicembre 1996, Whitcomb ha assicurato la ghiandola endocrina di FDA ed il comitato consultivo metabolico delle droghe che Warner-Lambert aveva riunito i risultati dagli studi clinici universalmente, eppure ha citato soltanto un caso di itterizia che accade fra i pazienti di Rezulin.

“Inoltre abbiamo tutti dati della sicurezza da 629 pazienti da Europa,„ Whitcomb ha detto. “Ed abbiamo altri 1.000 pazienti dal Giappone…. Abbiamo tutti dati della sicurezza disponibili da quello.„

Rivelazione pubblica in ritardo

Non era fino al 26 marzo 1998 di quasi sei mesi dopo la prima insufficienza epatica morte-che Whitcomb ha riconosciuto pubblicamente i casi severi della fegato-tossicità osservati negli studi clinici. Whitcomb ha agito in tal modo non in una lettera Massachussets-spedita ai medici ma in una lettera di sette-paragrafo pubblicata da New England Journal di medicina.

Questa rivelazione in ritardo è sembrato sorprendere il partner giapponese di Warner-Lambert, Sankyo Co. il 31 marzo 1998, un dirigente di Sankyo ha scritto ad un vice presidente di Warner-Lambert, chiedente perché i casi “estremi„ descritti da Whitcomb non sono stati riferiti alla società ed alle autorità giapponesi su una base “tempestiva„.

Due mesi più successivamente, un consulente ha assunto da Warner-Lambert per preparare un inventario di disturbo al fegato fra i pazienti che erano Rezulin prescritto hanno protestato che la società aveva minimizzato il numero delle morti. L'inventario doveva essere presentato a FDA dall'unità della droga del Parke-Davis di Warner-Lambert.

“Abbiamo gravi preoccupazioni circa gli archivi di caso generati per noi da Parke-Davis,„ consulente Linda Miwa gruppo srl di Degge di Arlington, Va., abbiamo scritto il 5 maggio 1998, ad un vice presidente di Warner-Lambert. “… Per esempio, il piano degli eventi presenta cinque morti. Dalla nostra valutazione, ci sono 14 morti del fegato da solo. Riteniamo che qualcosa sia vero di traverso qui.„

I documenti indicano che più sfiducia ha seguito l'insufficienza epatica e la morte, il 17 maggio 1998, di St. Louis orientale, Ill., alto maestro di scuola che aveva preso Rezulin in uno studio di diabete-prevenzione ha patrocinato da Warner-Lambert e dagli istituti della sanità nazionali.

Mentre la morte ha spinto i funzionari di NIH a bandire Rezulin dallo studio in corso, un ufficiale sanitario di FDA, il Dott. Robert I. Misbin, ha detto un collega in un email del 22 luglio 1998: “Parke-Davis è chiaramente poco disposto ad informare i medici circa gli enzimi grossolanamente elevati del fegato quale si è presentato [sic] durante i test clinici. Ciò non è sorprendente [sic] perché non hanno informato il comitato consultivo neanche.„ Misbin aveva chiesto alla società di riconoscere i casi “in una lettera di caro medico„ ai medici in tutta la nazione.

Un consulente presso Warner-Lambert che ha aiutato il comportamento due dei suoi studi ha addotto un anno fa dentro una lettera a senatore Edward M. Kennedy (D-Massachussets.) che la società “deliberatamente ha omesso i rapporti della tossicità del fegato ed ha travisato gli eventi avversi seri sperimentati dai pazienti nei loro studi clinici.„ Uno dei casi ha fatto partecipare un paziente che è stato ospedalizzato con itterizia. La società ha negato le accuse, fatte dal Dott. Janet B. McGill, un endocrinologo di St. Louis.

Un'associazione ben-elaborata

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Il Dott. John L. Gueriguian, annotazioni mostra, preoccupazione espressa aWarner-Lambert già gennaio 1994 circa le tossicità potenziali di Rezulin “.„

Foto: Chuck Kennedy, per i tempi

I nuovi documenti rivelano che, durante l'aumento di Rezulin e la caduta, i funzionari senior di FDA hanno collaborato tranquillamente con Warner-Lambert. Coloro che ha fornito i retroscena aiutano al Dott. incluso società Murray M. “mackintosh„ Lumpkin, che ora è fra quelli che sono considerati per l'appuntamento come commissario di FDA ed al Dott. Henry G. Bone III di Detroit, presidente del comitato consultivo di FDA.

Una delle preoccupazioni più iniziali della società era il ruolo del Dott. John L. Gueriguian, l'ufficiale sanitario di FDA assegnato nell'inizio degli anni 90 per esaminare Rezulin e la sua classe chimica di droghe. Gueriguian, le annotazioni recentemente ottenute mostra, preoccupazione espressa aWarner-Lambert già gennaio 1994 circa le tossicità potenziali di Rezulin “.„

L'anno prossimo, Gueriguian ha sfidato se la progettazione proposta di Warner-Lambert per lo studio del Rezulin in un prossimo test clinico avrebbe fornito una valutazione legittima dell'utilità della droga. Il 7 agosto 1995, il giorno prima che i funzionari di FDA dovessero incontrarsi internamente per risolvere la materia, il capo di Gueriguian, il Dott. il G. Alexander Fleming, ha telefonato un senior manager aWarner-Lambert, Mary E. Taylor.

L'ufficiale di FDA è fuso fuori

Secondo il memorandum di Taylor, “Dott. Fleming mi ha chiesto di chiamare il Dott. Gueriguian…. Inoltre ha offerto che se la nostra discussione non andasse bene, avrebbe facilitato il Dott. Gueriguian fuori.„ Taylor ha distribuito questo appunto a sei dirigenti aziendali.

Uno di quei quadri aveva scritto in un email della società il 22 giugno 1994, quello lui e Fleming aveva discusso appena “le interazioni„ della società con Gueriguian. Secondo il email, Fleming “ha implicato che, mentre il Dott. Gueriguian ora rimarrà per il critico [medico],„ “probabilmente„ fosse sostituito.

Fleming ha detto questa settimana che non ha ricordato rendere “ad un impegno„ a Taylor per rimuovere Gueriguian dall'esame di Rezulin se fosse dispiaciuta.

Dopo Warner-Lambert ha protestato nell'ottobre 1996 che Gueriguian ha usato una profanità per descrivere Rezulin, FDA lo ha spogliato di nuovo ruolo con la droga. Secondo Gueriguian, ha detto Taylor, “non potete splendere la merda con le parole.„ A quel punto, l'ufficiale sanitario del veterano stava raccomandando il rifiuto dell'pillola-avvertimento in un esame scritto del suo potenziale di nuocere al fegato ed al cuore. Inoltre ha messo in discussione il suo valore come agente d'abbassamento.

La messa al bando di FDA di Gueriguian soddisfaceva chiaramente il vice presidente esecutivo per gli affari regolatori, Irwin G. Martin di Warner-Lambert, che ha inviato con la posta elettronica i colleghi il 16 ottobre 1996, ad esempio, “siamo sopra la transenna di JG.„ Martin ha scritto quel Fleming lo ha assicurato che, “John [Gueriguian] è “dall'immagine.„ Il suo esame è completo…. Non andrà al comitato consultivo.„

Gueriguian è stato rimosso formalmente dall'esame di Rezulin il 4 novembre 1996.

Il 2 dicembre 1996 i nove giorni prima che il comitato consultivo di FDA riunisca per considerare il approvazione-Fleming di Rezulin inviato con la posta elettronica a Martin una copia cifrata dell'esame medico di Gueriguian. Che lo stesso giorno, Fleming ha scritto in un email separato ai colleghi che Lumpkin gli aveva detto l'esame di Gueriguian “non è FOIable.„ Da questo, Fleming ha suggerito che il documento fosse trattenuto dalla vista pubblica perché i consumatori, i mezzi di informazione o altri non potrebbero ottenerlo a norma della legge di libertà di informazione.

Il personale di FDA ha trattenuto l'esistenza dell'esame di Gueriguian dai membri del comitato consultivo. Lumpkin, quando il funzionario di no. 2 del centro di esame della droga dell'agenzia, non ha restituito la settimana scorsa le chiamate.
Il 9 dicembre 1996, i due giorni prima della riunione di comitato consultivo, Fleming ha inviato con la posta elettronica Martin: “Gli assomigliare della droga devono essere sul mercato. Allenti e metta sopra una buona presentazione. Chiami se avete bisogno dell'aiuto.„

I funzionari senior dell'agenzia sono rimanere utili mentre la società ha spinto per tenere Rezulin sul mercato degli Stati Uniti di fronte alle insufficienze epatiche ed alle morti del sempre montaggio e sul ritiro del prodotto dalla Gran-Bretagna.

Il 6 giugno 1998, pochi giorni dopo il Rezulin bandito NIH dal suo studio, Martin ha scritto in un appunto della società che aveva discusso “il Rezulin corrente pubblica„ con Lumpkin mentre i due hanno assistito ad una riunione del gruppo commerciale di industria dei farmaci. Secondo l'appunto di Martin, un subalterno di Lumpkin, il Dott. James Bilstad, a quel tempo stava considerando un cambiamento nell'etichettatura di Rezulin che potrebbe trattare un colpo paralizzante alla droga: A
raccomandazione per due volte al mese prova del fegato per tutti i pazienti.

immagineLa sicurezza di Rezulin assicurata, malgrado i fatti


Pubblicamente, la società e FDA ancora stavano assicurando medici che il rischio di insufficienza epatica era molto raro e potrebbe essere diretto con una volta al mese il controllo per il primo metà anno di uso. Martin ha scritto che lui e Lumpkin “hanno discusso le alternative„ all'imposizione di monitoraggio due volte-mensile.

“[Lumpkin] inoltre ha acconsentito non semplicemente che dobbiamo esaminare questi casi [dell'insufficienza epatica] ed atto perché NIH ha fatto.„ FDA ha abbandonato l'idea di raccomandazione del monitoraggio due volte-mensile ed ha continuato ad assicurare medici che Rezulin potrebbe essere usato sicuro.

Nello stesso appunto, Martin ha detto che ha espresso “la preoccupazione„ a Lumpkin circa il Misbin di FDA. Il mese precedente, Misbin è stato incaricato dai suoi capi per annullare il suo impegno per discutere Rezulin e la sua tossicità del fegato ad una conferenza pubblica nell'area di Washington.

“Ho ringraziato il mackintosh per il suo aiuto sull'ultima edizione con Misbin che vuole parlare pubblicamente del hepatotox di Rezulin,„ Martin ha scritto, aggiungendo in un email successivo che l'aspetto di Misbin “è stato annullato dal mackintosh.„

Lumpkin Warner-Lambert più validamente anche incoraggiante agli aneddoti di punto culminante dei pazienti felici di Rezulin, ha scritto Martin nel suo 6 giugno 1998, email. “Il mackintosh ha suggerito che quelle storie dovessero uscire.„

Un altro momento cruciale per Warner-Lambert è venuto in primavera 1999, quando FDA ha riunito il comitato consultivo delle droghe della ghiandola endocrina per rivalutare Rezulin. Malgrado una presentazione maledicente del pericolo della droga da un epidemiologo dell'agenzia, il comitato ha votato all'unanimità che Rezulin dovrebbe rimanere sul mercato.

Con lo stato della droga ancora nel vuoto a FDA acquartiera, Martin ha ricordato conferire “privatamente per circa un'ora„ con il presidente Bone del comitato per quanto riguarda strategia per la persuasione del personale dell'agenzia seguire la raccomandazione del comitato. La riunione si è presentata a Detroit.

“[Osso] ha pensato che dovremmo essere molto piacevoli con il risultato della riunione del mese scorso; realisticamente, non potremmo fare meglio,„ Martin abbiamo scritto il 24 aprile 1999. “… C'erano e sono molti nell'agenzia che ritenessero che Rezulin dovrebbe essere rimosso.„ (Osso ha partecipato con un conflitto di interessi “rinuncia„ da FDA; ha rifiutato di identificare le circostanze che hanno richiamato l'emissione della rinuncia.) L'osso non ha restituito le chiamate che cercano il suo commento per questo articolo.

Martin inoltre ha scritto che l'osso, di cui il comitato consultivo è supposto essere imparziale e fa le raccomandazioni su una gamma di droghe del diabete, ha consigliato Warner-Lambert “di concentrare i nostri sforzi competitivi sulle edizioni- che comparative della sicurezza altri prodotti chiaramente ci hanno dato le aperture.„

La descrizione di Martin della sua riunione con l'osso ha suscitato questa risposta del email due giorni dopo da un dirigente vendita di Warner-Lambert, il J. Wright Witcher: “Le congratulazioni Irwin, sui che suonano come una discussione insolitamente fruttuosa… questa è utili noi.„

Pfizer, in un rendiconto finanziario l'autunno scorso alla commissione delle operazioni di borsa, ha detto che a metà ottobre stava difendendo contro 383 cause in relazione con Rezulin archivate nello stato e nelle corti federali.

Oltre alle azioni civili, i procuratori nell'ufficio dell'avvocato degli Stati Uniti in zona verde, Md., hanno cominciato ad interrogare i funzionari di FDA l'anno scorso circa le circostanze che circondano l'approvazione di Rezulin.

Cronometra il ricercatore che Janet Lundblad a Los Angeles ha contribuito a questa storia.

Copyright, 2001, Los Angeles Times. Pubblicato nell'edizione dell'11 marzo 2001.
Ristampato con permesso.



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