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LE Magazine ottobre 2001

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Morbo di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer è la demenza di adulto-inizio più comune. Negli ultimi anni i ricercatori hanno scoperto molti dei meccanismi coinvolgere nella malattia, ma non possiamo separare ancora chiaro le cause dagli effetti in questa patologia complessa. Le teorie che discutiamo sono necessariamente abbastanza speculative.

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Gli effetti principali del morbo di Alzheimer sul tessuto cerebrale sono estesa perdita del neurone ed i depositi fibrosi insolubili chiamati placche senili e grovigli neurofibrillary. Il centro delle placche è una proteina tossica, amiloide-beta, che assale le cellule su parecchie parti anteriori. Amiloide-beta genera lo sforzo ossidativo, DNA mitocondriale di danni, altera le bioenergetiche cellulari ed altera le proteine in modo da formare i grovigli neurofibrillary.

Una serie di studi recenti hanno trovato che il grado di inabilità nei pazienti del morbo di Alzheimer correla con danno del metabolismo energetico nel cervello. Infatti, un nuovo studio suggerisce che la produzione di energia cellulare possa essere un migliore indicatore che le placche senili della severità del morbo di Alzheimer. Questo studio dei pazienti di Alzheimer in una casa di cura ha trovato che il loro grado di inabilità clinica correlato con un'anomalia mitocondriale in questione nella respirazione cellulare, ma non ha correlato con la densità delle placche senili.

Insieme aamiloide-beta, un radicale libero potente chiamato peroxynitrite ossida i lipidi in membrane di un neurone. Ciò genera il sottoprodotto altamente tossico HNE che è trovato superiore nelle regioni multiple del cervello del morbo di Alzheimer. HNE uccide le cellule cerebrali direttamente ed inoltre indirettamente rendendole più vulnerabili al excitotoxicity. Come abbiamo visto, gli co-antiossidanti coQ10 e la vitamina E proteggono le membrane cellulari da perossidazione lipidica e coQ10 è stato trovato per ridurre il danno del peroxynitrite e la formazione di HNE nella circolazione sanguigna.

Non sappiamo se il morbo di Alzheimer risulta da una singola causa fondamentale. Una teoria interessante di multiplo-fattore è stata pubblicata nella gerontologia del giornale (Ying W, 1997). Secondo questa teoria, il morbo di Alzheimer si sviluppa da quattro cause: squilibri nel APP (proteina del precursore dell'amiloide) e calcio, danno ossidativo e deficit bioenergetico. L'autore cita gli studi che indicano che ciascuno dei fattori rinforza ed è rinforzato da ciascuno degli altri fattori. Questa “rete deleteria,„ poichè l'autore la chiama, potenzialmente misura il profilo terapeutico di coQ10. Tuttavia, coQ10 non è stato incluso mai in un test clinico per il morbo di Alzheimer. Le ragioni per questa non possono essere quelle scientifiche, come discusso all'estremità di questo articolo.

Mentre ancora non sappiamo se coQ10 ha un posto nella prevenzione o nella terapia del morbo di Alzheimer, un analogo sintetico della famiglia coQ10 chiamata idebedone ha dato i risultati impressionanti in parecchi test clinici europei e giapponesi per il morbo di Alzheimer ed altre demenze. Secondo gli autori di uno studio tedesco della droga, il idebedone “agisce sul cervello aumentando l'approvvigionamento di energia cerebrale e proteggendo le membrane cellulari contro perossidazione lipidica„ (Weyer G et al., 1997). Questo studio ha verificato due dosaggi del idebedone sui pazienti che soffrono da delicato per moderare il morbo di Alzheimer. Complessivamente 247 pazienti hanno completato il test clinico lungo di sei mesi ben progettato.

La cascata ischemica

La riduzione in flusso sanguigno (ischemia) durante il colpo avvia una serie di eventi chiamati “la cascata ischemica.„ Questa cascata è reversibile fino a un certo punto ma infine conduce alla morte delle cellule. Mentre la cascata completamente non è capita e può spiegare diversamente in circostanze varie, i seguenti eventi sono osservati comunemente.

La cascata è messa nel moto tramite il guasto di respirazione cellulare e di produzione associata di ATP, che conduce a svuotamento dei depositi di energia cellulare. Ciò rallenta e poi ferma la pompa cellulare potassio/del sodio. Le membrane cellulari perdono la loro polarità elettrica. Mentre il regolamento del calcio viene a mancare, i mitocondri sono sovraccaricati di calcio. Aumento dei livelli del glutammato, avviante excitotoxicity. Ciò a sua volta aggrava l'afflusso del calcio nelle cellule, attivanti i sistemi degli enzimi che suddividono le strutture cellulari.

Durante la cascata ischemica le cellule cerebrali sono particolarmente vulnerabili ad assalto ossidativo poiché la parte del sistema di difesa antiossidante cellulare (ZOLLA, o del superossido dismutasi) è compromessa durante l'ischemia. Ci sono molte fonti di sforzo ossidativo durante il colpo, compreso produzione aumentata di superossido e di ossido di azoto, che si combinano per formare il peroxynitrite della neurotossina.

Il ritorno finale di sangue e di ossigeno solleva più su ancora i livelli di sforzo ossidativi e può condurre a guasto bioenergetico secondario. Le cellule immuni ed infiammatorie contribuiscono allo sforzo ossidativo in ritardo. In cellule energetico sforzate ha sovraccaricato di calcio i megachannels mitocondriali aperti, conducendo alla morte delle cellule.

Mentre ci sono stati pochi studi finora su CoQ10 nell'ischemia cerebrale, il suo effetto protettivo sopra il cuore è stato dimostrato in molti studi su ischemia e su riperfusione del miocardio (interruzione e ritorno di flusso sanguigno al cuore). Questi studi suggeriscono che CoQ10 protegga dai cambiamenti nella struttura e nella funzione del cuore causate tramite ischemia e riperfusione. Il pretrattamento CoQ10 prima di ischemia riduce lo svuotamento dell'ATP, la molecola che memorizza l'energia prodotta tramite respirazione cellulare, mentre impedendo sovraccarico del calcio.

Uno dei modi gli aiuti di CoQ10 che mantengono la funzione bioenergetica nel cuore ischemico è attraverso un enzima chiamato chinasi della creatina. Questo enzima è determinante per il metabolismo energetico ma è squisito sensibile allo sforzo ossidativo. La chinasi della creatina è inattivata spesso dai radicali liberi durante la riperfusione, il riflusso di sangue dopo ischemia. Gli aiuti CoQ10 proteggono la chinasi durante la riperfusione, un esempio della creatina di come l'azione antiossidante di CoQ10 sostiene la produzione di energia cellulare.

I pazienti sono stati valutati sulla scala internazionale di valutazione del morbo di Alzheimer (ADAS). In media, i pazienti che prendono la dose elevata del idebedone sono migliorato da 2,3 punti sulla graduatoria a punteggio 120 come conseguenza del trattamento. Più severa la malattia fosse all'inizio dello studio, più il paziente migliore, in media. Quei pazienti che hanno cominciato lo studio con un punteggio di ADAS almeno di 20 punti indicati i guadagni che sono in media 4,1 punti hanno confrontato a placebo. I più grandi guadagni erano sulle mansioni conoscitive, raggiungenti 6,9 punti rispetto a placebo 50 sulla scala conoscitiva del punto ADAS in pazienti alla malattia più severa (punteggio totale di ADAS almeno di 50 punti) che prende la dose elevata. Naturalmente i risultati di questo studio non sono trasferibili a coQ10. Il idebedone della droga non è disponibile negli Stati Uniti.

Nella sezione successiva rivolgiamo la nostra attenzione dalle malattie neurodegenerative croniche negli attacchi improvvisi, senza bloccare chiamati colpi, veduti nella malattia cerebrovascolare.

Colpo

La circolazione di sangue attraverso il cervello consegna un rifornimento costante di ossigeno, di glucosio e delle sostanze nutrienti alle cellule cerebrali. Quando il flusso costante di sangue attraverso una parte di tessuto cerebrale cessare-come da un grumo o da un emorragia-metabolismo rapidamente viene a mancare in cellule cerebrali. Dopo alcuni minuti senza sangue, i neuroni subiscono la lesione irreversibile (vedi la barra laterale “la cascata ischemica ").

Tuttavia, un colpo non taglia uniformemente il rifornimento di sangue. Piuttosto, la circolazione cad da verso il centro dell'area colpita, dove poco o nessun sangue può scorrere. Le cellule nel centro tendono a morire rapidamente con necrosi. Queste cellule separano, rovesciando i loro contenuti nel tessuto vicino. Il mistero del colpo è come e perché le cellule nella zona circostante muoiono più successivamente fuori ore o i giorni. Ciò in ritardo, o secondaria, lesione cerebrale ora è considerata potenzialmente evitabile. Un corpo crescente della ricerca suggerisce che il fuoco sia delle terapia-bugie primarie che secondarie del colpo di potenziale danno-e del colpo nei mitocondri.

Mentre il cervello consuma una parte sproporzionata della circolazione del corpo (14%) e dell'ossigeno (20%), le sue riserve di energia sono molto piccole, particolarmente tenendo conto della domanda di energia straordinaria del cervello. Altre cellule con la richiesta di alta energia, quali le cellule di muscolo, sono molto più ben attrezzate generare l'energia proveniente da glucosio immagazzinato. I depositi dell'energia del cervello possono sostenere il metabolismo per soltanto circa un minuto. Quindi i neuroni sono particolarmente vulnerabili quando la respirazione cellulare viene a mancare durante l'ischemia (flusso sanguigno riduttore). Non è meraviglia che i mitocondri sono considerati “obiettivi sottocellulari„ della lesione ischemica nel cervello. Come riassunto in una pubblicazione (Veitch K et al., 1992):

Effettivamente, la transizione dal reversibile ad ischemia irreversibile è stata suggerita per dipendere dallo stato funzionale di ripristino dei mitocondri… di metabolismo ossidativo [il processo cellulare di respirazione di produttore d'energia] determina il recupero funzionale.


I mitocondri del cervello, con la loro sensibilità speciale a flusso sanguigno riduttore, esibiscono i primi segni del trauma cranico durante l'ischemia. Anche una riduzione moderata di flusso sanguigno cerebrale altera sostanzialmente l'attività respiratoria cellulare. La lesione ai mitocondri durante e dopo un colpo porta le conseguenze molteplici. Questi comprendono il guasto metabolico, lo sforzo ossidativo, i disturbi della fisioregolazione del calcio, il excitotoxicity aumentato e la promozione della morte programmata delle cellule. Gli effetti di danno mitocondriale causano ulteriore danno mitocondriale, generante “un circolo vizioso della lesione sottocellulare e delle circostanze intracellulari anormali„ in seguito ad un colpo (Fiskum G et al., 1999).

I mitocondri possono realmente subire la maggior lesione quando il flusso sanguigno è ridotto che quando si ferma completamente. Ciò è perché la cessazione completa di flusso sanguigno inoltre ha tagliato il rifornimento di ossigeno, quindi riducendo lo sforzo ossidativo. Quando il flusso sanguigno soltanto è ridotto, l'ossigeno continua a scorrere, generando i radicali liberi sopra quelli fuoriusciti fuori tramite respirazione cellulare colpo-alterata. Questi radicali attaccano i lipidi mitocondriali, DNA e componenti a catena respiratorie. Il ritorno di sangue e di ossigeno all'area colpita fa similarmente la maggior lesione alla catena respiratoria cellulare dopo una riduzione in flusso sanguigno che dopo un taglio completo.

La portata del danno neurologico causato da un colpo dipende da lesione cerebrale secondaria, anche chiamata morte di un neurone in ritardo. La ricerca suggerisce che la lesione cerebrale secondaria segua da guasto mitocondriale e bioenergetico secondario dopo che il flusso sanguigno riprende.

La domanda di se la lesione cerebrale secondaria si presenta nel fratempo con necrosi o cellula programmata morte-o qualcosa — è una delle edizioni oggi il più caldo dibattute nella ricerca medica. La prova molto recente indica la morte programmata delle cellule come fattore principale nella morte di un neurone in ritardo. Mentre questo programma cellulare di suicidio ha le cellule in un modo ordinato e ordinato, il colpo può avviarlo casualmente. I termini mitocondriali durante e dopo ischemia sembrano provocare il programma di suicidio in cellule altrimenti possibili. Qualunque il modo di morte delle cellule, i simili processi di guasto di energia cellulare, il sovraccarico e il excitotoxicity conseguente del calcio, lo sforzo ossidativo e l'apertura del megachannel mitocondriale possono spiegare.

Le misure che sostengono la produzione di energia cellulare e la difesa antiossidante mentre proteggono contro danno excitotoxic e la morte programmata delle cellule potrebbero contribuire a proteggere questo tessuto. Le proprietà di CoQ10 sembrerebbero prestarsi a questo e gli esperimenti sugli animali con CoQ10 sostengono questa ipotesi. Gli scienziati giapponesi hanno provato CoQ10 in un modello animale standard del colpo umano. Hanno indotto i colpi in gerbilli mongoli bloccando l'arteria carotica. I gerbilli che hanno sviluppato i sintomi del colpo erano qualsiasi non trattato sinistro, o trattato dopo quattro ore con le palline sottocutanee di CoQ10 o di una di due droghe. I gerbilli non trattati hanno vissuto in media 17 ore e tutti erano morti dopo 28 ore. Contrariamente a questo, quasi la metà (45%) dei gerbilli ha trattato con CoQ10 superstite a più successivamente fino alla conclusione dell'esperimento quattro settimane. Le due droghe provate riuscivano molto che CoQ10 nel prolungamento delle vite dei gerbilli dopo il colpo.

Un modello di invecchiamento bioenergetico

La teoria bioenergetica di invecchiamento in primo luogo è stata proposta dallo scienziato australiano Anthony Linnane nel 1989 (vedi “la terapia bioenergetica per invecchiare,„ febbraio 2001, il P. 24). Secondo questa teoria, le mutazioni si accumulano in DNA mitocondriale con l'età, conducente ad un declino nella produzione di energia cellulare. Questo declino bioenergetico provoca la debolezza di vecchiaia e di malattia degenerante.

Il DNA mitocondriale e la respirazione cellulare sono altamente suscettibili di danno ossidativo, che a sua volta genera lo sforzo ossidativo supplementare. CoQ10 migliora la produzione di energia cellulare mentre contribuisce a proteggere il DNA mitocondriale e la catena respiratoria cellulare da danno ossidativo.

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La serie di scatole sotto le manifestazioni come il deterioramento mitocondriale può accelerare l'invecchiamento e la degenerazione, come proposto da Linnane. I mitocondri sono altamente suscettibili dello sforzo ossidativo, che rinforza gli altri fattori.


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