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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine settembre 2001

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Metformina

Prevenzione del diabete di tipo 2: ruolo di metformina.

La metformina abbassa la iperglicemia di digiuno (nondiabetic) del moderato in individui a rischio del diabete di tipo 2 senza causare l'ipoglicemia. Inoltre, ha dimostrato l'azione favorevole su parecchi fattori di rischio cardiovascolari che sono spesso presenti in questi individui: favorisce il mantenimento da di perdita di peso indotta da dieta ed il suo miglioramento collegato nella fibrinolisi; ed abbassa le concentrazioni nel plasma del lipoproteina-colesterolo a digiuno dell'insulina, di densità totale e minima, acidi grassi liberi e di due indicatori dell'antigene endoteliale e del Fattore di von Willebrand dell'attivatore del plasminogeno del danno-tessuto. Questi effetti insieme al buon profilo della tollerabilità della droga posizionano la metformina come agente prima linea per la prevenzione del diabete di tipo 2.

Droghe 1999; 58 1:71 del supplemento - 3; discussione 75-82

L'effetto di metformina sulle anomalie metaboliche si è associato con distribuzione del grasso del superiore-corpo. Gruppo di studio di BIGPRO.

OBIETTIVO: La costellazione delle anomalie connesse con insulino-resistenza è una causa supplementare plausibile della malattia cardiovascolare ischemica e di NIDDM. Per verificare questa ipotesi in una prova primaria di prevenzione, gli effetti di metformina come candidato potenziale ad intervento nella sindrome di insulino-resistenza (IRS) sono stati valutati in 324 oggetti di mezza età con l'obesità del superiore-corpo. DISEGNO DELLA RICERCA E METODI: I pazienti di prova sono stati selezionati in base ad un alto rapporto dell'vita--anca. Sono stati assegnati a caso per ricevere la metformina o il placebo, dopo una procedura della prova alla cieca. Dopo 1 anno di trattamento, i parametri clinici e biologici principali del IRS sono stati valutati e la loro evoluzione è stata confrontata fra i gruppi del trattamento. RISULTATI: Rispetto a placebo, la metformina ha indotto una perdita di peso significativa, una migliore manutenzione di glicemia a digiuno, totale e livelli di colesterolo di LDL e una maggior diminuzione di concentrazione di digiuno nell'insulina del plasma. Inoltre, l'antigene tessuto tipo dell'attivatore del plasminogeno, un indicatore di danno fibrinolitico, ha mostrato una diminuzione significativa sotto metformina. Al contrario, il trattamento della metformina non ha avuto effetto significativo sul trigliceride di siero o di pressione sanguigna e concentrazioni sul colesterolo di HDL. L'effetto collaterale principale di metformina era diarrea. CONCLUSIONI: Le biguanidi e la prevenzione dei rischi nei risultati dell'obesità (BIGPRO1) suggeriscono che la metformina sia stata un candidato adatto per intervento a lungo termine per la prevenzione del diabete ma che il suo uso in una prova della prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari richiede una rivalutazione delle sue proprietà verso le anomalie il più potenzialmente atherogenic del IRS o una migliore definizione della popolazione bersaglio.

Cura 1996 del diabete settembre; 19(9): 920-6

da ripresa indotta da metformina delle mestruazioni normali in 39 di 43 (91%) donne precedentemente amenorrheic con la sindrome policistica dell'ovaia.

In 43 donne amenorrheic con la sindrome policistica dell'ovaia (PCOS), 31 (74%) con il hyperinsulinemia di digiuno (> o =20 microU/mL), il nostro scopo erano di determinare se la metformina (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ), che riduce il hyperinsulinemia, invertirebbe il endocrinopathy di PCOS, permettendo la ripresa delle mestruazioni normali regolari. Un secondo scopo era di valutare gli effetti di perdita di peso contro altri da effetti indotti da metformina sulla funzione ovarica e di determinare se ci fossero risposte differenti a metformina fra coloro che ha perso il peso e coloro che non ha fatto. Un terzo scopo era di valutare le associazioni fra PCOS, il polimorfismo 4G/5G nella sequenza del promotore del gene dell'attivatore inhibitor-1 del plasminogeno (gene PAI-1) e dell'attività di PAI (PAI-FX). Delle 43 donne, 40 (93%) hanno avuti glicemia a digiuno normale e 37 hanno avuti emoglobina normale A1C (HgA1C); soltanto tre (7%) hanno avuti diabete di tipo 2 mellito. Metformina (1,5 - 2,25 g/d) è stato dato per 6.1+/-5.1 mesi (gamma, 1,5 - 24), a 16 pazienti per meno di 3 mesi, a 12 per 3 - 6 mesi e a 15 per almeno 6 mesi. Su metformina, 39 di 43 pazienti (91%) hanno ripreso le mestruazioni normali. La percentuale delle donne che riprendono le mestruazioni normali non ha differito fra i gruppi della durata del trattamento (P<.1) o fra i gruppi della dose (P>.1). L'indice di massa corporea (BMI) è diminuito da 36,4 + 7 Kg/m2 all'entrata di studio a 35.1+/-6.7 su metformina (P=.0008). Di 43 pazienti, 28 (67%) hanno perso il peso (1 - 69 libbre), con nove (21%) che perdono almeno 12 libbre. Su metformina, l'insulina di digiuno mediana del siero è diminuito da 26 microU/mL a 22 (P=.019), da testosterone in diminuzione da 61 ng/dL a 47 (P=.003) e dall'estradiolo aumentato da 41 pg/mL a 71 (P=.0001). da miglioramenti indotti da metformina nella funzione ovarica erano indipendenti da perdita di peso (diminuzione del testosterone, P<.002; aumento di estradiolo, P<.0004). Il cambiamento nelle variabili di risposta su metformina non ha differito (P>.05) fra coloro che ha perso il peso e coloro che non ha fatto, salvo il LP (a), che hanno aumentato 4 mg/dL in coloro che peso perso ed in diminuzione 9 mg/dL in coloro che non ha fatto (P = .003). Il cambiamento nelle variabili di risposta su metformina non ha differito fra i cinque quintiles di perdita di peso, salvo glucosio a digiuno (P<.05), che ha aumentato 6 mg/dL in coloro che ha perso il meno peso su metformina contro quelli nel sessantesimo - ottantesimo percentile per perdita di peso, in cui il glucosio ha fatto diminuire 33 mg/dL. Sebbene l'insulina di digiuno del siero di pretrattamento non sia correlata significativamente con testosterone (r=.24, P=.13) o l'androstenedione (r=.27, P=.09), su metformina, il cambiamento in insulina ha correlato positivamente con il cambiamento in testosterone (r=.35, P=.047) e con il cambiamento in androstenedione (r=.48, P=.01). I pazienti erano più probabili del i comandi normale (83% v 64%, P=.016) essere eterozigotici o omozigotici per il polimorfismo 4G del gene PAI-1 ed erano inoltre più probabili avere alto PAI-FX (> o =22 U/mL, 28% v3%, "chi" (2)=10.1, P=.001). La metformina riduce il endocrinopathy di PCOS, permettendo la ripresa delle mestruazioni normali più (91%) in donne precedentemente amenorrheic con PCOS.

Metabolismo 1999 aprile; 48(4): 511-9

La terapia della metformina nella sindrome policistica dell'ovaia riduce il hyperinsulinemia, insulino-resistenza, hyperandrogenemia e pressione sanguigna sistolica, mentre facilita le mestruazioni e la gravidanza normali.

Facendo uso della sindrome policistica dell'ovaia (PCOS) come modello di insulino-resistenza e dell'iperandrogenismo, il nostro scopo specifico era di valutare l'effetto di metformina sulle lipoproteine, sulle ormoni sessuali, sulle gonadotropine e sulla pressione sanguigna in 26 donne con PCOS che sono stati studiati alla linea di base, metformina ricevuta 1,5 g/d per 8 settimane e poi restudied. Nessuno delle donne hanno avute cicli mestruali normali, 100% ha avuto follicules subcapsular multipli dall'ultrasuono pelvico, 90% erano irsuti e 85% ha avuto alto testosterone libero. Confrontando la post-metformina contro i livelli della linea di base, l'indice di Quetelet (QI) ha fatto diminuire 1,5% (P = .04) e la vita al rapporto dell'anca (WHR) ha fatto diminuire 2,8% (P = .003). Dopo che la covarianza che fa fronte ai mutamenti nel QI e nel WHR, su metformina l'area sotto la curva dell'insulina (IA) durante la prova orale di tolleranza al glucosio ha fatto diminuire 35% (P = .04) e l'area dell'insulina al rapporto di area del glucosio ha fatto diminuire 31% (P = .03). Su metformina, la pressione sanguigna sistolica di covarianza-regolato (SBP) è diminuito (P = .04) ed apo A-1 aumentato (P = .05). Su metformina, con miglioramento nella sensibilità dell'insulina, c'erano forti riduzioni dell'ormone luteinizzante di covarianza-regolato ([LH] P = .0007), di testosterone totale ([T] P = .0004), di T libero (P = .0001), di androstenedione (P = .002), del solfato del deidroepiandrosterone ([DHEAS] P = .006) e dell'indice libero dell'androgeno ([FAI] P = .0005), con gli incrementi in ormone follicolostimolante ([FSH] P = .04) e globulina ormone-legante del sesso ([SHBG] P = .04).

Metabolismo 1994 maggio; 43(5): 647-54

Morbo di Alzheimer

Geni causativi nel morbo di Alzheimer.

Recentemente, alcuni geni Alzheimer-collegati sono stati trovati: proteina del precursore dell'amiloide (APP), apolipoproteina E (apoE), presenilin 1 (PS-1) e presenilin 2 (PS-2). In primo luogo, abbiamo esaminato le mutazioni dei geni APP, PS-1 e PS-2 nel morbo di Alzheimer esperto (MODA) (7 casi) trovato dentro San-in distretto dal polimorfismo di conformazione del unico filo e dall'analisi di sequenza. Questi sette casi con la MODA non hanno mostrato alcune mutazioni dei geni APP, PS-1 e PS-2. Altri geni di suscettibilità della MODA ancora restano non identificare. Molti rapporti hanno stabilito che la distribuzione di genotipo del apoE per l'allele dell'epsilon 4 fosse un fattore di suscettibilità per l'inizio più iniziale e la progressione più rapida del morbo di Alzheimer (ANNUNCIO). Tuttavia, la causa dell'ANNUNCIO sporadico (TRISTE) non è stata delucidata completamente. Altri fattori genetici possono essere associati con lo sviluppo di TRISTE. In secondo luogo, abbiamo studiato l'associazione fra i polimorfismi gene del ricevitore dell'estrogeno di alfa (ER) e TRISTE. Le frequenze degli alleli di X e di P in TRISTE erano significativamente superiori a quelle nel gruppo di controllo (p < 0,05). I polimorfismi di alfa gene di ER possono essere un fattore di rischio genetico per TRISTE. Il genotipo del apoE è un TRISTE strettamente connesso di fattore genetico, ma non è pieno tramite apprezzato come il apoE ha un effetto sull'ANNUNCIO di sviluppo. Ci sono pochi rapporti sul cambiamento quantitativo di apoE, vale a dire l'espressione di apoE mRNA. In terzo luogo, il livello di ApoE mRNA nei cervelli dei pazienti con il morbo di Alzheimer (27 casi) e sindrome di Down (11 caso) sono stati determinati da reazione a catena della transcrittasi-polimerasi inversa (RT-PCR). Il livello di ApoE mRNA nel DS come pure nell'ANNUNCIO era significativamente superiore a quello nel gruppo di controllo (p < 0,05, p < 0,05, rispettivamente). Gli alti livelli di apoE mRNA in ANNUNCIO ed in DS possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo di patologia di Alzheimer.

Il Giappone Ronen Igakkai Zasshi 2001 marzo; 38(2): 117-20

Declino metabolico e conoscitivo cerebrale in persone al rischio genetico per il morbo di Alzheimer.

Il rischio genetico conosciuto principale per il morbo di Alzheimer (ANNUNCIO), l'apolipoproteina E-4 (APOE-4), è associato con il metabolismo cerebrale abbassato del glucosio del cingulate parietale, temporale e posteriore in pazienti con una diagnosi clinica dell'ANNUNCIO. Per determinare i modelli conoscitivi e metabolici di declino secondo il rischio genetico, abbiamo studiato i tassi metabolici cerebrali utilizzando la tomografia a emissione di positroni nelle persone nondemented di mezza età e più anziane con la prestazione normale di memoria. Una singola copia dell'allele APOE-4 è stata associata con il metabolismo temporale e e posteriore parietale e laterale inferiore abbassato del cingulate, che ha predetto il declino conoscitivo dopo 2 anni di seguito longitudinale. Per i 20 oggetti nondemented seguiti longitudinalmente, i punteggi della prestazione di memoria non sono diminuito significativamente, ma i tassi metabolici corticali hanno fatto. In trasportatori APOE-4, un declino metabolico del cingulate posteriore sinistro 4% è stato osservato e le regioni temporali parietali e laterali inferiori hanno dimostrato la più grande grandezza (5%) del declino metabolico dopo 2 anni. Questi risultati indicano che la combinazione di tassi metabolici cerebrali e di fattori di rischio genetici fornisce i mezzi per rilevazione preclinica dell'ANNUNCIO che assisterà nel monitoraggio di risposta durante i trattamenti sperimentali.

Proc Acad nazionale Sci S.U.A. 2000 23 maggio; 97(11): 5696-8

terapie dell'Beta-amiloide nel morbo di Alzheimer.

I neuroni nei frammenti dell'beta-amiloide dei prodotti del cervello da una più grande molecola del precursore hanno definito la proteina del precursore dell'amiloide (APP). Una volta liberati dalla cellula, questi frammenti della proteina possono accumularsi nelle placche extracellulari dell'amiloide e conseguentemente accelerare l'inizio e la progressione del morbo di Alzheimer (ANNUNCIO). i Amiloide-beta frammenti sono generati con l'azione delle proteasi specifiche all'interno della cellula. Due di questi enzimi, beta e di gamma-secretase, sono rispettivamente particolarmente importanti nella formazione di beta-amiloide poichè si fendono all'interno della proteina di APP per provocare il N-terminale e l'estremità del C-terminale del frammento dell'beta-amiloide. Di conseguenza, molti ricercatori stanno studiando gli approcci terapeutici che inibiscono attività di gamma-secretase o la beta, con lo scopo finale di limitazione amiloide-beta; produzione. Un approccio terapeutico dell'ANNUNCIO alternativo che sta studiando è di impiegare gli anticorpi anti- dell'beta-amiloide per dissolvere le placche che già si sono formate. Entrambi approcci mettono a fuoco sulla possibilità che la maturazione di amiloide-beta conduce a degenerazione di un neurone ed a danno conoscitivo caratterizzati dall'ANNUNCIO e verificano l'ipotesi che limitare il amiloide-beta deposito in placche neuritic può essere un efficace trattamento per l'ANNUNCIO.

L'esperto Opin Investig droga 2001 aprile; 10(4): 593-605


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