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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine settembre 2001

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Nicastrin modula la trasduzione del segnale tacca/glp-1 e l'elaborazione presenilin-mediate del betaAPP.

Nicastrin, una glicoproteina del transmembrane, complessi di alto peso molecolare delle forme con soppressione di presenilin 1 e di presenilin 2. dell'espressione di nicastrin negli embrioni di caenorhabditis elegans induce un sottoinsieme dei fenotipi tacca/glp-1 simili a quelli indotti dalle mutazioni nulle simultanee in entrambi gli omologhi di presenilin dei elegans del C. (sel-12 e hop-1). Nicastrin inoltre lega i derivati del carboxy-terminale della proteina del precursore dell'beta-amiloide (betaAPP) e modula la produzione del beta-peptide dell'amiloide (A beta) da questi derivati. Le mutazioni di senso sbagliato in un dominio idrofilo conservato del nicastrin aumentano la secrezione del peptide di A beta42 e di A beta40. Le soppressioni in questo dominio inibiscono la beta produzione di A. Nicastrin e i presenilins sono quindi probabilmente di essere componenti funzionali di un complesso multimeric necessario per la proteolisi intramembranous delle proteine quale Notch/GLP-1 e betaAPP.

Natura 2000 7 settembre; 407(6800): 48-54

Uno studio prospettivo di terapia sostitutiva dell'estrogeno ed il rischio di sviluppare morbo di Alzheimer: lo studio longitudinale di Baltimora su invecchiamento.

I rapporti precedenti hanno suggerito che la terapia sostitutiva dell'estrogeno (ERT) in donne potesse esercitare un effetto protettivo sul loro rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer (ANNUNCIO). Abbiamo studiato questa relazione nello studio longitudinale su invecchiamento (BLSA), uno studio pluridisciplinare futuro di Baltimora su invecchiamento normale condotto dall'istituto nazionale su invecchiamento. Il campione ha consistito di 472 donne post- o perimenopausal seguite per fino a 16 anni nel BLSA. Abbiamo documentato futuro ERT durante l'ogni visita di BLSA ed abbiamo categorizzato le donne che avevano usato in qualunque momento gli estrogeni orali o transcutanei come utenti di ERT. Abbiamo usato i modelli proporzionali di rischi di Cox con le covariate dipendenti dal tempo per stimare il rischio relativo di elaborazione dell'ANNUNCIO dopo che ERT rispetto alle donne che non avevano usato la sostituzione dell'estrogeno. Circa 45% delle donne nel gruppo aveva usato ERT ed abbiamo diagnosticato 34 casse di incidente dell'ANNUNCIO (criteri di NINCDS/ADRDA) durante il seguito, compreso nove utenti dell'estrogeno. Dopo avere registrato per ottenere l'istruzione, il rischio relativo per l'ANNUNCIO negli utenti di ERT rispetto ai non utenti era 0,46 (ci di 95%, 0.209-0.997), indicando un rischio riduttore di ANNUNCIO per le donne che avevano riferito l'uso di estrogeno. I nostri dati non hanno mostrato un effetto per la durata di uso di ERT. La nostra individuazione offre il contributo supplementare ad un'influenza protettiva di estrogeno in ANNUNCIO. I test clinici randomizzati sono necessari da confermare questa associazione, in grado di avere impatto significativo di salute pubblica.

Neurologia 1997 giugno; 48(6): 1517-21

Correlazione fra i livelli elevati di beta-peptide dell'amiloide nel cervello ed il declino conoscitivo.

CONTESTO: Il morbo di Aalzheimer (ANNUNCIO) è caratterizzato neuropathologically dalla presenza di beta-peptide dell'amiloide (Abeta) - contenendo le placche ed i grovigli neurofibrillary composti di proteina tau anormale. La considerevole controversia esiste se le dimensioni di accumulazione di Abeta correlano con demenza e se le alterazioni di Abeta precedono o seguono i cambiamenti nella tau. OBIETTIVI: per determinare se l'accumulazione di Abeta correla con i segni più in anticipo di deterioramento conoscitivo e definire la relazione fra accumulazione di Abeta ed i cambiamenti in anticipo di tau. PROGETTAZIONE, REGOLAZIONE E PAZIENTI: Uno studio rappresentativo post mortem di 79 residenti della casa di cura con gli spartiti clinici della scala di valutazione di demenza (CDR) di 0,0 - 5,0 chi sono morto fra 1986 e 1997, confrontanti i livelli di varianti di Abeta nelle cortecce gli oggetti senza (CDR segnano, 0,0 [n = 16]), discutibili (CDR segnano, 0,5 [n = 11]), delicate (CDR segnano, 1,0 [n = 22]), del moderato (CDR segnano, 2,0 [n = 15]), o (CDR segnano, 4,0 o 5,0 [n = 15]) della demenza severa. MISURE PRINCIPALI DI RISULTATO: I livelli di peptidi totali di Abeta con le estremità e la conclusione amminiche intatte o tronche in qualsiasi aminoacidi 40 (A (beta) x-40) o 42 (A (beta) x-42) in 5 regioni neocortical del cervello come pure i livelli di proteina tau che subiscono i cambiamenti conformazionali in anticipo in corteccia frontale, in funzione di CDR segnano. RISULTATI: I livelli sia di A (beta) x-40 che di A (beta) x-42 sono stati elevati anche nei casi classificati come avendo demenza discutibile (punteggio di CDR = 0,5) e negli aumenti di entrambi i peptidi correlati con la progressione di demenza. I livelli del peptide fibrilla-più incline beta) x-42 di A (erano superiori a quelli di A (beta) x-40 in casi nondemented e rimanente più su in tutto la progressione della malattia in tutte le regioni esaminate. Per concludere, gli aumenti in A (beta) x-40 ed in A (beta) x-42 precedono la patologia significativa di tau almeno nella corteccia frontale, un'area scelta per esame a causa dell'assenza di cambiamenti neuritic in assenza della malattia. CONCLUSIONI: In questo studio, i livelli di totale A (beta) x-40 ed A (beta) x-42 sono stati elevati presto nella demenza ed i livelli di entrambi i peptidi sono stati correlati forte con il declino conoscitivo. Di interesse particolare, nella corteccia frontale, Abeta è stato elevato prima dell'avvenimento di patologia significativa di tau. Questi risultati sostengono un ruolo importante per Abeta nella mediazione degli eventi patogeni iniziali nella demenza dell'ANNUNCIO e suggeriscono che le strategie del trattamento che mirano alla formazione, all'accumulazione, o agli effetti citotossici di Abeta dovrebbero essere perseguite.

JAMA 2000 22-29 marzo; 283(12): 1571-7

TGF-beta1 promuove il amiloide-beta spazio microglial e riduce il carico della placca in topi transgenici.

L'accumulazione anormale di amiloide-beta peptide (Abeta) nel cervello sembra determinante per la patogenesi in tutte le forme di morbo di Aalzheimer (ANNUNCIO), ma i meccanismi di fondo nelle forme sporadiche di ANNUNCIO rimangono sconosciuti. Il fattore di crescita trasformante beta1 (TGF-beta1), un regolatore chiave delle risposte del cervello alla lesione ed infiammazione, è stato implicato nel deposito di Abeta in vivo. Qui dimostriamo che un incremento modesto della produzione astroglial TGF-beta1 in topi transgenici invecchiati che esprimono la proteina del precursore dell'beta-amiloide dell'essere umano (hAPP) provoca una riduzione tripla del numero delle placche parenchimatiche dell'amiloide, un rapporto di riproduzione di 50% del carico globale di Abeta dell'ippocampo e neocortex e una diminuzione nel numero dei neurites distrofici. In topi che esprimono il hAPP e TGF-beta1, Abeta si è accumulato sostanzialmente in vasi sanguigni cerebrali, ma non in placche parenchimatiche. In casse umane dell'ANNUNCIO, il immunoreactivity di Abeta connesso con le placche parenchimatiche è stato correlato inversamente con Abeta nei vasi sanguigni e nei livelli corticali di TGF-beta1 mRNA. La riduzione delle placche parenchimatiche di topi hAPP/TGF-beta1 è stata associata con una forte attivazione di microglia e un aumento in mediatori infiammatori. Il ricombinante TGF-beta1 ha stimolato lo spazio di Abeta nelle colture cellulari microglial. Questi risultati dimostrano che TGF-beta1 è un modificatore importante del deposito dell'amiloide in vivo ed indicano che TGF-beta1 potrebbe promuovere i processi microglial che inibiscono l'accumulazione di Abeta nel parenchima del cervello.

Nat Med 2001 maggio; 7(5): 612-8

L'immunizzazione con amiloide-beta attenua la patologia Alzheimer malattia del tipo di nel topo di PDAPP.

il Amiloide-beta peptide (Abeta) sembra avere un ruolo centrale in neuropatologia del morbo di Alzheimer (ANNUNCIO). Le forme familiari della malattia sono state collegate alle mutazioni nella proteina del precursore dell'amiloide (APP) e nei geni di presenilin. le mutazioni Malattia-collegate in questi geni provocano la produzione aumentata della forma di 42 aminoacidi del peptide (Abeta42), che è la forma predominante trovata nelle placche dell'amiloide del morbo di Alzheimer. Il topo transgenico di PDAPP, che l'essere umano mutante APP dei overexpresses (in cui l'aminoacido alla posizione 717 è fenilalanina invece della valina normale), progressivamente sviluppa molti degli marchi di garanzia neuropathological del morbo di Alzheimer in un modo cervello-regione-dipendente e dell'età. Nello studio presente, gli animali transgenici sono stati immunizzati con Abeta42, prima dell'inizio delle neuropatologie Annuncio tipe (a 6 settimane dell'età) o ad una vecchiaia (11 mese), quando amiloide-beta deposito e vari dei cambiamenti neuropathological successivi erano affermati. Riferiamo che l'immunizzazione degli animali giovani essenzialmente ha impedito lo sviluppo di formazione della beta-amiloide-placca, della distrofia neuritic e del astrogliosis. Il trattamento di più vecchi animali inoltre contrassegnato ha ridotto le dimensioni e la progressione di queste neuropatologie del tipo di annuncio. I nostri risultati sollevano la possibilità che l'immunizzazione con amiloide-beta può essere efficace nell'impedire e nel trattamento del morbo di Alzheimer.

Natura 1999 8 luglio; 400(6740): 173-7

Una beta immunizzazione del peptide riduce il danno comportamentistico e le placche in un modello del morbo di Alzheimer.

Molta prova indica che l'elaborazione anormale ed il deposito cellulare extra di amiloide-beta peptide (A beta), un derivato proteolitico della proteina del precursore dell'beta-amiloide (betaAPP), sono centrali alla patogenesi del morbo di Alzheimer (esaminato in rif. 1). Nel modello transgenico del topo di PDAPP del morbo di Alzheimer, immunizzazione con le beta cause di A una profonda riduzione del carico dell'amiloide del cervello. Provi che A che la beta immunizzazione inoltre riduce la disfunzione conoscitiva nei modelli murini del morbo di Alzheimer sosterrebbe l'ipotesi che la beta elaborazione anormale di A è essenziale alla patogenesi del morbo di Alzheimer ed incoraggierebbe lo sviluppo di altre strategie dirette “alla cascata dell'amiloide„. Qui indichiamo che la beta immunizzazione di A riduce sia il deposito di beta che disfunzione conoscitiva fibrillare cerebrale di A nel modello murino TgCRND8 del morbo di Alzheimer senza, tuttavia, alterante i livelli totali di A beta nel cervello. Ciò implica che o un rapporto di riproduzione di circa 50% dentro denso-abbia svuotato le beta placche di A sia sufficiente per colpire la cognizione, o che la vaccinazione può modulare l'attività/abbondanza di piccola sottopopolazione particolarmente di beta specie tossiche di A.

Natura 2000 21-28 dicembre; 408(6815): 979-82



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