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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine gennaio 2002

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I3C/DIM

Indole-3-carbinol è un regolatore negativo della segnalazione dell'ricevitore-alfa dell'estrogeno in cellule umane del tumore.

L'estrogeno, via il suo grippaggio al ricevitore dell'estrogeno (ER), svolge un ruolo importante nella proliferazione delle cellule di cancro al seno e nello sviluppo del tumore. Indole-3-carbinol (I3C), un composto che accadono naturalmente nelle verdure crocifere, mostre un'attività antitumorale potente via il suo regolamento di attività dell'estrogeno e metabolismo. Questo studio è stato destinato per determinare l'effetto di I3C sul potenziale di inibire l'ER-alfa. Facendo uso di un gene del reporter guidato dal ricevitore dell'estrogeno, I3C (10-125 micromol/L) ha represso significativamente il 17ss-estradiol (E2) - segnalazione attivata dell'ER-alfa in un modo dipendente dalla dose. I3C ed il gene 1 (BRCA1) di suscettibilità del cancro al seno hanno inibito sinergico l'attività trascrizionale dell'ER-alfa. Inoltre, I3C giù-ha regolato l'espressione dei geni estrogeno-rispondenti, pS2 e catepsina-d e su-ha regolato BRCA1. Gli effetti inibitori di I3C non hanno contribuito ai suoi effetti citotossici perché queste attività sono state osservate alle concentrazioni meno tossiche. Questi risultati ulteriori indicano che le attività antitumorali di I3C sono associate non solo con il suo regolamento di attività e del metabolismo dell'estrogeno, ma anche la sua modulazione di attività della trascrizione di ER.

J Nutr 2000 dicembre; 130(12): 2927-31

Oligomerizzazione di indole-3-carbinol in acido acquoso.

Indole-3-carbinol [I3C, anche chiamato 3 indolo (idrossimetilico)] è un modulatore naturale di carcinogenesi con un'attività biologica che dipende almeno parzialmente dalla sua conversione ai principi attivi in media acidi. Abbiamo paragonato le identità dei prodotti oligomerici principali di I3C prodotto nelle circostanze che si approssimano a quelle trovate in succo gastrico alle identità riferite dei prodotti di 3 indoli sostituiti prodotti in circostanze enzimatiche ed altre non enzimatiche. Dopo un trattamento di 10 min nella soluzione acquosa dell'HCl, I3C è stato convertito nel rendimento di 18% in miscela dei prodotti acetonitrile-solubili, le componenti principali di cui (come determinato mediante HPLC) erano diindol-3-ylmethane (5,9%), 5,6,11,12,17,18 hexahydrocyclononal [1,2-b: 4,5-b': 7,8-b„] triindo le (2,0%) e [2 (indol-3-ylmethyl) indol-3-yl] indol-3-ylmethane (5,9%). Le assegnazioni sperimentali sono state fatte per 3,3 il indolenine della Banca dei Regolamenti Internazionali (indol-3-ylmethyl) (0,59%), un tetramero ciclico simmetrico (0,64%) e un tetramero lineare (1,1%). Il carbazolo di Indolo [3,2-b] (ICZ) è stato formato lentamente nelle soluzioni acide acquose nei rendimenti bassi (2,0 PPM) che sono aumentato a più maggior di 90 PPM dopo l'aggiunta di un solvente organico [tetraidrofurano (THF) o dimetilformammide (DMF)] ad una soluzione neutralizzata. I rendimenti relativi dei trimeri contro il dimero sono aumentato con fare diminuire il pH e con concentrazione cominciante diminuente di I3C. La prova è presentata che la formazione di ICZ non può comprendere i mediatori radicali come è caratteristico dei processi fotodinamici. Una spiegazione razionale meccanicistica è presentata per la formazione dei prodotti identificati.

Ricerca Toxicol 1992 di Chem marzo-aprile; 5(2): 188-93

Gli effetti citostatici e antiestrogenic di 2 (indol-3-ylmethyl) - 3,3' - diindolylmethane, di maggiore un prodotto in vivo di indole-3-carbinol dietetico.

Nelle circostanze acide, indole-3-carbinol (13C) è convertito in serie di prodotti oligomerici probabilmente responsabili degli effetti biologici di 13C dietetico. La separazione cromatografica della miscela acida grezza di 13C, guida dall'analisi di proliferazione delle cellule in cellule umane MCF-7, ha provocato l'isolamento di 2 (indol-3-ylmethyl) - 3,3' - diindolylmethane (LTr-1) come componente antiproliferativa importante. LTr-1 ha inibito la crescita di entrambi i estrogeno-dipendenti (MCF-7) e - cellule di cancro al seno indipendenti (MDA-MB-231) da circa 60% ad una concentrazione non letale di microM 25. LTr-1 non ha avuto effetto evidente sulla proliferazione delle cellule MCF-7 in assenza di estrogeno. LTr-1 era un legante debole per il ricevitore dell'estrogeno (ER) (microM IC50 70) ed efficientemente ha inibito il grippaggio indotto di estradiolo (E2) del ER al suo elemento rispondente cognate del DNA. Gli effetti dell'antagonista di LTr-1 inoltre sono stati esibiti nelle analisi di espressione genica endogena pS2 ed in cellule transitoriamente transfected con una costruzione estrogeno-rispondente del reporter (pERE-vit-CAT). LTr-1 ha attivato sia legare del ricevitore arilico dell'idrocarburo (ah) al suo elemento rispondente cognate del DNA che l'espressione ah del gene ricevitore-rispondente CYP1A1. LTr-1 era un inibitore competitivo di attività di ethoxyresorufin-O-deethylase di CYP1A1-dependent (EROD). Riassumendo, questi risultati hanno dimostrato che LTr-1, di maggiore un prodotto in vivo di I3C, potrebbe inibire la proliferazione sia di estrogeno-dipendente che - cellule indipendenti del tumore del seno e che LTr-1 è un antagonista della funzione del ricevitore dell'estrogeno e di un agonista debole ah della funzione del ricevitore.

Biochimica Pharmacol 1999 1° settembre; 58(5): 825-34

attivazione dell'Legante-indipendente della funzione da 3, 3' del ricevitore dell'estrogeno - diindolylmethane in cellule di cancro al seno umane.

3,3' - Diindolylmethane (TENUE), di maggiore un prodotto in vivo di oligomerizzazione acido-catalizzata di indole-3-carbinol (I3C), è un agente anticancro di promessa presente in verdure del genere del brassica. Abbiamo studiato gli effetti di TENUE sugli eventi estrogeno-regolati in cellule di cancro al seno umane ed abbiamo trovato che TENUE era un attivatore promotore-specifico della funzione del ricevitore dell'estrogeno (ER) in assenza di 17beta-estradiol (E (2)). ATTENUI debolmente ha inibito le 2) proliferazioni indotte di E (delle cellule ER-contenenti MCF-7 ed ha indotto la proliferazione di queste cellule in assenza dello steroide, da circa 60% della E (2) risposta. ATTENUI ha avuto scarso effetto su proliferazione delle cellule ER-carenti MDA-MB-231, suggerente che non sia generalmente tossica a queste concentrazioni. Sebbene TENUE non leghi al ER in questa gamma di concentrazione, come indicato da un'analisi obbligatoria competitiva di ER, ha attivato il ER all'specie DNA-leganti. ATTENUI ha aumentato il livello di trascrizioni per il gene endogeno pS2 ed ha attivato i plasmidi estrogeno-rispondenti del reporter di pS2-tk-CAT e del pERE-vit-CAT in cellule transitoriamente transfected MCF-7. Al contrario, ATTENUI non riuscito ad attivare la trascrizione della E semplice (2) - e costruzione diethylstilbesterol-rispondente pATC2 del reporter. L'antagonista dell'estrogeno ICI 182780 (7alpha- [9 [(4,4,5,5, pentafluoropentyl 5) sulfonyl]] - estra-1,3,5 (10) - triene-3 nonilico, 17beta-diol) era efficace contro da attività trascrizionale indotta da tenue del reporter pERE-vit-CAT, che ulteriore sostiene l'ipotesi che TENUE sta agendo con il ER. Abbiamo dimostrato che l'attivazione dell'legante-indipendente del ER in cellule MCF-7 potrebbe essere prodotta dopo il trattamento con l'agonista SKF-82958 del ricevitore della dopamina D1 [(+/-) 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4, 5 tetrahydro-1H-3-benzazepinehydrobromide]. Inoltre abbiamo dimostrato che gli effetti dell'agonista di SKF-82958 e CI ATTENUIAMO, ma non della E (2), potrebbe essere bloccato dal co-trattamento con l'inibitore H-89 (n della chinasi proteica A (PKA) [etile 2 (di p-bromocinnamylamino)] - 5-isoquinolinesulfonamide). Questi risultati hanno scoperto un'attivazione dell'legante-indipendente e promotore-specifica della segnalazione di ER per TENUE che può richiedere l'attivazione da PKA e suggeriscono che questo prodotto principale di I3C potesse essere un attivatore selettivo della funzione di ER.

Biochimica Pharmacol 2000 15 luglio; 60(2): 167-77

L'idrocarburo arilico ricevitore-ha mediato l'attività antiestrogenic e antitumorigenic di diindolylmethane.

Phytochemicals quale indole-3-carbinol (I3C) e il sulforaphane sono componenti delle verdure crocifere che esibiscono l'attività antitumorigenic connessa con metabolismo e disintossicazione carcinogeni alterati. Diindolylmethane (TENUE) è un metabolita acido-catalizzato importante di I3C formato nell'intestino che le legature al ricevitore arilico dell'idrocarburo (AhR) ed al trattamento delle cellule di cancro al seno umane MCF-7 con 10-50 TENUI del microM provocati la formazione rapida del complesso nucleare di AhR e l'induzione di espressione genica CYP1A1 sono state osservate al microM di concentrazioni >50. Gli studi precedenti hanno dimostrato quella 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-diossina (TCDD), un alto legante di AhR di affinità, inibisce le risposte indotte 17beta-estradiol (E2) nelle cellule MCF-7 e nella crescita dei tumori mammari indotti del dimethylbenzanthracene di E2-dependent 7,12 (DMBA) in topi Sprague Dawley femminili. I risultati di questo studio indicano che come TCDD, TENUE inibisce la proliferazione di E2-induced delle cellule MCF-7, attività di gene del reporter in cellule transfected transitoriamente con un plasmide di E2-responsive (che contiene un'inserzione del promotore del gene del vitellogenin A2 della rana) e giù-regola il ricevitore nucleare dell'estrogeno. Inoltre, TENUE (5 mg/kg ogni altro giorno) inoltre inibisce dalla la crescita mammaria indotta DMBA del tumore in topi Sprague Dawley e questo non è stato accompagnato da induzione di attività epatica di CYP1A1-dependent. Quindi, TENUE rappresenta una nuova classe adi antiestrogens basati AhR relativamente non tossici che inibiscono la crescita del tumore di E2-dependent in roditori e gli studi correnti sono messi a fuoco sullo sviluppo degli analoghi per il trattamento clinico di cancro al seno.

Carcinogenesi 1998 settembre; 19(9): 1631-9


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