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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine luglio 2002

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Cimetidina (Tagamet®)
Per trattamento del cancro

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dal Dott. Michele Morrow, il bordo ha certificato il medico di famiglia & il consulente medico del prolungamento della vita

La cimetidina (marca commerciale Tagamet®) è una droga usata storicamente per ridurre la produzione acida dello stomaco. La ricerca pubblicata che data indietro più di 20 anni indica che questa droga potrebbe avere un maggior impatto nella medicina se usato come terapia del cancro piuttosto che come trattamento per i disordini gastrici.

Poiché la cimetidina è così ben nota poichè un farmaco dello stampo H2 per ridurre la secrezione dell'acido di stomaco, il suo ruolo nel trattamento del cancro grossolanamente è stato trascurato. Questa stessa falsa percezione ha accaduto quando aspirin in primo luogo è stato raccomandato per impedire un attacco di cuore o un colpo. Medici si sono abituati a prescrivere aspirin per alleviare il dolore e l'infiammazione, ma erano poco familiari con il concetto di presa dell'aspirin per impedire la malattia cardiovascolare e gli eventi trombotici.

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Ora è lo standard di cura per un paziente che ha avuto un attacco di cuore o un colpo da disporre su aspirin finchè non ci sono diverse controindicazioni. Fin qui, i benefici provati di cimetidina per trattare il cancro non sono stati riconosciuti dalla comunità medica. I risultati di uno studio nuovissimo sui pazienti di tumore del colon possono fornire abbastanza prova coercitiva per convincere gli oncologi che la cimetidina sia un'efficace terapia adiuvante.

In questo articolo, discutiamo la ricerca che convalida i benefici anticancro di cimetidina e riveliamo che tipo di cimetidina del tumore del colon è stato indicato per essere efficace contro. La marca commerciale per cimetidina è Tagamet®, che è non quotato in borsa venduto e come farmaco di prescrizione.

Il primo studia il suggerimento che la cimetidina (Tagamet®) potrebbe essere efficace contro cancro è stata pubblicata verso la fine degli anni 70. Gli scienziati inizialmente hanno ritenuto che la cimetidina funzionasse migliorando la funzione immune. Gli studi successivi hanno indicato che la cimetidina funziona via varie vie per inibire la propagazione e la metastasi delle cellule del tumore.

Nel 1988 un futuro, randomizzato, studio controllato placebo ha studiato l'effetto di cimetidina sulla sopravvivenza di 181 paziente con cancro gastrico. Sono stati dati due volte al giorno la cimetidina ad una dose di 400 mg o di placebo per due anni o fino alla morte. Lo studio ha trovato che quelli cimetidina data hanno avuti un tasso di sopravvivenza significativamente prolungato specialmente in pazienti con più serio (fase II ed IV) malattia.[1] Ciò che trova è particolarmente notevole alla luce di cui conosciamo oggi circa il meccanismo di azione di cimetidina.

Nel 1994, uno studio è stato svolto che ha dimostrato che gli appena sette giorni del trattamento con cimetidina (preoperatorio cinque giorni e postoperatorio due giorni) hanno fatto diminuire il tasso di mortalità triennale da 41% a 7% in malati di cancro colorettali. Un'altra osservazione era che i tumori dai pazienti curati hanno avuti un tasso significativamente più alto di infiltrazione dai linfociti.[2] Questi linfociti di infiltrazione del tumore (FINCHÉ) sono un buon indicatore prognostico perché fa parte della risposta immunitaria del corpo al tumore. Con più FINO al presente, il corpo è più capace di attacco e di eliminazione del tumore. Queste osservazioni hanno condotto la comunità scientifica a supporre che la cimetidina funzionasse aumentando la risposta immunitaria a cancro in certo modo.

Gli ultimi studi pubblicati gennaio 2002 nel giornale britannicodi Cancro, sono stati intrapresi con la collaborazione di 15 istituzioni nel Giappone. Dopo che l'ambulatorio per rimuovere il tumore primario ha seguito IV dalla chemioterapia della mitomicina, tutti i pazienti sono stati dati 200 mg di 5-FU orale o 200 mg di 5-FU con 800 mg di cimetidina orale quotidiani per 12 mesi consecutivi. I pazienti sono stati seguiti per 10 anni. Lo studio ha mostrato un miglioramento più triplo in di dieci anni
sopravvivenza dei pazienti di tumore del colon di duchi C che sono stati dati la cimetidina. Interessante, le forme meno aggressive di tumore del colon (duca A o B) non ha risposto notevolmente all'aggiunta di cimetidina in questo studio come i duchi più aggressivi il C.[3]

Come la cimetidina funziona

La cimetidina è un inibitore competitivo dei ricevitori dell'istamina sulle cellule dello stomaco quell'acido segreto. Lega a questi ricevitori, chiamati ricevitori H2 e che non permette che l'istamina leghi. L'istamina è responsabile della segnalazione delle queste cellule per secernere l'acido. Se la cimetidina è presente, le cellule non ottengono il segnale produrre l'acido che riduce così il pH dello stomaco.

Come i pazienti di tumore del colon possono determinare se la cimetidina sarà efficace per loro

I pazienti di tumore del colon dovrebbero chiedere che il loro esemplare del tumore è inviato ad un laboratorio per determinare l'espressione dell'antigene di Lewis delle cellule tumorali.

Lewis antigeni di Lewis e di X A sono leganti di superficie delle cellule sulle cellule tumorali che aderiscono ad una molecola trovata in vasi sanguigni chiamati E-selectin. L'aderenza delle cellule tumorali a E-selectin su una parete del vaso sanguigno inizia il processo metastatico.

In uno studio, circa 70% dei tumori del colon esaminati ha espresso gli alti livelli dei questi Lewis antigens.* altri cancri quale il seno e pancreatico sono stati dimostrati per esprimere questi antigeni di Lewis anche.

Poiché la cimetidina inibisce l'espressione di E-selectin in vasi sanguigni, cellule tumorali nella circolazione sanguigna che Lewis preciso antigeni di Lewis o di X A non possono legare ai vasi sanguigni e stabilire un tumore metastatico. Queste cellule invece finalmente si eliminano.

Per determinare l'espressione dell'antigene di Lewis delle vostre cellule tumorali, contatti:

Laboratori di IMPATH
Cinquantasettesima via ad ovest 521
New York, NY 10019
Telefono: 1-800-447-5816

* Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, Kobayashi K, Suzuki H, Okamoto T. Cimetidine aumenta la sopravvivenza dei malati di cancro colorettali con gli alti livelli del sialyl Lewis-x e dell'espressione di epitopo di Lewis-Un di sialyl sulle cellule tumorali. Il Britannico J può 2002 (86) 161-167.

La cimetidina è stata in uso trattare i disordini gastrici dal 1975. Prima dell'arrivo di più forti antiemetici, questo medicinale inoltre è stato prescritto per trattare la nausea connessa con la chemioterapia. Nel 1988 è stato osservato che i pazienti del tumore del colon che erano stati curati con cimetidina hanno avuti una risposta significativamente migliore che coloro che non aveva ricevuto la droga. Molte ipotesi sono state offerte per spiegare questo fenomeno. Poiché la cimetidina è un antagonista del ricevitore dell'istamina, è stato suggerito che le azioni fossero mediate da questo meccanismo.

L'istamina è inoltre uno dei composti che il corpo secerne per inibire una risposta immunitaria. L'istamina può essere liberata nell'ambiente e nell'atto del tumore per sopprimere la risposta immunitaria che il corpo può montare per attaccare un tumore. Se la cimetidina inibisse questa soppressione, poi l'immune
il sistema può potere sviluppare una risposta più efficace al tumore ed il cancro potrebbe essere attaccato dal sistema immunitario. Ciò può essere uno dei meccanismi attraverso cui la cimetidina funziona, tuttavia, altri H2-blockers (ranitidina per esempio) che sono più forti di cimetidina non dimostra questo effetto allo stesso grado di cimetidina.

È stato postulato che la cimetidina può esercitare un effetto sulla capacità delle cellule tumorali di riprodurrsi per metastasi. Effettivamente, recentemente è stato trovato che la cimetidina inibisce la capacità delle cellule tumorali di attaccare ad endotelio vascolare. Poi è stato scoperto che la cimetidina inibisce l'espressione di E-selectin (ELAM-1) che è una delle molecole in vasi sanguigni che le cellule tumorali aderiscono a usando i loro propri leganti della superficie delle cellule, Lewis X e Lewis A.4 questi è gruppi del carboidrato sulla superficie sulle cellule tumorali sicure che li permettono di legare a E-selectin.

Poiché la cimetidina inibisce l'espressione di E-selectin in vasi sanguigni, le cellule tumorali che sono nella circolazione sanguigna non possono legare ai vasi sanguigni e non stabiliscono un tumore metastatico. Invece finalmente si eliminano. Ciò condurrebbe ovviamente ad un risultato molto migliore per il paziente. Effettivamente, pazienti con tumore del colon aggressivo (il grado di duchi C) ha avuto i 84,6% tassi di sopravvivenza di dieci anni notevole una volta trattato con cimetidina per un anno dopo chirurgia confrontata ai 23,1% tassi di sopravvivenza di dieci anni per i pazienti che non sono stati curati con cimetidina come terapia adiuvante.[3]

Cimetidina come immunomodulatore

Mentre è stato osservato che l'istamina è un fattore di crescita per determinati cancri e può, da sè, stimolare queste cellule proliferare[5], non sembra che l'inibizione di questa azione dell'istamina che la cimetidina causa sia responsabile in primo luogo per la sua efficacia.[6] Ci sono, tuttavia, molte indicazioni che la cimetidina ha un effetto sul sistema immunitario e sulla capacità del corpo rispondere ad un tumore.

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Poiché la cimetidina inibisce l'espressione di E-selectin in vasi sanguigni, le cellule tumorali che sono nella circolazione sanguigna non possono legare ai vasi sanguigni e non stabiliscono un tumore metastatico e finalmente non si eliminano. Ciò condurrebbe ovviamente ad un risultato molto migliore per il paziente.
Rappresentato: espressione molecolare di cimetidina.

Nel 1972, è stato scoperto che cellule del soppressore di T, che fa parte del braccio regolatore del sistema immunitario, ricevitori precisi per istamina sulla loro superficie.[7] Le cellule del soppressore di T sono state dimostrate per accelerare la crescita dei tumori. Inoltre è stato dimostrato che l'istamina era capace di soppressione della risposta immunitaria attivando queste cellule del soppressore di T.[8] Molti tumori, specialmente cancri colorettali, secernono l'istamina con conseguente livelli elevati dell'istamina all'interno del tumore. L'istamina inoltre è secernuta spesso in risposta a resezione chirurgica dei cancri colorettali e l'immunosoppressione significativa segue questa e da altri fattori.

Parecchi studi hanno indicato che l'amministrazione degli antagonisti H2 inibisce questa soppressione immune.[9-11] Durante la chirurgia, alcune cellule tumorali possono essere scaricate nella circolazione sanguigna e un sistema immunitario soppresso può contribuire alla loro capacità di sfuggire alla sorveglianza immune e di stabilire le lesioni metastatiche. Se il sistema immunitario è soppresso, queste cellule hanno una migliore probabilità dei tumori diventanti.

Inoltre, molti tumori si infiltrano in con i linfociti come parte della risposta immunitaria. Questi linfociti di infiltrazione del tumore (FINO A) sono associati con una migliore prognosi che i tumori che mancano dentro FINO A.[12] L'amministrazione di cimetidina ha elevato significativamente la proporzione di cancri colorettali con FINO A, probabilmente inibendo la funzione soppressiva di istamina.[13] Oltre alla presenza di FINO A, la capacità dei linfociti periferici di uccidere le cellule del tumore è associata liberamente con la sopravvivenza migliorata di malattia.[14] L'amministrazione postoperatoria di cimetidina può migliorare la funzione di queste cellule pure.

La cimetidina interferisce con la metastasi

Le molecole di adesione sono espresse sulla superficie di molti tipi differenti delle cellule per facilitare la loro aderenza ad altre cellule. Queste molecole svolgono un ruolo critico in molti processi biologici differenti compreso la guarigione arrotolata, la risposta immunitaria e la metastasi del cancro.

Le cellule che circolano nel sangue devono avere un meccanismo da cui possono smettere di circolare, legare alle cellule nel centro di interesse ed eseguire le loro varie funzioni. Per un linfocita, questo significa che ha la capacità di viaggiare ad un sito dell'infezione o di una ferita e di smettere là di eseguire le sue funzioni immunologiche. Similmente, dato che una cellula tumorale da legare e proliferare in un'area, deve in primo luogo aderire all'interno di un vaso sanguigno. Una di queste molecole di adesione che sono presenti sui vasi sanguigni è chiamata E-selectin. Parecchi tipi di cellule tumorali usano le parti del carboidrato chiamate antigeni di Lewis per legare a E-selectin. Recentemente è stato scoperto che la cimetidina può bloccare l'espressione di E-selectin ed inibire l'adesione di cellula tumorale in vitro e può inibire la metastasi di cancro del fegato in un modello nudo del topo. Questo meccanismo di azione sembra essere indipendente dalla capacità di cimetidina di bloccare il ricevitore H2.[4]

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Gli effetti benefici di cimetidina nel trattamento di tumore del colon sono ben documentati. Questi effetti probabilmente risultano dalle azioni multiple di cimetidina come antagonista del ricevitore H2, un immunomodulatore e come inibitore dell'espressione della molecola di adesione, ma ancora non è approvato da FDA per uso in queste malattie.

Dopo che questa scoperta è stata fatta, un ricercatore è ritornato per esaminare l'espressione dell'antigene di Lewis in tumori che sono stati resecati dai pazienti che erano stati curati con cimetidina. Dal 1990 al 1992, 64 pazienti sono stati iscritti ad uno studio per esaminare gli effetti di cimetidina. I pazienti sono stati curati per un anno dopo chirurgia con fluorouracile 5 fluorouracile e cimetidina o 5 da solo. In un riassunto recentemente pubblicato di quello studio, i risultati sono vero notevoli. In generale, il tasso di sopravvivenza di dieci anni per il gruppo curato cimetidina era 84,6%. Il tasso di sopravvivenza di dieci anni del gruppo del gruppo che ha ricevuto il fluorouracile 5 da solo era 49,8%. Quando i tumori sono stati analizzati per l'espressione dell'antigene di Lewis, quei pazienti che hanno avuti tumori con l'antigene di Lewis e sono stati curati con cimetidina hanno avuti un tasso di sopravvivenza medio di 95% confrontato a 35% per quelli che non sono stati trattati con cimetidina. Per quei pazienti di cui i tumori non hanno espresso gli antigeni di Lewis, non c'era differenza significativa fra cimetidina trattata e non trattata. Tuttavia, circa 70% dei tumori in questo studio ha espresso l'antigene di Lewis.[3]

Conclusione

Gli effetti benefici di cimetidina nel trattamento di tumore del colon sono ben documentati. Questi effetti probabilmente risultano dalle azioni multiple di cimetidina come antagonista del ricevitore H2, un immunomodulatore e come inibitore dell'espressione della molecola di adesione, ma ancora non è approvato da FDA per uso in queste malattie. Poiché l'effetto della cimetidina non è stato studiato senza l'inclusione di un'altra droga (5-FU), è poco chiaro se l'effetto è additivo o sinergico. I meccanismi provati di azione di cimetidina suggeriscono che da solo abbia alterato significativamente la capacità dei tumori del colon sicuri di svilupparsi e riprodurrsi per metastasi, tuttavia, ulteriori studi dovrebbero essere fatti per valutare e documentare l'efficacia di cimetidina da sè.

Chiaramente, la cimetidina ha un posto nel trattamento di cancro colorettale se è da sè o come farmaco ausiliario. Nel 2001, c'erano 135.000 casse di cancro del colon e del retto recentemente diagnosticati e 56.700 morti da questi cancri.[15] Se questi pazienti avessero la conoscenza per richiedere a 800 mg ogni notte di cimetidina, molti di loro forza ancora sono oggi vivi.

Nota: Tagamet® non è più la droga della scelta per l'ulcerazione o il reflusso esofageo gastrica (bruciore di stomaco). Il reflusso esofageo è trattato meglio con classe A di droghe chiamate inibitori della pompa del protone che completamente bloccano la produzione acida dello stomaco (IE: Prolisec®, Prevacid®, Nexium®) mentre la maggior parte delle ulcere allo stomaco possono essere guarite con la terapia antibiotica che uccide i batteri dei H-pilori.

Nota: Se desiderate prendere la cimetidina dovreste informare il vostro medico. La droga interagisce con parecchi altri farmaci ad aumento o fa diminuire la loro potenza. Alcuni di questi farmaci includono la digossina, la teofillina, la fenitoina, il warfarin e la lidocaina.


Riferimenti

1. Tonnesen H, Knigge U, Bulow S, Damm P, Fischerman K, Hesselfeldt P, Hjortrup A, Pedersen IK, Pedersen VM, Siemssen OJ. Effetto di cimetidina sulla sopravvivenza dopo cancro gastrico. Lancetta 1988 29 ottobre; 2(8618): 990-2.

2. Adams WJ, Morris DL. Cimetidina e sopravvivenza del breve corso con cancro colorettale. Lancetta. 1994 24-31 dicembre; 344 (8939-8940): 1768-9.

3. Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, Kobayashi K, Suzuki H, Okamoto T. Cimetidine aumenta la sopravvivenza dei malati di cancro colorettali con gli alti livelli del sialyl Lewis-x e dell'espressione di epitopo di Lewis-Un di sialyl sulle cellule tumorali. Il Britannico J può 2002 (86) 161-167.

4. Kobayashi K, Matsumoto S, Morishima T, Kawabe T, Okamoto T. Cimetidine inibisce l'adesione della cellula tumorale alle cellule endoteliali ed impedisce la metastasi bloccando l'espressione di E-selectin. Ricerca del Cancro. 2000 15 luglio; 60(14): 3978-84.

5. Adams WJ, Lawson JA, Morris DL. La cimetidina inibisce in vivo la crescita di tumore del colon umano ed inverte l'istamina stimolata in vitro e in vivo la crescita. Intestino 1994 novembre; 35(11): 1632-6.

6. Siegers CP, Hiltl dm, hemmt das Tumorzellwachstum di Stich R. Cimetidine. Therapie-woche. 1995 (36) 2110-2114.

7. Melmon chilolitro, Bourne ora, Weinstein Y, MD di Sela. I ricevitori per istamina possono essere individuati sulla superficie dei leucociti selezionati. Scienza 1972 (177) 707.

8. Rocklin CON RIFERIMENTO A, Greineder dk, Melmon chilolitro. Il fattore del soppressore indotto istamina (HSF) più ulteriormente studia sulla natura dello stimolo e della cellula che lo produce. Cellula Immunol 1979 (44) 404-415.

9. Hansbrough J, Zapata-Sirvent R, piegatrice E. Prevention delle alterazioni nelle sottopopolazioni postoperatorie del linfocita da cimetidina e ibuprofene. . Surg 1986 151, 249-255 di J.

10. Adams W. Cimetidine conserva la funzione immune dopo resezione colica di cancro. Aust. NZ J. Surg 1994 64, 847-852.

11. Adams WJ, Lawson JA, Se di Nicholson, TUM del cuoco, Morris DL. La crescita da di tumore del colon indotto da agente in ratti è inibita da cimetidina. EUR J Surg Oncol 1993 agosto; 19 (4): 332-5.

12. Harrison JC, decano PJ, EL-Zeky F, Vander Zwaag R. Da duchi con Jass: Indicatori prognostici patologici nel cancro rettale. Ronzio. Percorso. 1994 (25) 495-498.

13. Morris DL, Adams WJ. Cimetidina e Cancro-vecchia droga colorettale, nuovo uso? Nat Med. 1995 dicembre; 1(12): 1243-4.

14. Significato di Uchida A. Biological di attività autologa di uccisione del tumore e della sua terapia di induzione. Cancro Immun. Immunother 1993 (37) 75-83.

15. Sito Web americano dell'associazione del cancro - sezione di statistiche.


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