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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine marzo 2002

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Perché i ricercatori ai centri di trattamento del cancro dell'America sono
Melatonina studiante
come terapia antinvecchiamento nel trattamento del cancro

Christopher G. Lis, MPH e James F. Grutsch, PhD
Centri di trattamento del cancro dell'America
al centro medico regionale degli stati medio-occidentali, Zion, IL, U.S.A.

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Malgrado i molti avanzamenti nella nostri conoscenza e trattamento di cancro, la medicina ha incontrato molte barriere che limitano oggi l'efficacia di trattamento del cancro convenzionale. Mentre la nostri sopravvivenza e tassi di mortalità quinquennali sembrano migliorare, alcuni epidemiologi del cancro si contendono che queste tendenze sono un manufatto dei miglioramenti nella tecnologia diagnostica. Mentre gli avanzamenti hanno condurre ad un'età più giovane alla diagnosi, i tassi di mortalità specifici all'età per la maggior parte dei pazienti adulti del tumore ha sono rimanere relativamente stabili durante i 30 anni scorsi. Come tale, stiamo individuando i tumori più presto nel decorso della malattia, ma spesso, il destino dei molti pazienti rimane invariato. Quindi, sembra che la medicina abbia esaurito i benefici della terapia convenzionale standard in molto di cancro adulto (Greaves, 2000).

Chiaramente, il processo di invecchiamento confonde i benefici di trattamento del cancro convenzionale e la terapia corrente non è riuscito a sormontare l'impatto di invecchiamento sull'efficacia di cura. Durante il processo di invecchiamento, c'è un declino progressivo in risposta alla terapia in funzione dell'età. Infatti, in adulti in 45 anni, la risposta alla terapia drasticamente diminuisce con l'aumento dell'età per molti tipi di malati di cancro. Poiché la maggior parte dei malati di cancro sono in 45 anni, c'è un bisogno urgente di indirizzare l'impatto di invecchiamento sull'efficacia del trattamento (Latif, 1998).

Attualmente, la terapia antinvecchiamento di promessa è melatonina, un circadiano onnipresente ed il tempo circannual che tiene l'ormone, ha trovato negli organismi multicellulari, varianti dalle alghe ai mammiferi. Durante le ultime due decadi, i ricercatori hanno fatto le scoperte importanti circa le proprietà terapeutiche della melatonina (Pierpaoli et al., 1993). In questo articolo, discuteremo la prova evolventeci del ruolo della melatonina come terapia adiuvante per cancro adulto.

Le comprensioni da medicina evolutiva indicano che invecchiare è una caratteristica inevitabile del ciclo di vita umana. Nelle generazioni precedenti, le malattie infettive, il parto e gli incidenti hanno governato la durata. Nel mondo moderno, questi vincoli evolutivi notevolmente sono stati ridotti in paesi industrializzati, eppure, la biologia di invecchiamento è stata invariata.

Durante le la maggior parte di evoluzione umana, la vasta maggioranza della gente è morto molto prima che avessero l'opportunità di sviluppare le malattie della vecchiaia. Le forze della selezione naturale stanziano le risorse biologiche sufficienti per la riproduzione. Fino ad oggi, la morte dai rischi ambientali era inevitabile dall'età cinquanta. Di conseguenza, non c'era ragione di stanziare le risorse biologiche per mantenere bene un corpo nella vecchiaia. Le forze della selezione naturale hanno, quindi, se esseri umani con la resilienza contro la malattia durante il periodo di tempo di riproduzione ottimale (Olshansky e Carnes, 2001).

Purtroppo, molti processi fisiologici che promuovono la salute presto nella malattia di causa di vita spesso decenni più tardi. Per illustrare, la risposta infiammatoria acuta causata tramite l'infezione batterica mantiene la salute ed il benessere nei giovani. Tuttavia, questo meccanismo protettivo inoltre nuoce col passare del tempo alle cellule endoteliali che allineano i nostri vasi sanguigni. Quindi, la cascata degli eventi che mantengono la salute presto nella vita progressivamente predispone gli adulti invecchiati e più anziani del mezzo alle varie forme di malattia cardiovascolare.

È la ghiandola pineale l'orologio di invecchiamento?

L'orologio centrale di invecchiamento molto probabilmente si è evoluto dai meccanismi biochimici della comunicazione intercellulare. Il regolamento di comportamento delle cellule, del tessuto e dell'organo è in gran parte sotto il controllo dei segnali chimici extracellulari. Questi segnali chimici inducono il comportamento appropriato alle concentrazioni di sopra della soglia. La maggior parte dei segnali biologici sono prodotti come impulsi nei livelli; conseguentemente, la maggior parte dei comportamenti delle cellule sono indotti dopo che l'ampiezza dell'impulso supera la concentrazione della soglia. Quindi, una rete complessa dei segnali chimici di palpitazione regola l'economia fisiologica complicata del corpo. Quando queste reti di segnalazione si decompongono, i processi della auto-riparazione e della rigenerazione hanno dovuto conservare il venire a mancare biologico ottimale di funzione.

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L'orologio centrale di invecchiamento molto probabilmente si è evoluto dai meccanismi biochimici della comunicazione intercellulare. Il regolamento di comportamento delle cellule, del tessuto e dell'organo è in gran parte sotto il controllo dei segnali chimici extracellulari. Questi segnali chimici inducono il comportamento appropriato alle concentrazioni di sopra della soglia.

Ci sono osservazioni scientifiche che collegano la produzione della ghiandola pineale di melatonina “ad un orologio di invecchiamento.„ La melatonina è un agente chronobiologic prodotto dalla ghiandola pineale, di cui la chimica è sia lipofilica che idrofila. Si diffonde facilmente attraverso tutte le bio--barriere compreso l'ematomeningeo e la placenta. Di conseguenza, a differenza di altri segnali extracellulari, la melatonina è disponibile a tutti i tessuti del corpo, compreso fetale. Un corpo in continuo aumento dei dati sperimentali indica che ci sono ricevitori per melatonina nella maggior parte dei tessuti del corpo umano, compreso il tessuto neoplastico (cioè cellule tumorali) (Olcese, Melatonina dopo quattro decadi,1999). Interessante, l'impulso notturno di melatonina è collegato al rilascio notturno dell'ormone della crescita, dei fattori di crescita del tipo di insulina ed altri di agenti connessi con la riparazione, la manutenzione e la auto-rigenerazione del tessuto. Questi risultati suggeriscono che la melatonina sia un candidato ideale per l'orologio di invecchiamento in esseri umani.

In giovani adulti, la melatonina del siero livella l'impulso nelle ore di prima serata, alza nel mezzo della notte e diminuisce come approcci dell'alba. Ci sono osservazioni che collegano una diminuzione improvvisa nell'ampiezza della melatonina con l'inizio di pubertà in esseri umani. Come età dell'essere umano, c'è un'attenuazione nel processo notturno dell'impulso-un del siero della melatonina supposto per regolare il processo di invecchiamento. Mentre invecchiamo, le ampiezze di punta di molti fattori di crescita, degli ormoni e di altri segnali chimici extracellulari diminuiscono acutamente. Nelle analisi biologiche animali, il gruppo di Maestroni ha indicato che impiantare le ghiandole pineali giovanili in più vecchi animali prolunga la durata, mentre comportamento giovanile di mantenimento in topi. Inoltre, l'amministrazione notturna di melatonina all'acqua potabile dei topi ha prolungato la durata da 25% ed ha anticipato i segni indicatori di invecchiamento in questi animali.

Melatonina: un agente chronobiologic

I ritmi circadiani che governano l'economia biochimica e cellulare dei nostri corpi si sono evoluti dalla capacità di misurare e rispondere alla durata di luce del giorno. Di conseguenza, i vertebrati usano questi informazioni per organizzare le loro attività di vita normale. Le informazioni sul fotoperiodo sono trasmesse agli organi del corpo, con cui questi stimoli controllano la sintesi ed il rilascio di melatonina.

Il ritmo circadiano della melatonina comunica la fase del ciclo circadiano a tutti i somatociti.

Quindi, la melatonina coordina le attività fisiologiche di un organismo della vita quotidiana. In mammiferi, la melatonina pricipalmente è prodotta nella ghiandola pineale, di cui la funzione sta convertendo i cambiamenti nell'intensità della luce della luce in impulso di notte di melatonina. L'impulso notturno di melatonina è lo stimolatore cardiaco che organizza i diversi ritmi circadiani che regolano le attività quotidiane di un animale come pure il suo comportamento riproduttivo stagionale. I dati da molti ricercatori hanno correlato i livelli della melatonina con una miriade di processi biologici, compresi il rhythmicity circadiano, l'umore, maturazione e la riproduzione sessuale, funzione immune e invecchiamento (Brzezinski, 1997).

Secondo le aspettative, c'è un corpo significativo della ricerca clinica che dimostra che la melatonina promuove il sonno. Lerner, lo scopritore di melatonina, riferito che ha avuto un effetto soporifico (Lerner et al., 1958). I test clinici hanno dimostrato che le dosi di notte di melatonina accorciano la latenza di sonno, prolungano la sua durata ed aumentano il sonno di rem (Dawson ed Encel, 1993; Zhdanova et al., 1995). Interessante, il sonno della melatonina che induce le attività è fase-dipendente circadiano, per esempio, l'amministrazione esogena della melatonina non induce il sonno una volta arresa la mattina.

La melatonina regola la temperatura corporea del centro. La temperatura corporea segue un ritmo circadiano e la temperatura più insufficiente coincide quando il sonno accade. L'amministrazione della melatonina agli oggetti durante il giorno abbasserà la temperatura di punta quotidiana da 0,3 C, mentre bloccando la secrezione della melatonina di sera elimina la riduzione della temperatura corporea del centro (Hrushesky, 2001). Il meccanismo supposto di azione è che la melatonina acceleri la perdita di calore dilatando i vasi sanguigni periferici. Queste indagini hanno usato gli individui che hanno subito il riposo a letto di 24 ore (Cagnacci et al., 1997).

Melatonina come terapia anticancro

Malgrado le molte innovazioni che si sono presentate nella medicina del cancro, la mortalità specifica all'età per la maggior parte dei tumori adulti è rimanere stabile durante i trenta anni scorsi (Greeves, 2000). Ci sono stati clinicamente miglioramenti significativi nei risultati dei giovani e dei pazienti invecchiati mezzo, eppure la vasta maggioranza dei malati di cancro è in 50 anni, di cui osserviamo pochi miglioramenti nei risultati clinici globali. Questa prova suggerisce che il processo di invecchiamento limiti i benefici terapeutici del trattamento.

Un esempio della relazione fra l'età e la risposta alla terapia può essere trovato in pazienti con i tumori cerebrali del mezzo grado. Venti anni fa, la sopravvivenza mediana di questi pazienti ha variato da uno a due anni. Oggi, durante i più giovani di 45 anni dei pazienti, la sopravvivenza varia fra 8 - 11 anno. Tuttavia, durante i maggiori di 45 anni dei pazienti, la sopravvivenza diminuisce ad un tasso di accelerazione con l'aumento dell'età. Effettivamente, la sopravvivenza dei pazienti di 65 anni dell'astrocitoma del mezzo grado è soltanto 8 - 11 mese, contro 8 - 10 anni in pazienti inferiore a 45 anni. Questa osservazione clinica sbalordente illustra l'importanza dell'età mentre si riferisce alla risposta alla terapia in malati di cancro.

Poiché la melatonina ha tutto le caratteristiche di un invecchiamento cronometrano, è un candidato ideale per intervento terapeutico nei processi età-dipendenti. Le proprietà antinvecchiamento della melatonina derivano dalla sua capacità di integrare i ritmi giornalieri che organizzano le attività quotidiane delle nostre vite. Purtroppo, per la maggior parte dei pazienti del tumore, il ritmo circadiano della melatonina ha diminuito e simultaneamente, i ritmi fisiologici giornalieri in questione nella riparazione del tessuto e la rigenerazione è in diminuzione o è scomparso (Greaves m., 2000).

Fortunatamente, ci sono dati che indicano che la terapia sostitutiva della melatonina ristabilisce i ritmi circadiani di altri processi fisiologici (per esempio ormone della crescita, DHEA ecc.) (Brzezinski, 1997). Le indagini in animali suggeriscono che la terapia della melatonina della sostituzione abbassi il tasso da di formazione indotta da agente del tumore e prolunghi la durata. I benefici antinvecchiamento della melatonina sono trovati in vari sistemi dell'animale da laboratorio. Questi esperimenti mostrano che quello abolire il ritmo circadiano della melatonina accelera i segni di invecchiamento, accorcia la durata ed eleva il tasso spontaneo del tumore (Maestroni et al., 1988).

La letteratura medica riferisce che la melatonina produce vari risultati favorevoli nei pazienti dell'oncologia (vedi per favore la tabella 1 per il riassunto). Il gruppo di Lissoni riferisce che la melatonina riduce la tossicità di vari agenti chemioterapeutici, compreso cisplatino, il etopsoide, le antracicline e il flourouracil 5. Inoltre, hanno trovato una riduzione statisticamente significativa degli eventi avversi riferiti il trattamento, quali mielosoppressione, neurotossicità, nefrotossicità, la cardiotossicità e l'astenia. In altre prove, il gruppo di Lissoni riferisce che la melatonina ha curato i pazienti con esperienza sollievo di ansia e miglioramento nella qualità di sonno. Questi ricercatori inoltre riferiscono che la melatonina può neutralizzare lo spreco del corpo che si presenta con cancro di progressione ed anticipa l'emergenza respiratoria (Lissoni P, Paolorossi F, Tancini G, 1996).

Inoltre, la melatonina sembra ridurre gli effetti collaterali della radioterapia. In una prova piccolo-randomizzata dei pazienti dell'astrocitoma del grado 4, i ricercatori hanno scoperto che la melatonina ha migliorato la qualità della vita e la sopravvivenza ha confrontato alla radioterapia da solo. Effettivamente, in loro molte pubblicazioni, Lissoni et al. non ha trovato la tossicità in relazione con la melatonina (Lissoni et al., 1992, 1994, 1996, 1999). In un'altra ricerca, Gonzalez ed altri riferiscono che 700 dosi di mg di melatonina hanno indotto le diminuzioni transitorie nella massa tumorale dei pazienti con il melanoma maligno avanzato.


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