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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine settembre 2002

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Controllo del telomero & invecchiamento cellulare

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Le cellule di invecchiamento non possono essere senza tracce circa la loro durata: Gli studi recenti mostrano che hanno “un orologio„ che ricorda loro di passare il tempo in moda da poterli raggiungere essi gli scopi essenziali prima che sia troppo tardi. Le cellule umane normali ripiegano un numero limitato dei periodi prima che raggiungano “la senescenza ripetitiva„ e smettano di dividersi. A questo punto le cellule sono ancora vive, respirando e metabolizzando l'alimento, a volte per i mesi, fino alle muoiono. “L'orologio molecolare„ che informa la cellula della sua durata limitata è il telomero, una struttura all'estremità di ogni cromosoma che accorcia con ogni divisione cellulare. La ricerca mostra il meccanismo da cui una cellula umana si tiene al corrente della sua divisione, dalla lunghezza dei pezzi di DNA all'estremità del cromosoma e la loro vicinanza dei geni specifici.

da Carmia Borek, Ph.D.

Uno studio riferito in rivista di scienza ha trovato quello in cellule umane, come in cellule di lievito, esiste “un effetto di posizione del telomero„ (TPE). Il TPE dipende dalla lunghezza del telomero e dalla posizione del gene relativamente al telomero. Permette ad una cellula di tenersi al corrente del suo numero delle divisioni e fornisce un modo modificare l'espressione genica durante la vita della cellula. Secondo il Dott. Woodring Wright, un co-author senior dello studio con il Dott. Jerry Shay ed i colleghi, l'effetto di posizione del telomero suggerisce che possa “abbia lasciato una cellula sapere vecchio è in modo che abbia potuto cambiare il suo comportamento prima che sia diventato senescente.„

Telomeri, telomerase e invecchiamento

L'marchio di garanzia di invecchiamento è una perdita graduale di cellule di funzionamento nel corpo. Ma non tutte le cellule invecchiano allo stesso tasso, anche nello stesso organo. Una volta provate a loro capacità di dividersi, le cellule normali prese da un organo particolare, quale la pelle, stanno dividendo felicemente. Altri sono incrementalmente rallentanti e dividentesi ad un passo più graduale. E poi ci sono quelli che hanno raggiunto la senescenza delle cellule (“vecchiaia„) e più si dividono o funzionano. Nel complesso, come provato nella coltura cellulare, le cellule umane normali raggiungono la senescenza dopo la divisione delle intorno 60 - 80 volte.

Il telomero, il p53 e la senescenza

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Poichè ci sono 46 cromosomi in ogni cellula, ciascuna con i doppi fili, ci sono 92 telomeri che dettano la sua durata. Le cellule nella maggior parte diin tessuto e dei organi umani crescenti rallentano gradualmente nella crescita, proporzionalmente alla riduzione dei loro telomeri.

Il telomero è un genere di cappuccio molecolare, fatto di DNA, che protegge l'estremità del cromosoma da danno. Il DNA del telomero ha oltre 1000 basi (particelle elementari), con la sequenza TTAGG, quella ripetizioni ripetutamente. Per dividersi, una cellula normale deve ripiegare tutto il DNA in suoi cromosomi. Ma le cellule normali incontrano difficoltà nella copiatura delle basi ultime sul telomero. Di conseguenza, il telomero accorcia con ogni giro del replicazione del dna e della divisione cellulare. Come cellula invecchia, il telomero continua accorciare finché non raggiunga una lunghezza limitata. A quella divisione di arresto delle cellule del punto. Questa fermata nella crescita è avviata da un gene chiamato p53 che è attivato in risposta a danno del DNA. Un telomero che è diventato troppo breve più non protegge il cromosoma da danno del DNA. Quando il danno ha luogo, p53 risponde con la fermata della replica delle cellule e la forzatura nella senescenza. Mentre un telomero ottiene troppo breve, la crescita limitata delle cellule impedisce la crescita DNA-nociva delle cellule che potrebbe condurre alle cellule anormali ed a cancro.

Telomerase e longevità

Poichè ci sono 46 cromosomi in ogni cellula, ciascuna con i doppi fili, ci sono 92 telomeri che dettano la sua durata. Le cellule nella maggior parte diin tessuto e dei organi umani crescenti rallentano gradualmente nella crescita, proporzionalmente alla riduzione dei loro telomeri. Gli studi hanno indicato che le cellule normali dalla gente anziana perdono la loro capacità di dividersi ad un tasso più veloce che le cellule dai giovani e che le cellule senescenti aumentano di corpo, con l'età.

Mentre la riduzione del telomero fornisce l'orologio ripetitivo della storia-un che ricorda ad una cellula quante volte ha diviso e quanto tempo eppure deve l'in tensione-allungamento del telomero aggiunge la longevità ad una cellula. Ciò si presenta naturalmente in cellule tumorali, in cui una proteina complessa ha chiamato il telomerase, che ha una componente degli enzimi, aiuti l'accumulazione e prolunga il telomero con ogni divisione cellulare. Ciò permette che le cellule continuino a crescere e stiano bene efficacemente “all'immortale,„ l'marchio di garanzia delle cellule tumorali. Se uno blocca l'azione del telomerase in una cellula tumorale tramite manipolazione genetica, il telomero comincerà a accorciare con ogni divisione, come in cellule normali e le cellule tumorali smetteranno di dividersi e moriranno.

In cellule normali che non sono cellule germinali, il telomerase è spento ad una fase iniziale di sviluppo. I telomeri non prolungano e le cellule devono rendere ad un destino di un numero limitato delle divisioni. Se uno presenta un gene del telomerase nelle cellule normali tramite manipolazione genetica, la cellula può estendere la sua durata. Ciò è stata indicata in parecchi studi, compreso gli esperimenti da un gruppo che ha incluso il DRS. Wright e Shay.

In questi esperimenti telomerase è stato presentato nelle cellule umane telomerase-negative del prepuzio e della retina. Le cellule hanno cominciato ad esprimere il telomerase, attivamente quanto le cellule tumorali. Il loro telomero prolungato e le cellule divise vigoroso e non hanno espresso un indicatore delle cellule per la senescenza (beta galattosidasi). Ancora, le cellule hanno mostrato un numero aumentato di divisioni cellulari e una durata più lunga, confrontata alle cellule che non sono state trattate con il telomerase, di cui il telomero ha accorciato con ogni divisione, conducenti alla senescenza. Un'altra osservazione importante era che l'introduzione del telomerase nelle cellule e nella loro durata più lunga rapida continua e di divisione non le ha rese cancerogene. Sono rimanere con un aspetto normale e un numero normale dei cromosomi.

Effetto di posizione del telomero e fare tacere del gene

L'effetto di posizione è un termine usato per descrivere un evento in cui il comportamento di un gene è colpito dalla sua posizione sul cromosoma. I cambiamenti nel comportamento possono essere espressi in vari modi, quali le differenze nell'aspetto e nelle funzioni delle cellule (fenotipo), del relè delle istruzioni dal gene e nel tempo di raddoppiamento delle cellule di divisione. Gli effetti di posizione sono stati riferiti recentemente in insetti, in piante, in lievito ed in topi ed in cellule umane.

TPE in cellule di lievito

Nel 1990, Gottschling ed i colleghi hanno mostrato in cellule di lievito che inserendo un gene accanto ad un telomero, è stato fatto tacere. Gli esperimenti hanno usato il gene ADE2 dell'indicatore cui produce i cambiamenti nel colore delle colonie, secondo se il gene è espresso (colonie bianche) o è fatto tacere (colonie rosse). L'inserzione di ADE2 accanto al telomero ha prodotto le colonie rosse, (gene fatto tacere). Ma le colonie di globulo rosso hanno avute settori delle colonie bianche, mostranti che il gene è stato commutato indietro sopra. All'interno dei settori bianchi, nelle colonie in gran parte rosse, i settori rossi sono comparso. Ciò mostra l'inversione del gene; il gene ADE2 in primo luogo è stato fatto tacere (colonia rossa), quindi è stato inserito (settore bianco) e poi è stato fatto tacere ancora (rosso all'interno di bianco). I commutatori possono essere dovuti in parte ai geni vicini che influenzano il gene ADE2. Ciò significa che mentre fare tacere dipende dalla vicinanza del gene del telomero, i fattori regolatori facenti concorrenza prodotti dai geni vicini possono modificare il comportamento di un gene.

TPE in cellule umane

I risultati che il TPE esiste in cellule umane è novelli; mostrano una similarità fra il TPE in cellule umane ed il lievito ed offrono gli indizi ad invecchiamento cellulare. Negli esperimenti riferiti nella scienza, i ricercatori hanno usato una linea cellulare umana del cancro chiamata HeLa per studiare il TPE e la relazione fra attività di gene e la lunghezza del telomero. Le cellule HeLa, che sono “immortale,„ contengono il telomerase che allunga il telomero, permettendo alle cellule di continuare dividersi.

Negli esperimenti, i ricercatori hanno presentato nella cellula un gene chiamato luciferase (il gene che fa il fuoco pilota l'incandescenza), collegato a DNA. Luciferase, chiamato un gene del reporter di cui la posizione è identificata nella cellula dalla sua luminescenza, è stato inserito vicino ad un telomero. La sua luminescenza ha confrontato a quella del reporter inserito ai siti interni del cromosoma. Per provare se la lunghezza del telomero influenza il gene che fa tacere, i ricercatori poi hanno prolungato il telomero dal telomerase ed hanno esaminato l'effetto posizionale del telomero sul luciferase.

I risultati hanno indicato che il luciferase vicino al telomero ha prodotto 10 volte meno luminescenza che il luciferase ha individuato ai siti interni nel cromosoma. L'aumento della lunghezza del telomero ulteriormente ha aumentato il TPE, con conseguente due supplementari a diminuzione di 10 volte nella luminescenza. Questi esperimenti hanno indicato che la vicinanza di un telomero di un gene fa tacere il gene: quando il telomero è allungato ed il gene è situato più lontano dall'estremità critica del telomero, è fatto tacere ancora di più.

Effetti di posizione del telomero e invecchiamento cellulare

L'effetto di posizione del telomero fa luce sul ruolo del telomero nell'invecchiamento cellulare. Secondo un'ipotesi semplice e più vecchia del telomero di invecchiamento cellulare, le cellule senescenti hanno perso un gene essenziale che li permette di dividersi. Al contrario, le cellule immortali, compreso le cellule tumorali, hanno evitato questa perdita perché hanno riacquistato l'attività del telomerase. Continuano a mantenere i loro telomeri e stampa sopra con divisione cellulare.

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L'esistenza di effetto di posizionamento del telomero in cellule umane offre uno scenario differente, in cui non c'è necessità per la perdita di gene di spingere le cellule nella senescenza. È speculato che, per esempio, quando la cellula è lungamente giovane ed il telomero, il TPE fa tacere “i geni di invecchiamento„ che sono situati vicino al telomero, ma lontano dalla sua estremità. Mentre la cellula si divide ed il telomero accorcia, “un gene di invecchiamento„ di più sarebbe colpito dalla sua posizione sul telomero, come aumenta la sua vicinanza dell'estremità del telomero. In una vecchia cellula in cui il telomero ha accorciato alla sua lunghezza finale, “i geni di invecchiamento„ più non sono repressi. Fare tacere è spento e “i geni di invecchiamento„ attivati.

Secondo DRS. Shay, Woodring ed i loro colleghi, J. Bauer e Dott. Ying Zou, una volta che il TPE è stato scoperto in cellule umane, ci sarà una sfida: per identificare i geni sui cromosomi “di cui l'espressione è influenzata dalla lunghezza del telomero, per determinare se il TPE realmente influenza la fisiologia di invecchiamento o di cancro.„

È conosciuto che determinate proteine (prodotti) del gene, comportamento delle cellule di influenza nei modi diversi, secondo l'età della cellula. I geni che regolano queste proteine possono essere importanti per i cambiamenti di programmazione di pre-senescenza in una cellula, prima che i telomeri raggiungano la loro lunghezza finale.

Prenda, per esempio, una cellula che deve alterare il suo metabolismo energetico per tenere conto i cambiamenti nella vecchiaia. Il TPE, che si tiene al corrente “del gene di invecchiamento„ relativamente alla lunghezza del telomero, indurrà la mobilizzazione dei geni regolatori a contribuire a fare il cambiamento necessario prima che il telomero sia troppo breve.

Telomero, telomerase e malattia relativa all'età

L'invecchiamento cellulare contribuisce a molti termini negli anziani. La pelle si corruga parzialmente con perdita di produzione del collagene dalle cellule epiteliali che hanno perso la funzione, con danneggiamento del radicale libero di DNA (danno del sole) e la senescenza. L'aterosclerosi è causata da una perdita di divisione-capacità in cellule che allineano i vasi sanguigni (cellule endoteliali). Ciò, a sua volta, provoca il sovraccarico dei fattori delle cellule che aumentano il rischio di placche e di coaguli di sangue aterosclerotici. La divisione cellulare attiva è inoltre importante in risposta alla lesione. Per esempio, un fegato nocivo che deriva dall'ingestione di alcol in eccesso può condurre a cirrosi epatica. In questa circostanza, la divisione cellulare rapida delle cellule di fegato sane normali, in risposta alla lesione, potrebbe sostituire il tessuto nocivo fornendo le cellule di fegato di funzionamento. La riduzione dei telomeri, tuttavia, limiterebbe la replica delle cellule di fegato ed impedirebbe il rinnovamento del tessuto. Presentando il telomerase nelle cellule di fegato di divisione, per prolungare il telomero, eserciterebbe il TPE e fare tacere “del gene di invecchiamento,„ permettendo la divisione continua che può offrire il trattamento. Ciò è stata indicata sperimentalmente, in un modello del topo del disturbo al fegato cronico, dove inserire il gene del telomerase nel fegato danneggiato del topo ha impedito la cirrosi.

Terapie possibili

È pensato che in organi umani normali con una capacità per la sostituzione delle cellule, l'orologio del telomero concedi abbastanza divisioni per la crescita, la riparazione e la manutenzione normali. Questo punto di regolazione non è abbastanza, tuttavia, permettere alle repliche supplementari delle cellule state necessarie durante la malattia cronica. In queste circostanze, un rimedio potenziale può essere trovato aumentando la durata delle cellule del tessuto, dal telomerase. Un'altra possibilità può comprendere prendere le cellule da un singolo, estendere la durata delle cellule in vitro dal telomerase e poi rintrodurre le cellule nell'organo che richiede l'aiuto. La scoperta del TPE in cellule umane fornisce un meccanismo ai geni critici di silenzio e cambia lo schema di comportamento delle cellule. Ciò che trova può condurre più ulteriormente per ricercare che scopre i segreti di invecchiamento cellulare.


Riferimenti

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