Vendita eccellente dell'analisi del sangue del prolungamento della vita

Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine ottobre 2003
immagine
Artrite

Licofelone (ML-3000), un inibitore doppio di 5 lipossigenasi ed il ciclo-ossigenasi, riduce il livello di morte del chondrocyte della cartilagine in vivo nell'osteoartrite sperimentale del cane: inibizione di fattori pro-apoptotici.
OBIETTIVO: per valutare efficacia in vivo terapeutica del licofelone, di un inibitore doppio competitivo novello 5 di lipossigenasi (5-LOX) e di un ciclo-ossigenasi (COX) nella morte del chondrocyte nel modello canino di transection del legamento dell'osteoartrite (OA) ed esplorare il suo effetto sui fattori in questione nel fenomeno apoptotico, cioè, caspase-3, COX-2 e sintasi viscoelastica dell'ossido di azoto (iNOS). METODI: Gli esemplari della cartilagine sono stati ottenuti da tre gruppi sperimentali di cani: Raggruppi 1, i cani sottoposti alla divisione del legamento crociato anteriore del ginocchio destro ed il trattamento dato del placebo; Gruppi 2 e 3, cani azionati che hanno ricevuto il trattamento orale con il licofelone (2,5 o 5,0 mg/kg/giorno, rispettivamente) per otto settimane che cominciano subito dopo della chirurgia. Tutti i cani erano un postsurgery ucciso di otto settimane. Il livello della cartilagine di morte del chondrocyte è stato individuato dalla reazione di TUNEL. La distribuzione della cartilagine di caspase-3, di COX-2 e di iNOS è stata documentata dall'esame immuno-istochimico facendo uso degli anticorpi specifici ed altri livelli sono stati quantificati dall'analisi morfometrica. RISULTATI: Negli esemplari della cartilagine da placebo trattato insegue tantissimi chondrocytes negli strati superficiali macchiati positivi per la reazione di TUNEL. Il trattamento con le concentrazioni terapeutiche di licofelone (2,5 e 5,0 mg/kg/giorno) contrassegnato ha ridotto il livello di apoptosi del chondrocyte alle stesse dimensioni in entrambi i gruppi terapeutici (p < 0,0001, p < 0,002, rispettivamente). In questi gruppi, i livelli di caspase-3, COX-2 e il iNOS in cartilagine da entrambi i condili e altopiano inoltre sono stati diminuiti significativamente (p < 0,0001, p < 0,0001, p < 0,0002, rispettivamente) confrontato al gruppo di controllo (placebo). CONCLUSIONE: Licofelone è un efficace trattamento in vivo, capace di riduzione del livello di morte del chondrocyte di OA. Questo effetto probabilmente è mediato tramite una diminuzione nel livello di attività caspase-3, che può essere collegato con la produzione riduttrice di due fattori principali in questione in apoptosi del chondrocyte, NESSUN e prostaglandina E2. Questi risultati possono spiegare alcuni dei meccanismi da cui il licofelone riduce la progressione di OA sperimentale.

J Rheumatol. 2002 luglio; 29(7): 1446-53.

Regolamento differenziale della prostaglandina E2 e della produzione del trombossano A2 in monociti umani: implicazioni per l'uso degli inibitori del ciclo-ossigenasi.
C'è una relazione autocrina fra eicosanoid e la sintesi di citochina, con il rapporto della prostaglandina E2 (PGE2) /thromboxane A2 (TXA2) che è uno dei fattori determinanti del livello di sintesi di citochina. In monociti, l'attività di tipo 1 del ciclo-ossigenasi (COX-1) sembra favorire la produzione TXA2 e l'attività COX-2 sembra favorire la produzione PGE2. Ciò ha condotto alla speculazione per quanto riguarda il legame possibile degli isozimi di COX con la sintasi di TXA e di PGE. Abbiamo studiato la cinetica della sintesi PGE2 e TXA2 nelle circostanze che contano su COX-1 o su attività -2. Con le piccole quantità di prostaglandina in modo endogeno generata H2 (PGH2), la sintesi TXA2 era maggior di PGE2. Con le quantità elevate di PGH2 in modo endogeno generato, la sintesi PGE2 era maggior di TXA2. Inoltre, la sintasi di TXA è stata saturata alle concentrazioni più basse nel substrato che la sintasi di PGE. Questo modello è stato osservato indipendentemente da se PGH2 è stato prodotto da COX-1 o da COX-2 o se si è aggiunto direttamente. Ancora, l'inibizione di produzione del eicosanoid tramite l'azione degli anti-infiammatori non steroidei o dalla prevenzione di induzione COX-2 con l'inibitore SKF86002 della chinasi proteica mitogene-attivato p38 era maggior per PGE2 che per TXA2. È proposto che la cinetica differente della sintasi di PGE e della sintasi di TXA rappresenti i modelli di produzione di questi eicosanoidi in monociti in varie circostanze sperimentali. Queste proprietà forniscono una spiegazione alternativa al legame teorico o la compartimentalizzazione di COX-1 o di -2 con le rispettive sintasi terminali e quel cambiamenti dal punto di vista terapeutico indotti nei rapporti del eicosanoid verso predominanza di TXA2 può avere effetti indesiderati nella terapia antinfiammatoria ed antiartritica a lungo termine.

J Immunol. 2000 1° agosto; 165(3): 1605-11

Il trombossano A2 induce la sintesi del leucotriene B4 che a loro volta media il diapedesis del neutrofilo via l'attivazione del CD 18.
Gli studi precedenti hanno indicato che atto B4 del trombossano (Tx) e del leucotriene (LT) sinergico per indurre l'adesione del neutrofilo (PMN) nel microvasculature. Questo studio esplora la capacità di Tx di indurre la sintesi LTB4, che poi conduce all'attivazione di PMN e dei ricevitori endoteliali di adesione. Tx-mimico (U46619, 1 microgram/ml) è stato amministrato nelle camere erose della pelle disposte sulle parti posteriori dei conigli (n = 6). Dopo tre ore LTB4 è stato sintetizzato nel liquido della bolla a 385 pg/ml, un valore più superiore a livella in bolle salino-trattate, 10 pg/ml (P meno di 0,05). Seguire della generazione LTB4 Tx-mimico è stato correlato (P meno di 0,05, r = 0,70) con il diapedesis del neutrofilo. Questi hanno stato in media 645 PMN/mm3, stimano i valori più superiore salini di 20 PMN/mm3 (P meno di 0,05). Trattamento del dispositivo di venipunzione (iv) di altri conigli (n = 4) con il diethylcarbamazine dell'inibitore della lipossigenasi a 60 mg/kg, seguiti da 40 mg/kg/hr, ha impedito LTB4 dalla la sintesi indotta Tx mimico (10 pg/ml) e il diapedesis (19 PMN/mm3) (entrambi P meno di 0,05). Trattamento endovenoso di eppure altri conigli (n = 4) con l'anticorpo monoclonale la R 15,7 del anti-CD 18 a 1 mg/kg ha abolito dal il diapedesis indotto Tx (3 PMN/mm3) (P meno di 0,05). Al contrario, un'amministrazione locale di 3 NG dell'actinomicina D dell'inibitore di sintesi delle proteine, impedire espressione delle proteine endoteliali di adesione, TNF- limitato ma da diapedesis non indotto Tx. I dati indicano che da diapedesis indotto Tx è mediato dalla generazione di LTB4 e dall'attivazione del CD 18 del neutrofilo ma delle proteine non endoteliali di adesione.

Ricerca di Microvasc. 1991 maggio; 41(3): 367-75

terapia di Anti-citochina nell'artrite distruttiva cronica.
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) e interleukin-1 (IL-1) sono considerati come citochine del padrone nell'artrite cronica e distruttiva. Gli approcci terapeutici nei pazienti di artrite reumatoide (RA) finora hanno messo a fuoco pricipalmente su TNF, che è un mediatore infiammatorio importante in RA ed in un induttore potente di IL-1; la terapia anti--TNF mostra la grande efficacia nei pazienti del RA. Tuttavia, non è efficace in tutti i pazienti, né completamente controlla il processo artritico in giunti colpiti di buoni radar-risponditore. La terapia diretta per IL-1, con l'antagonista del ricevitore IL-1, pricipalmente riduce le erosioni ed è marginalmente antinfiammatoria. È finora poco chiaro se l'effetto limitato è analogo del processo del RA o è collegato alla didascalia suboptimale di IL-1. L'analisi dei modelli di citochina nelle biopsie sinoviali iniziali dei pazienti del RA rivela una profonda eterogeneità, con la macchiatura variabile di TNF e di IL-1 beta, indicativa di produzione dell'TNF-indipendente IL-1 almeno in alcuni pazienti. La prova per questa via è emerso dai arthritises sperimentali in roditori ed è riassunta in questo esame. Se gli elementi dei modelli si applicano al processo artritico nei pazienti del RA, è necessario da bloccare IL-1 beta oltre a TNF.

Ricerca di artrite. 2001; 3(1): 18-26. Epub 2000 10 novembre

L'inibizione ex vivo in vitro di lipopolysaccharide ha stimolato l'fattore-alfa di necrosi del tumore e la beta secrezione interleukin-1 nell'intero sangue umano dal foliorum di dioicae di urticae di extractum.
Un estratto di folium di urtica dioica (ID 23, Rheuma-Hek), monographed positivamente per terapia adiuvante delle malattie reumatiche e con gli effetti conosciuti nell'inibizione parziale di sintesi del leucotriene e della prostaglandina in vitro, è stato studiato riguardo agli effetti dell'estratto sulla secrezione stimolata del lipopolysaccharide (LPS) delle citochine proinflammatory nell'intero sangue umano dei volontari sani. Nel sistema di prova usato, i LPS hanno stimolato l'intero sangue umano hanno mostrato un aumento diritto dell'fattore-alfa di necrosi del tumore (TNF-alfa) e delle concentrazioni massime di raggiungimento della beta (IL-1 beta) secrezione interleukin-1 in 24 ore che seguono un plateau e disprezzano la diminuzione fino a 65 ore, rispettivamente. Le concentrazioni di queste citochine sono state correlate forte positivamente con il numero dei monociti/macrofagi di ogni volontario. TNF-alfa e beta concentrazione IL-1 dopo che la stimolazione dei LPS è stata ridotta significativamente dall'ID simultaneamente dato 23 in un modo rigorosamente dipendente dalla dose. A tempo 24 ore queste concentrazioni di citochina sono state ridotte di 50,8% e 99,7%, rispettivamente, facendo uso di più alto ID 23 della prova analizzano una concentrazione di 5 mg/ml (p < 0,001). Dopo 65 ore l'inibizione corrispondente era 38,9% e 99,9%, rispettivamente (p < 0,001). D'altra parte l'ID 23 non ha mostrato inibizione ma ha stimolato la secrezione IL-6 in assenza di LPS da solo. I LPS simultaneamente dati e l'ID 23 hanno provocato nessun accrescimento più ulteriore. Contrariamente agli effetti descritti sulla cascata dell'acido arachidonico in vitro, i derivati acidi ed i flavonoidi provati del carbonio del fenolo di urtica dioica quali acido malico caffeico, acido caffeico, acido clorogenico, quercetina e rutina non hanno influenzato l'TNF-alfa stimolata LPS, la secrezione IL-1 beta e IL-6 nelle concentrazioni provate fino a 5 x 10 (- mol/l di 5). Questi ulteriori risultati sul meccanismo farmacologico di azione dei folia di dioica di Urticae possono spiegare gli effetti positivi di questo estratto nel trattamento delle malattie reumatiche.

Arzneimittelforschung. 1996 aprile; 46(4): 389-94

Gli estratti della pianta dall'ortica bruciante (urtica dioica), un rimedio antirheumatic, inibiscono il fattore di trascrizione proinflammatory N-F-kappaB.
L'attivazione del fattore di trascrizione N-F-kappaB è elevata in parecchie malattie infiammatorie croniche ed è responsabile dell'espressione migliorata di molti prodotti proinflammatory del gene. Gli estratti dalle foglie dell'ortica bruciante (urtica dioica) sono utilizzati come rimedi antinfiammatori nell'artrite reumatoide. Le preparazioni standardizzate di questi estratti (IDS23) sopprimono la produzione di citochina, ma il loro modo di azione rimane poco chiare. Qui dimostriamo che il trattamento delle cellule differenti con IDS23 potente inibisce l'attivazione N-F-kappaB. Un effetto inibitorio è stato osservato in risposta a parecchi stimoli, suggerenti che IDS23 sopprimesse una via comune N-F-kappaB. L'inibizione di attivazione N-F-kappaB da IDS23 non è stata mediata tramite una modifica diretta del grippaggio del DNA, ma piuttosto impedendo la degradazione della sua IkappaB-alfa inibitoria dell'unità secondaria. I nostri risultati indica che la parte dell'effetto antinfiammatorio dell'estratto del Urtica può essere attribuita al suo effetto inibitorio sull'attivazione N-F-kappaB.

FEBS Lett. 8 gennaio 1999; 442(1): 89-94

Gli effetti di nuova ortica bruciante del rimedio dell'alfa-un antirheumatic di Hox coprono di foglie estratto-sulle proteinasi metalliche della matrice nei chondrocytes umani in vitro.
Le malattie unite infiammatorie sono caratterizzate da degradazione extracellulare migliorata della matrice che è mediata principalmente dal upregulation citochina-stimolato dell'espressione della proteinasi metallica della matrice (MMP). Oltre all'fattore-alfa di necrosi del tumore (TNF-alfa), beta interleukin-1 (IL-1 beta) prodotto dai chondrocytes articolari ed i macrofagi sinoviali, sono la citochina più importante che stimola l'espressione di MMP nelle circostanze infiammatorie. Il blocco di queste due citochine ed i loro effettori a valle sono obiettivi molecolari adatti della terapia antirheumatic. L'alfa di Hox è un estratto novello della foglia dell'ortica bruciante (urens Urtica/di urtica dioica) usato per il trattamento delle malattie reumatiche. Lo scopo dello studio presente era di chiarire gli effetti dell'alfa di Hox e del monosubstance 13-HOTrE (acido 13-Hydroxyoctadecatrienic) sull'espressione delle proteine della matrice metalloproteinase-1, -3 e -9 (MMP-1, -3, -9). I chondrocytes umani sono stati coltivati sulle capsule di Petri tipo-II-rivestite del collagene, sono stati esposti a IL-1beta e sono stati trattati con o senza l'alfa di Hox e 13-HOTrE. Un'analisi vicina da microscopia e da analisi western blot dell'immunofluorescenza ha mostrato che l'alfa di Hox e 13-HOTrE hanno soppresso significativamente l'espressione di IL-1beta-induced della matrice metalloproteinase-1, -3 e -9 proteine sui chondrocytes in vitro. Il potenziale dell'alfa di Hox e di 13-HOTrE di sopprimere l'espressione delle proteinasi metalliche della matrice può spiegare l'efficacia clinica degli estratti della foglia dell'ortica bruciante nel trattamento dell'artrite reumatoide. Questi risultati indicano che il monosubstance 13-HOTrE è una delle più sostanze antinfiammatorie attive nell'alfa di Hox e che l'alfa di Hox può essere un rimedio di promessa alla terapia delle malattie unite infiammatorie.

Histol Histopathol. 2002 aprile; 17(2): 477-85

Aspirin e l'ibuprofene orali aumentano dalla la sintesi indotta da citochina di IL-1 beta e dell'fattore-alfa di necrosi del tumore ex vivo.
Abbiamo studiato l'effetto di aspirin e di ibuprofene ex vivo sulla sintesi interleukin-1 dell'alfa (alfa IL-1), di IL-1 beta, di IL-2, di IL-6, dell'fattore-alfa orale di necrosi del tumore (TNF) e del fattore distimolazione del granulocita-macrofago (GM-CSF) dalle cellule mononucleari stimolate del sangue periferico (PBMC) dai volontari sani. Sette volontari hanno preso giornalmente 325 mg di aspirin per i 14 giorni. Tre settimane dopo il termine del farmaco di aspirin, ex vivo IL-1 beta e la sintesi di TNF indotta dall'alfa esogena IL-1 era triplo elevato confrontato ad pre-aspirin il valore (P = 0,01 e P = 0,005, rispettivamente). Facendo uso del lipopolysaccharide (LPS) come stimolo, nessun'influenza di aspirin orale è stata osservata. L'aumento nella sintesi di citochina non ha parallelizzato la sintesi in diminuzione della prostaglandina E2 (PGE2). Sette settimane dopo la sospensione di aspirin, la citochina e la produzione PGE-2 sono ritornato ai livelli di pre-aspirin. Altri sette volontari hanno preso 200 mg di quotidiano dell'ibuprofene per i 12 giorni. Di nuovo, non c'era effetto sui LPS o dalla sulla sintesi indotta da epidermidis di citochina dello stafilococco. Tuttavia, dalla la sintesi indotta da alfa IL-1 di IL-1 beta è stata elevata ad un singolo aumento medio di 538% (P < 0,001) e la sintesi di TNF è stata elevata a 270% (P < 0,001) alla conclusione del farmaco dell'ibuprofene e di due settimane dopo la sospensione di ibuprofene. C'erano aumenti paralleli in PGE2 ed entrambi sono ritornato ai loro Livelli dell'pre-ibuprofene cinque settimane dopo la fermata. Sebbene gli inibitori della ciclossigenase smussino i sintomi di PGE2-mediated quali febbre e dolore, concludiamo che a breve termine utilizzi di aspirin o dei risultati dell'ibuprofene in un aumento “di rimbalzo„ dalla nella sintesi indotta da citochina di citochina che non è osservata in citochine LPS indotte.

Immunologia. 1996 febbraio; 87(2): 264-70

Un meccanismo di inibizione della lipossigenasi 5 dall'acido di acetyl-11-keto-beta-boswellic.
La formazione di 5 prodotti della lipossigenasi (CE 1.13.11.34) dal substrato endogeno dai granulociti neutrofili del ratto intatto e da acido arachidonico esogeno dal granulocita del ratto 105.000 surnatanti di x g e lipossigenasi umana del leucocita cromatografia-purificata affinità 5 è stata inibita dall'acido di acetyl-11-keto-beta-boswellic (i valori IC50 microM 1,5 di microM, 8 e microM 16 rispettivamente). Con altri triterpeni pentaciclici che mancano della funzione di 11 cheto e/o della funzione carbossilica sull'anello A (per esempio, amirina ed acido ursolic), nessun'inibizione della lipossigenasi 5 è stata osservata. La presenza dei triterpeni pentaciclici noninhibitory sia in cellule intatte che nel sistema senza cellula ha causato un'inversione dipendente dalla concentrazione dell'inibizione della lipossigenasi 5 dall'acido di acetyl-11-keto-beta-boswellic, mentre le azioni inibitorie di 5 inibitori della lipossigenasi dalle classi chimiche differenti (MK-886, L-739,010, ZM-230,487 ed acido nordiidroguaiaretico) non sono state modificate. L'inibizione dall'acido di acetyl-11-keto-beta-boswellic e l'antagonismo dai triterpeni pentaciclici noninhibitory non erano dovuto le interazioni lipofiliche non specifiche, perché l'quattro-anello lipofilico compone (colesterolo, cortisone e testosterone) nè ha inibito l'attività della lipossigenasi 5 nè si è contrapposto all'azione inibitoria dell'acido di acetyl-11-keto-beta-boswellic. Di conseguenza, concludiamo che l'acido di acetyl-11-keto-beta-boswellic agisce direttamente sull'enzima della lipossigenasi 5 ad un sito selettivo per i triterpeni pentaciclici che è differente dalla sede del legame del substrato dell'arachidonato.

Mol Pharmacol. 1995 giugno; 47(6): 1212-6

Inibizione di biosintesi del leucotriene e della prostaglandina dai gingerols e dai diarylheptanoids.
Le rizome dello zingiber officinale (zenzero) e dell'alpinia officinarum contengono gli inibitori potenti contro l'enzima biosynthesizing della prostaglandina (sintetasi della PAGINA). Gingerols e i diarylhepatanoids sono stati identificati come composti attivi. Il loro meccanismo possibile di azione che è stata dedotta dalle strutture dei composti attivi ha indicato che gli inibitori inoltre sarebbero stati attivi contro la lipossigenasi dell'arachidonato 5, un enzima della biosintesi del leucotriene (LT). Ciò è stata verificata verificando i loro effetti inibitori su lipossigenasi 5 pronta dalle cellule RBL-1. Un diarylheptanoid con il gruppo del catecolo era la maggior parte del composto dell'attivo contro lipossigenasi 5, mentre il yakuchinone A era la maggior parte del attivo contro la sintetasi della PAGINA.

Toro di Chem Pharm (Tokyo). 1992 febbraio; 40(2): 387-91.

Continuato alla pagina 2 di 3