Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine settembre 2003
Infiammazione ed il cervello di invecchiamento
Da Dale Kiefer

Le cellule di Microglial, che accompagnano le placche neuritic del morbo di Alzheimer, sono normalmente dormienti. Sono attivati soltanto in risposta ad infiammazione, così la loro presenza è un segno sicuro di infiammazione del cervello. Sebbene presente in grandi numeri nei cervelli dei pazienti con le malattie neurologiche degeneranti, quali Huntington6 ed i morbi di Alzheimer, i loro numeri inoltre siano elevati in individui anziani altrimenti in buona salute. Ciò implica che un determinato grado di neuroinflammation sia un risultato ordinario nient'altro che dell'età avanzata.2 effettivamente, alcuni scienziati hanno suggerito che il declino conoscitivo cominciasse presto nel processo di invecchiamento e fosse un risultato inevitabile di avanzamento dell'età.L'infiammazione di controllo 7, quindi, ha potuto presumibilmente avvantaggiare chiunque interessato ad impedire la perdita di memoria finale ed il declino conoscitivo.

Vie doppie ad infiammazione
Appena nell'ultima decade, gli scienziati hanno scoperto un enzima chiave prodotto dall'ente in risposta alle provocazioni infiammatorie: cyclooxygenase-2 (meglio conosciuto come COX-2). COX-2 è stato identificato come collegamento importante nella cascata di infiammazione. A differenza di COX-1, COX-2 è soltanto presente nel corpo durante la ricerca di infiammazione ha rivelato che le cellule convertono i fosfolipidi della membrana cellulare in acido arachidonico, che serve da substrato che le elasticità aumentano, a loro volta, a due potenti ed a classi potenzialmente offensive di mediatori di infiammazione, conosciute come gli eicosanoidi: le prostaglandine ed i leucotrieni. Poichè il rilascio dell'acido celebre e “arachidonico di un ricercatore e la produzione degli eicosanoidi sono presupposti per infiammazione„1 gli eicosanoidi sono sintetizzati da acido arachidonico tramite l'azione di due enzimi che formano il nodo delle vie infiammatorie doppie: ciclo-ossigenasi (COX) e lipo-ossigenasi (5-LOX).

Le proteine di COX prendono due forme: COX-1 e COX-2. Le azioni di COX-1 sono generalmente utili. Ma l'attività di COX-2 è generalmente nociva. COX-2 inserisce una molecola dell'ossigeno in acido arachidonico per sintetizzare le prostaglandine, che sono inneschi potenti di dolore e di infiammazione. 5-LOX converte l'acido arachidonico in leucotrieni infiammatori.

I farmaci di NSAID trattano l'infiammazione bloccando l'attività dell'entrambe enzima COX-2 e di suo fratello germano più benevolo, COX-1. Ma COX-1 è necessario per la protezione allineante dello stomaco; così interferire con l'attività di COX-1 può causare le perturbazioni gastriche che variano dal disagio semplice alle ulcere pericolose dell'emorragia. Per questo motivo la nuova classe di COX-2-inhibitor di farmaci da vendere su ricetta medica (per esempio Celebrex e Vioxx) ha saettato in alto a popolarità. La loro azione più selettiva efficacemente allevia l'infiammazione mentre minimizza gli effetti collaterali distressing che sono possibili con uso cronico di NSAIDs.

I ricercatori stanno studiando la possibilità che gli agenti antinfiammatori, quali gli inibitori COX-2, possono fornire la terapia possibile non solo per Huntington, ma anche per altre malattie neuro-degeneranti quali Alzheimer e la malattia del Parkinson. È ben documentato che la via di COX genera le prostaglandine infiammatorie. Ma la ricerca medica in gran parte ha trascurato gli effetti potenzialmente offensivi di 5-LOX, l'enzima che forma il secondo ramo delle vie doppie di infiammazione dell'acido arachidonico. Mentre uno studio recente ha riferito, 5-LOX potrebbe svolgere un ruolo significativo nel pathobiology delle malattie neuro-degeneranti invecchiamento-collegate.8

5-LOX genera i leucotrieni infiammatori, che sono conosciuti per essere mediatori infiammatori potenti che svolgono un ruolo nelle reazioni allergiche. Possono anche svolgere un ruolo nell'ischemia e nell'aterosclerosi.Il colpo 9, il trauma cranico traumatico ed il morbo di Alzheimer inoltre sono stati collegati all'attività di 5-LOX e di leucotrieni.2 i risultati di uno studio recente indicano quel COX-2 di blocco mentre trascurare gli effetti di 5-LOX può essere controproduttiva. Infatti, facendo uso degli inibitori COX-2 bloccare l'attività di COX-2 può realmente indurre i livelli 5-LOX ad aumentare ulteriormente, rendendo l'infiammazione peggiore, piuttosto che meglio.2 questo infiammazione “rilegata„ evidentemente sono causati spostando l'acido arachidonico verso la sintesi dei leucotrieni offensivi con la via 5-LOX.

Una soluzione ovvia a questo problema sarebbe l'aggiunta di una droga al regime antinfiammatorio che può bloccare 5-LOX. Fortunatamente, tali sostanze esistono, sebbene recentemente siano rientrato soltanto nell'esame accurato come complementi a NSAIDs molto più molto ricercato ed agli inibitori COX-2.

In uno studio di inibizione 5-LOX, i ricercatori hanno speculato, “gli inibitori delle due vie potrebbero avere l'additivo, o persino effetti neuroprotective sinergici una volta usato in associazione.„ Dall'estremità dello studio, avevano concluso che un inibitore 5-LOX “ha rafforzato significativamente gli effetti di tre inibitori differenti di COX.„2 che i loro risultati suggeriscono abbastanza semplicemente, che mentre la terapia antinfiammatoria con gli Cox-inibitori può essere neuroprotective, terapia che combina sia COX che gli inibitori 5-LOX dovrebbero provare considerevolmente più efficace.

La promessa della terapia antinfiammatoria
I cicli di risposte nel cervello non tengono conto gli approcci semplicistici al trattamento delle malattie multifattoriali. Secondo le aspettative, uno studio recente nel giornale di American Medical Association ha trovato che l'inibizione COX-2 da solo era inefficace nel rallentamento della progressione del morbo di Alzheimer clinicamente diagnosticato. È probabile che questi risultati rinforzano un corpo crescente della ricerca che l'inibizione infiammatoria doppia di via può essere necessaria completamente realizzare la promessa della terapia antinfiammatoria. Mentre la terapia antinfiammatoria può rallentare la progressione di alcune malattie, può essere necessario da cominciare a prendere gli agenti antinfiammatori molto prima che i sintomi compaiano, per impedire o invertire le devastazioni delle malattie neurodegenerative.

Riferimenti

1. Parigi D, et al. vasoactivity di ab: una reazione infiammatoria. Ann N Y Acad Sci (nessuna data fornita) pp.97-108.

2. Klegeris et al. un ciclo-ossigenasi e 5 inibitori di lipo-ossigenasi protegge da neurotossicità mononucleare del fagocita. Neurobiol di invecchiamento 2002 (23) 787-794.

3. Teismann P, et al. Cyclooxygenase-2 è strumentale in neurodegeneration della malattia del Parkinson. PNAS 2003; 100 (9):5473-5478.

4. Pompl PN, et al. Un ruolo terapeutico per gli inibitori cyclooxygenase-2 in un modello transgenico del topo della sclerosi laterale amiotrofica. FASEB J. 2003; 10.1096/fj.02- 0876fje

5. Scali C, et al. Il rofecoxib selettivo dell'inibitore cyclooxygenase-2 sopprime l'infiammazione del cervello e protegge i neuroni colinergici da degenerazione excitotoxic in vivo. Neuroscienza 2003; 117:909-919.

6. Sapp et al., presto ed accumulazione progressiva di microglial reattivo nel cervello di malattia di Huntington. Neuropathol Exp Neurol 2001; 60(2): 161-172.

7. Jorm AF, et al. La prevalenza di demenza: un'integrazione quantitativa della letteratura. Acta Psychiatr Scand 1987; 76: 465-479.

8. Uz T, et al. su-regolamento Invecchiamento-collegato di 5 di un neurone - espressione della lipossigenasi: ruolo presunto nella vulnerabilità di un neurone. FASEB 1998; 12: 439-449.

9. Spanbroek R et al. che amplia espressione della via della lipossigenasi 5 all'interno della parete arteriosa durante il atherogenesis umano. PNAS 2003; 100:12381243.