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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine luglio 2004
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Denham Harman
Un pioniere nella gerontologia e nella ricerca antinvecchiamento
da John Colman

Quando la storia di gerontologia è scritta ed i nomi dei gerontologi più influenti sono compilati, un nome può stare bene soprattutto il resto: Denham Harman, MD, PhD.

Il professore emerito all'università di facoltà di medicina del Nebraska, Harman è fondatore dell'associazione americana di invecchiamento e l'associazione internazionale di gerontologia biomedica. È il più noto poichè che sviluppa “la teoria del radicale libero di invecchiamento,„ che si è sviluppata dal lavoro più in anticipo iniziale dal Dott. R. Gerschman. Questa teoria influente, di cui i fondamenti risieduti negli esperimenti in seguito all'alba dell'era atomica, era un salto strabiliante della speculazione scientifica ha basato sulle osservazioni di chimica del radicale libero nei sistemi biologici.

Origini della teoria del radicale libero
Nel 1954, al picco della guerra fredda, gli Americani stavano sviluppando i rifugi antiatomici nei loro cortili. Il governo degli Stati Uniti stava convertendo i seminterrati delle scuole, delle chiese e di altri edifici pubblici in rifugi antiatomici e di ricompense d'offerta in prospettori che hanno scoperto i depositi uranio sostanziali negli Stati Uniti o nel Canada. Più in anticipo nove anni, il primo uso delle Armi nucleari contro il Giappone ha concluso la seconda guerra mondiale ma inoltre ha sollevato le questioni scientifiche importanti circa gli effetti di radiazione sugli esseri umani.

L'ufficio degli Stati Uniti di intelligenza navale ha costituito un fondo per parecchi studi dal 1947 al 1954, compreso alcuni degli studi iniziali di Harman, in uno sforzo per determinare che cosa ha causato il danno da radiazione in esseri umani e provare se gli antiossidanti ed altri composti radioprotective potrebbero proteggere i soldati ed i civili dagli effetti di radiazione ionizzante. I ricercatori hanno notato che i topi hanno prodotto le specie del radicale libero in quantità massiccia durante l'esposizione a radiazioni intensa e che i cancri connessi normalmente con invecchiamento avanzato sono stati veduti immediatamente nei topi esposti. Gli articoli sulla chimica dei radicali liberi pubblicati durante questo periodo hanno convinto Harman che l'esposizione a radiazioni producesse un modello dell'invecchiamento accelerato e che le stesse specie del radicale libero presenti nel metabolismo normale devono essere responsabili del processo ordinario stesso di invecchiamento.

Sebbene proponga la teoria del radicale libero di invecchiamento nel 1954, Harman la ha verificata amministrando gli antiossidanti dietetici ai vari sforzi dei topi. Da ora al 1957, aveva indicato che i composti radioprotective hanno prolungato la durata mediana dei topi. Così nasceva il primo studio antiossidante dietetico che ha cercato di aumentare la durata dei mammiferi. Molti dozzine di altri studi antiossidanti dietetici sono seguito nel corso degli anni, confermanti quel gioco dei radicali liberi un ruolo importante nel processo di invecchiamento.

Le teorie di invecchiamento possono essere divise approssimativamente in due categorie: teorie stocastiche e teorie pleiotropiche. Le teorie stocastiche sostengono che invecchiare è causato dagli insulti chimici casuali al livello molecolare, quale danno dai radicali liberi. Le teorie pleiotropiche sostengono che invecchiare geneticamente è programmato e quindi essenzialmente unchangeable.

La teoria somatica popolare di mutazione di invecchiamento, espressa da Howard L. Curtis nel 1959, ha spinto la teoria del radicale libero di Harman di invecchiamento nei precedenti e si è trasformata nella collera nei cerchi di gerontologia per più di una decade. Nel 1972, tuttavia, la scoperta di Setlow e di Hart di numerosi efficaci ma meccanismi insospettati della riparazione del DNA completamente ha capovolto la teoria somatica di mutazione di invecchiamento con altre teorie pleiotropiche di invecchiamento basate sugli stessi presupposti utilizzati nella teoria di Curtis.

Mentre la maggior parte delle teorie (pleiotropiche) “programmate„ di invecchiamento sono state disproven nel corso degli anni, la teoria originale del radicale libero di invecchiamento e le numerose variazioni di hanno resistito alla prova di tempo. Le biblioteche in pieno di prova della ricerca empirica hanno accumulato la mostra degli effetti deleteri dei radicali liberi sui tessuti biologici e della loro protezione da migliaia di antiossidanti, sia naturali che sintetici. Grazie in modo particolare al primo lavoro di Denham Harman, molti gerontologi e avvocati antinvecchiamento hanno una solida base scientifica per credere che gli interventi naturali e farmacologici possano estendere significativamente la durata media dei mammiferi, compreso gli esseri umani.

Spinta dei limiti di ricerca
Nel 1961, Harman ha pubblicato una rappresentazione di studio che il grado di polyunsaturation in grassi ha avuto un effetto drammatico sui tassi del cancro in topi. I grassi dietetici il più altamente poli-insaturi sono stati trovati per essere il più cancerogeno; i meno grassi dietetici saturati sono stati indicati per essere il più minimo il cancerogeno. Ha preso la maggior parte dello scientifico e la comunità medica circa 30 anni “riscopre„ questo fatto, dopo le decadi degli studi epidemiologici intorno al mondo ha indicato che l'olio d'oliva ed altri grassi monoinsaturi sono un'alternativa dietetica ben migliore in esseri umani agli oli vegetali poli-insaturi. Oggi, la cosiddetta “dieta Mediterranea„ che sottolinea i grassi monoinsaturi è associata con i tassi bassi di cancro e di malattia cardiaca ed è considerata una dieta di modello. Infatti, ora è ampiamente accettato che i grassi monoinsaturi sono “buoni„ grassi perché abbassano l'infiammazione e riducono il rischio di cancro.

Una critica importante degli studi antiossidanti dietetici iniziali era che gli antiossidanti amministrati hanno prodotto soltanto gli aumenti modesti nella durata dei topi, generante aumenta di durata mediana che non è riuscito a superare la durata massima postulata per le specie. In effetti, i critici stavano dicendo che le grandi dosi degli antiossidanti provati soltanto hanno abbassato i tassi del cancro degli animali senza avere alcun effetto sulla loro vera durata. Harman era fra il primo per riconoscere la validità di questa critica. Di conseguenza, è ritornato al suo laboratorio e nel 1968 ha pubblicato una rappresentazione antiossidante dietetica di studio che il BHT del preservativo di alimento alimentato sopra una vita ai topi ha prodotto un aumento di 45% nella durata. Ciò ha superato sia la durata mediana che massima per quello specie, offrente la prima prova che gli antiossidanti dietetici possono aumentare la durata in topi quasi uguali agli effetti della restrizione calorica.

Nel 1972, Harman ha pubblicato un'ipotesi intitolata “è il mitocondrio il vero orologio biologico?„ Per allora stava diventando ovvio che i radicali liberi in mammiferi sono aumentato quando la loro uscita calorica è stata sollevata. Nella sua teoria originale, Harman ha attribuito la produzione del radicale libero per rivestire di ferro e rame-contenendo gli enzimi, che ora sappiamo per essere veri, ma qui ha postulato che le specie di animali che hanno avuti un più alto tasso metabolico sono invecchiato più velocemente di quelli con i tassi metabolici più bassi. Inoltre, la produzione del radicale libero è aumentato durante l'esercizio, che ha indicato gli organelli di produttore d'energia chiamati i mitocondri come maggiore, se non il maggiore, fonte di radicali liberi.

Molte teorie “mitocondriali„ di invecchiamento da allora sono state pubblicate. La ricerca durante gli anni 90 ha confermato che 91% di riduzione dell'ossigeno si presenta nei mitocondri e che la maggior parte dei radicali liberi effettivamente è generata dai mitocondri. Questi studi hanno indicato che mitocondriale decomponga i giochi un grande ruolo nell'invecchiamento e che gli antiossidanti carnitina alfa-lipoica dell'acetile e dell'acido invertono questo decadimento ai livelli hanno trovato in animali giovani.

Quaranta anni di ricerca inoltre ha provato la destra di Harman nel suo presupposto originale che gli enzimi rame-contenere e del ferro sono una di più grandi fonti di radicali liberi. Questi tre gruppi di cyclooxegenases, di monoxygenases e di lipossigenasi-atto degli enzimi- come generatori continui del radicale ossidrile estremamente reattivo. È ora è affermato che il fegato ed altre cellule contengono i monoxygenases che fungono da agenti di disintossicazione ma inoltre convertono i composti inoffensivi in agenti cancerogeni potenti. Inoltre sappiamo che molti degli enzimi del ciclo-ossigenasi fungono da agenti infiammatori che sono creduti di contribuire alla malattia cardiaca ed ai cancri.

Una delle previsioni più iniziali e più accurate di Harman ha interessato la causa della malattia cardiaca in esseri umani. Scrivendo nel 1956 nel giornale di gerontologia, ha predetto che l'evento d'inizio primario nell'aterosclerosi era l'ossidazione di colesterolo della lipoproteina a bassa densità (LDL), qualcosa che fosse stato accettato come fatto durante appena i 10 anni scorsi. Mentre pochi dei dettagli molecolari di quel processo sono stati conosciuti quando Harman ha scritto il suo articolo originale, tuttavia ha predetto che gli antiossidanti potrebbero rallentare o impedire l'ossidazione di LDL. Oggi sappiamo che gli antiossidanti quali la vitamina E, l'acido ascorbico ed i flavonoidi contenuti in tè verde effettivamente rallentano il processo dell'ossidazione di LDL.

Del pioniere un attivo ancora oggi
Oggi, Denham Harman, all'età 88, rimane attivo nella scienza di invecchiamento. Ha contribuito ad organizzare il nono congresso dell'associazione internazionale di gerontologia biomedica ed attualmente sta scrivendo una carta sulle varie terapie per rallentare il processo di invecchiamento. Dice che è deluso con il passo lento di progresso sulla ricerca pura di invecchiamento, di che incolpa in parte sul finanziamento limitato e sugli scienziati che sono poco familiari con la duplicazione della ricerca di vecchiaia che cosa già è stato fatto nel passato. Un altro problema nella ricerca di invecchiamento, secondo Harman, è che “i chimici non capiscono che la biologia ed i biologi non capiscano la chimica„ — molti ricercatori sono limitati ai loro vari posti adatti e non riescono a capire il lavoro che continua in altre specialità.

Harman crede che le società occidentali stiano raggiungendo un plateau della portata di vita umana di circa 85 anni, ringrazia puramente agli interventi medici. Predice che senza ulteriori punti farmacologici per rallentare il processo di invecchiamento, presto “saremo colpiti una parete„ senza gli aumenti importanti nella longevità oltre quel punto.

Denham Harman è stato infallibile nella predizione delle cause di invecchiamento che le decadi prima di altre hanno raggiunto le stesse conclusioni. Sia la sua teoria del radicale libero di invecchiamento che la proposta che il mitocondrio è il vero orologio biologico sono state confermate ripetutamente nei dati empirici. Il suo lavoro ha tracciato una via per altri ricercatori mentre cercano più ulteriormente di definire i meccanismi esatti di invecchiamento e di sviluppare le terapie per rallentare o fermare la sua progressione.