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Estratti

LE Magazine gennaio 2006
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I3C

Obiettivi molecolari e potenziale anticancro di indole-3-carbinol e dei suoi derivati.

Indole-3-carbinol (I3C) è prodotto dai membri della cruciferae della famiglia e specialmente dai membri del genere brassica (per esempio, cavolo, ravanelli, cavolfiore, broccoli, cavoletti di Bruxelles e daikon). Nelle circostanze acide, 13C è convertito in serie di prodotti oligomerici (fra cui 3,3' - il diindolylmethane è una componente importante) probabilmente responsabili dei suoi effetti biologici in vivo. In vitro, 13C è stato indicato per sopprimere la proliferazione di varie cellule del tumore compreso cancro al seno, carcinoma della prostata, cancro dell'endometrio, tumore del colon e le cellule leucemiche; induca l'arresto di G1/S del ciclo cellulare ed induca gli apoptosi. L'arresto del ciclo cellulare comprende il downregulation del cyclin D1, cyclin E, chinasi dipendente del cyclin- (CDK) 2, CDK4 e CDK6 e upregulation di p15, di p21 e di p27. Gli apoptosi da I3C comprendono i prodotti antiapoptotic del gene di downregulation, compreso Bcl-2, il Bcl-xL, il survivin, la proteina degli inibitore-de-apoptosi (pressione i.a.), la pressione i.a. cromosoma-collegata X (XIAP) e la proteina inibitoria di morte degli enzimi del tipo di proteina Fas-collegati di dominio interleukin-1-beta-converting (VIBRAZIONE); upregulation di proteina proapoptotic Bax; rilascio del citocromo micochondrial C; ed attivazione di caspase-9 e di caspase-3. Questo agente inibisce l'attivazione di vari fattori di trascrizione compreso il fattore-kappaB nucleare, SP1, il ricevitore dell'estrogeno, il ricevitore dell'androgeno ed il fattore nucleare 2 (Nrf2) di factor-E2-related. Questo indolo rafforza gli effetti del legante d'induzione in relazione con il fattore di necrosi del tumore (TRACCIA) con induzione dei ricevitori di morte e potenzia con gli agenti chemioterapeutici con il downregulation della glicoproteina P (PGP). In vivo, I3C è stato trovato per essere un agente chemopreventive potente per i cancri ormonale-dipendenti quali il seno ed il cancro cervicale. Questi effetti sono mediati con la sua capacità di indurre gli apoptosi, inibire la formazione del complesso dell'DNA-agente cancerogeno e sopprimere la produzione libero radicale, stimoli l'idrossilazione 2 dell'estradiolo, inibisca l'invasione e l'angiogenesi. I numerosi studi hanno indicato che I3C inoltre ha una forte attività hepatoprotective contro i vari agenti cancerogeni. I test clinici iniziali in donne hanno indicato che I3C è un agente di promessa contro il seno ed i cancri cervicali.

Ciclo cellulare. 2005 settembre; 4(9): 1201-15

Effetti di indole-3-carbinol e dell'isotiocianato del fenetile su carcinogenesi dei due punti indotta da azoxymethane in ratti.

Indole-3-carbinol (I3C) e l'isotiocianato del fenetile (PEITC) sono prodotti della scomposizione della glucobrassicina e del gluconasturtiin dei glucosinolati, rispettivamente e sono pensati per ridurre l'attivazione carcinogena dagli enzimi P450. Per valutare gli effetti di questi composti sul rischio di tumore del colon, i ratti sono stati divisi in 5 gruppi ed hanno alimentato le seguenti diete: controlli la dieta (AIN-93G), o le diete con PEITC o I3C aggiunto alla dieta di controllo: Alto PEITC (livello alto di dieta di 3,37 mmols/kg di PEITC), PEITC basso (0,67 mmols/kg - basso livello di PEITC), alto I3C (un livello alto di 6,8 mmols/kg di I3C) e I3C basso (1,36 mmols/kg - basso livello di I3C). Le diete sono state alimentate già per 2 settimane e 10 settimane dopo amministrazione del azoxymethane dell'agente cancerogeno dei due punti. Il numero precanceroso della lesione (fuochi aberranti della cripta, ACF) nei due punti distali era significativamente più basso sia in alto I3C che gruppi bassi di I3C (6,9 +/- 0,8 e 5,9 +/- 0,59 per cm (2), rispettivamente) una volta confrontato al gruppo di controllo (10,4 +/- 0,9). Nessuna differenza significativa nel numero di ACF è stata trovata fra qualsiasi gruppo di PEITC ed il gruppo di controllo. ACF che esprimono il sialomucin, pensiero per indicare ACF più probabilmente a progresso ai tumori, erano maggiori nell'alto gruppo di PEITC (13 +/- 3) che il controllo (5,6 +/- 2). ACF Mucina-vuotato, suggerito per fare il più grande tendere potenziale cancerogeno, per essere più basso nel gruppo basso di I3C (p<0.06) ha confrontato al gruppo di controllo. Gli indici d'etichettatura mucosi delle cellule e apoptotica di proliferazione non hanno differito fra i gruppi, suggerenti che la riduzione del numero di ACF da I3C non comprendesse le alterazioni nella cinetica mucosa delle cellule. Nessuna differenza significativa è stata trovata fra i gruppi nell'attività epatica del citocromo P450 2E1 (CYP2E1), il primo enzima in questione nell'attivazione di azoxymethane. Tuttavia, c'era attività aumentata delle riduttasi con alto I3C, enzimi del NADH e di NADPH- in questione nel trasferimento di ridurre gli equivalenti al citocromo P450. Questi risultati indicano che I3C riduce il rischio del tumore del colon attraverso un meccanismo che non comprende la riduzione dell'attivazione carcinogena da CYP2E1.

Carcinogenesi. 19 agosto 2005

3,3' - Diindolylmethane, un composto antiproliferativo sintetico vegetale crocifero nella tiroide.

La considerevole prova epidemiologica esiste per collegare la tiroide con i modelli differenti di consumo dietetico, in particolare, verdure crocifere. Stiamo studiando l'attività del cancro di antitiroide (TCA) di indole-3-carbinol (I3C) trovato in verdure crocifere e suo dimero catalizzato acido, 3,3' - diindolylmethane (TENUE). Non ci sono finora studi per delucidare l'effetto di questi composti sui modelli proliferativi alterati nella neoplasia della tiroide o del gozzo. In questo studio, abbiamo verificato gli effetti antiproliferativi di I3C e CI ATTENUIAMO su un rappresentante differente di quattro linee cellulari del tumore della tiroide di carcinoma papillare (B-CPAP e 8505-C) e follicolare della tiroide (CGTH-W-1 e ML-1) e sulle cellule umane primarie del gozzo. La sopravvivenza delle cellule e valori di IC (i 50) per I3C e TENUI sono stati calcolati dall'analisi di XTT e l'analisi di distribuzione del ciclo cellulare è stata fatta mediante citometria a flusso. TENUE è stato trovato per essere un migliore agente antiproliferativo che I3C in sia TCA papillare che follicolare con conseguente maggior effetto citotossico ad una concentrazione oltre tre più bassi della volta di quanto preveduto dal rapporto molare di TENUE e di I3C. L'attività antiproliferativa di TENUE in TCA follicolare è stata mediata tramite un arresto G1 seguito da induzione degli apoptosi. ATTENUI inoltre ha inibito la crescita delle cellule primarie del gozzo da 70% confrontato ai comandi non trattati. Il contrario a credenza tradizionale che le verdure crocifere sono “gozzogene,„ TENUE ha effetti antiproliferativi nella malattia proliferativa della tiroide ghiandolare. I nostri studi preclinici forniscono una forte spiegazione razionale per l'esplorazione clinica di TENUE come adiuvante a chirurgia nella malattia proliferativa della tiroide.

Ricerca Commun di biochimica Biophys. 25 novembre 2005; 337(3): 1019-25

Indole-3-carbinol attiva il BANCOMAT che segnala l'indipendente di via da danno del DNA per stabilizzare p53 ed indurre l'arresto G1 delle cellule epiteliali mammarie umane.

Il indole-3-carbinol fitochimico (I3C), dalle verdure crocifere quali i broccoli, è stato indicato per suscitare una risposta antiproliferativa potente nelle linee cellulari umane del cancro al seno. Il trattamento della linea cellulare epiteliale mammaria umana immortalata MCF10A con I3C ha indotto un arresto del ciclo cellulare G1, livelli elevati della proteina del soppressore del tumore p53 ed espressione stimolata dell'obiettivo trascrizionale a valle, p21. Il trattamento di I3C inoltre ha elevato i livelli p53 in parecchie linee cellulari del cancro al seno che esprimono il mutante p53. I3C non ha arrestato le cellule di MCF10A transfected stabile con p53 dominante-negativo, stabilente un requisito funzionale di p53. Gli studi di frazionamento e di immunolocalization delle cellule hanno rivelato una grande frazione di proteina stabilizzata p53 nel nucleo delle cellule di I3C-treated MCF10A. Con il trattamento di I3C, l'atassia del membro della famiglia di phosphatidyl-inositol-3-kinase telangiectasia-mutata (BANCOMAT) era fosforilata, come erano i suoi substrati p53, CHK2 e BRCA1. La fosforilazione di p53 all'N-estremità precedentemente è stata indicata per interrompere l'interazione fra p53 e la suoi ligasi di ubiquitin, MDM2 e p53 quindi di stabilizzazione. L'analisi di Coimmunoprecipitation ha rivelato che I3C ha ridotto da quadruplo il livello di proteina MDM2 che si è associato con p53. L'interazione p53-MDM2 e l'assenza di produzione p21 sono state ristabilite in cellule trattate con I3C e il wortmannin dell'inibitore di BANCOMAT. Significativamente, I3C non aumenta il numero dei fuochi 53BP1 o la fosforilazione di H2AX, indicante che il BANCOMAT è indipendente attivato dal doppio filo del DNA si rompe. Presi insieme, i nostri risultati dimostrano che I3C attiva il BANCOMAT che segnala con una via novella per stimolare la fosforilazione p53 e la rottura dell'interazione p53-MDM2, che pubblica p53 per indurre l'inibitore di p21 CDK e un arresto del ciclo cellulare G1.

Cancro di Int J. 8 settembre 2005

3,3' - Diindolylmethane inibisce l'angiogenesi e la crescita di carcinoma umano transplantable del seno in topi athymic.

Gli studi hanno collegato il consumo di broccoli e di altre verdure crocifere ad un rischio riduttore di cancro al seno. Il indole-3-carbinol fitochimico (I3C), presenti in verdure crocifere e nel suo prodotto acido-catalizzato principale 3,3' di reazione - il diindolylmethane (TENUE) ha bioattività relative all'inibizione di carcinogenesi. In questo studio, l'effetto di TENUE sull'angiogenesi e il tumorigenesis in un modello del roditore sono stati studiati. Abbiamo trovato che TENUE ha prodotto una diminuzione dipendente dalla concentrazione nella proliferazione, nella migrazione, nell'invasione e nella formazione del tubo capillare di cellule endoteliali umane coltivate della vena ombelicale (HUVECs). Coerente con il suo effetto antiproliferativo, che era significativo a microM soltanto 5 TENUE, questo indolo ha causato un arresto del ciclo cellulare G1 attivamente nella proliferazione del HUVECs. Ancora, ATTENUI downregulated l'espressione delle chinasi cyclin-dipendenti 2 e 6 (CDK2, CDK6) e aumentato l'espressione dell'inibitore di CDK, p27 (Kip1), in HUVECs. Abbiamo osservato più ulteriormente in vivo in un'analisi complementare di angiogenesi della spina di Matrigel che, rispetto a controllo del veicolo, la neovascolarizzazione è stata inibita fino ad un massimo di 76% che segue l'amministrazione di 5 mg/kg TENUI ai topi femminili C57BL/6. Per concludere, questa dose di TENUE anche inibito la crescita degli xenotrapianti umani del tumore delle cellule MCF-7 da fino a 64% in topi athymic femminili (nu/nu), rispetto al controllo del veicolo. Ciò è il primo studio da mostrare che TENUE può inibire forte lo sviluppo del tumore umano del seno in un modello dello xenotrapianto e fornire la prova per le proprietà antiangiogeniche di questo indolo dietetico.

Carcinogenesi. 2005 aprile; 26(4): 771-8

Agenti innovatori nella prevenzione del cancro.

Ci sono molte sfaccettature a prevenzione del cancro: una buona dieta, controllo del peso e attività fisica, un ambiente sano, evitare gli agenti cancerogeni come quelli nel fumo di tabacco e selezione delle popolazioni a rischio per permettere individuazione tempestiva. Ma c'è inoltre la possibilità di usando le droghe o i composti naturali per impedire l'inizio di, o per sopprimere, la crescita del tumore. Soltanto alcuni tali agenti sono stati utilizzati fin qui nella clinica con tutto il successo e questi comprendono gli anti-infiammatori non steroidei per il colon, il finasteride per la prostata ed il tamoxifene o il raloxifene per i tumori del seno. Un agente chemopreventive ideale ripristinerebbe il controllo della crescita normale ad una popolazione preneoplastic o cancerogena delle cellule modificando le vie di segnalazione aberranti o inducendo gli apoptosi (o entrambi) in cellule oltre la riparazione. Le caratteristiche per un tal agente comprendono la selettività per le cellule nocive o trasformate, la buona biodisponibilità e più di un meccanismo di azione per sventare la ridondanza o la diafonia nella segnalazione delle vie. Mentre più sforzo di ricerca sta mirando a verso questa area, la distinzione fra gli agenti chemioterapeutici e chemopreventive sta offuscando. Le droghe chemioterapeutiche ora stanno destinande per mirare ad sovra- o all'sotto-attivo che segnala le molecole all'interno delle cellule tumorali, una filosofia quale sono appena come pertinenti in chemoprevention. Lo sviluppo degli agenti dietetici è particolarmente attraente a causa della nostra esposizione di lunga durata a loro, della loro mancanza relativa di tossicità e delle indicazioni incoraggianti dall'epidemiologia. Il processo cancerogeno conta sulla capacità delle cellule di proliferare anormalmente, eludere gli apoptosi, indurre l'angiogenesi e riprodurrsi per metastasi ai siti distanti. Gli studi in vitro con una serie di composti dieta-derivati differenti suggeriscono che ci siano molecole capaci di modulazione del ciascuno di questi aspetti della crescita del tumore. Tuttavia, dal lato negativo molti di loro hanno biodisponibilità piuttosto difficile. La sfida è di scoprire i loro meccanismi multipli di azione per predire la loro efficacia, per imparare come usarli efficacemente in associazione e riprogettarli in alcuni casi per migliorare la potenza o la biodisponibilità. Queste idee sono illustrate dagli agenti dietetici quali indole-3-carbinol (I3C), il gallato del epigallocatechin (EGCG), la curcumina ed i resveratroli, che sembrano avere una serie di obiettivi molecolari differenti, interferenti su parecchie vie di segnalazione. Infine può essere possibile non solo sopprimere i tumori ed estendere la qualità della vita amministrando le molecole dieta-derivate appropriate, ma anche raffinare la definizione di una dieta chemopreventive del cancro.

Ricerca recente del Cancro di risultati. 2005;166:257-75

proprietà Anti-cancerogene ed anti-metastatiche di indole-3-carbinol nel carcinoma della prostata.

Indole-3-carbinol (I3C), un presente composto come glucobracissin in verdure crocifere ha attività anticancro che è in conformità con alcuna della prova epidemiologica che suggerisce un effetto benefico di consumo di verdure crocifere sull'incidenza e sulla progressione del cancro. L'obiettivo preciso di indole-3-carbinol non è stato determinato. Abbiamo esaminato l'effetto di I3C su carcinoma della prostata in un modello ben definito R3327 facendo uso dei ratti di Copenhaghen e della linea cellulare transplantable, stuoia-LyLu. Questa linea cellulare derivata da un tumore nei ratti di Copenhaghen è indipendente dell'androgeno e si riproduce per metastasi ai linfonodi e del polmone. I tumori sono stati indotti nei ratti di Copenhaghen iniettando la stuoia-LyLu per via sottocutanea e gli animali trattati con I3C che è stato amministrato intraperitonealmente o per via endovenosa, per raggiungere l'esposizione sistemica massima. Ciò era una partenza dall'itinerario chemopreventive tradizionale di indole-3-carbinol dove il composto è stato incorporato nella dieta. I nostri risultati indicano che I3C ha inibito l'incidenza, la crescita e le metastasi delle cellule della stuoia-LyLu e di entrambi i i.p. e i.v. le iniezioni di I3C erano ugualmente efficaci. L'analisi statistica (curve di Kaplan-Meier) indica chiaramente un beneficio senza tumore e globale di sopravvivenza come conseguenza del trattamento con I3C. Questi studi indicano per la prima volta che I3C in una forma injectible ha attività del cancro della anti-prostata.

Rappresentante di Oncol. 2005 gennaio; 13(1): 89-93

L'inibizione di spostamento nucleare del fattore nucleare \{kappa} B contribuisce a 3,3' - da apoptosi indotti diindolylmethane in cellule di cancro al seno.

Indole-3-carbinol dietetico (I3C), un composto naturale presente in verdure del genere brassica, indicate i benefici clinici e apoptosi causati in cellule di cancro al seno. Il nostro laboratorio ed altri hanno indicato che I3C induce gli apoptosi in cellule di cancro al seno mediate da inattivazione di Akt e della via nucleare di fattore-kappaB (N-F-kappaB). 3,3' - Diindolylmethane (TENUE), un prodotto di condensazione in vivo acido-catalizzato di maggiore di I3C, inoltre ha mostrato un certo beneficio nel cancro al seno. Tuttavia, il meccanismo molecolare preciso da cui TENUE induce gli apoptosi in cellule di cancro al seno completamente non è stato delucidato. Quindi, abbiamo studiato se da apoptosi indotti da tenue delle cellule di cancro al seno potrebbero anche essere mediati da inattivazione di Akt e del N-F-kappaB. Abbiamo trovato che TENUE induce i processi apoptotici nelle linee cellulari maligne derivate MCF10A (MCF10CA1a) ma non in cellule parentali nontumorigenic di MCF10A. ATTENUI specificamente inibisce l'attività della chinasi di Akt ed abroga dall'l'attivazione indotta da fattore della crescita epidermica di Akt in cellule di cancro al seno, simile a quelle osservate per I3C. Inoltre abbiamo trovato che TENUE riduce la fosforilazione di IkappaBalpha, un inibitore del N-F-kappaB. Il nostro studio confocale di microscopia ha indicato chiaramente che blocchi TENUI lo spostamento di p65, un'unità secondaria del N-F-kappaB al nucleo. Gli studi obbligatori dell'analisi e di transfezione del DNA con il cDNA della chinasi di IkappaB hanno rivelato che la sovraespressione della chinasi di IkappaB media la fosforilazione di IkappaBalpha, che attiva il N-F-kappaB e questa attivazione completamente è stata abrogata dal trattamento TENUE. Presi insieme, questi risultati hanno indicato per la prima volta che l'inattivazione di Akt e di attività N-F-kappaB inoltre svolge i ruoli importanti da in apoptosi indotti da tenue in cellule di cancro al seno, che sembrano essere più pertinenti in vivo alle situazioni.

Ricerca del Cancro. 1° gennaio 2005; 65(1): 364-71

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