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Estratti

LE Magazine luglio 2006
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Fattore-kappa nucleare beta (nNfkbB)

IKKbeta collega l'infiammazione

e tumorigenesis in un modello del topo di cancro colite-collegato.

Un collegamento fra infiammazione e cancro lungamente è stato sospettato, ma la sua natura molecolare è rimanere mal definita. Un attore chiave nell'infiammazione è fattore di trascrizione N-F-kappaB di cui l'attività è avviata in risposta agli agenti infettante ed alle citochine proinflammatory via il complesso della chinasi di IkappaB (IKK). Facendo uso di un modello colite-collegato del cancro, indichiamo che sebbene la soppressione di IKKbeta in cellule epiteliali intestinali non faccia diminuire l'infiammazione, conduce ad una diminuzione drammatica nell'incidenza del tumore senza colpire le dimensioni del tumore. Ciò è collegata agli apoptosi epiteliali aumentati durante la promozione del tumore. La cancellazione del IKKbeta in cellule mieloidi, tuttavia, provoca una diminuzione significativa nelle dimensioni del tumore. Questa soppressione diminuisce l'espressione delle citochine proinflammatory che possono servire da fattori di crescita del tumore, senza colpire gli apoptosi. Quindi, l'inattivazione specifica della via di IKK/NF-kappaB in due tipi differenti delle cellule può attenuare la formazione di tumori infiammazione-collegati. Oltre a sopprimere gli apoptosi in tumori avanzati, IKKbeta può collegare l'infiammazione a cancro.

Cellula. 6 agosto 2004; 118(3): 285-96

Le specie reattive dell'ossigeno promuovono dalla la morte indotta TNFalpha e l'attivazione continua di JNK inibendo le fosfatasi della chinasi della MAPPA.

TNFalpha è una citochina pleiotropica che induce la proliferazione delle cellule o la morte delle cellule. L'inibizione di attivazione N-F-kappaB aumenta la suscettibilità dalla alla morte indotta TNFalpha, concorrente con l'attivazione continua di JNK, un contributore importante alla risposta di morte. L'attivazione continua di JNK in cellule N-F-kappaB-carenti è stata suggerita per dipendere dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS), ma come l'attivazione di influenza JNK di ROS era poco chiara. Ora indichiamo che da ROS indotto TNFalpha, di cui l'accumulazione è soppressa tramite superossido dismutasi mitocondriale, l'ossidazione di causa e l'inibizione di fosfatasi d'inattivazione convertendo la loro cisteina catalitica in acido sulfenic. Ciò provoca l'attivazione continua di JNK, che è richiesta per il rilascio del citocromo c e la fenditura di caspase 3 come pure la morte necrotica delle cellule. Il trattamento delle cellule o degli animali da esperimento con un antiossidante impedisce la H (2) O (2) l'accumulazione, l'ossidazione della fosfatasi di JNK, ha sostenuto l'attività di JNK ed entrambe le forme di morte delle cellule. Il trattamento antiossidante inoltre impedisce l'insufficienza epatica fulminante TNFalpha-mediata senza colpire la rigenerazione del fegato.

Cellula. 11 marzo 2005; 120(5): 649-61

N-F-kappaB: collegamento infiammazione e dell'immunità a sviluppo ed alla progressione del cancro.

C'è stato molto sforzo recentemente per sondare la relazione a lungo riconosciuta fra i processi patologici dell'infezione, l'infiammazione ed il cancro. Per esempio, gli studi epidemiologici hanno indicato che circa 15% dei morti da cancro è associato con le infezioni virali o batteriche croniche. Questo esame mette a fuoco sui meccanismi molecolari che collegano l'infezione, l'infiammazione ed il cancro e presenta l'ipotesi che l'attivazione del fattore-kappaB nucleare (N-F-kappaB) (inibitore-de-N-F-kappaB chinasi-beta) - dalla via dipendente classica e IKK-beta è un mediatore cruciale dadi crescita e dalla della progressione indotte da infiammazione del tumore come pure un modulatore importante di sorveglianza e del rifiuto del tumore.

Nat Rev Immunol. 2005 ottobre; 5(10): 749-59

Gli eventi cardiovascolari si sono associati con rofecoxib in una prova colorettale di chemoprevention dell'adenoma.

FONDO: L'inibizione selettiva di cyclooxygenase-2 (COX-2) può essere associata con un rischio aumentato di eventi trombotici, ma soltanto i dati a lungo termine limitati è stata disponibile per l'analisi. Riferiamo sui risultati cardiovascolari connessi con l'uso del rofecoxib selettivo dell'inibitore COX-2 in un a lungo termine, multicentrato, randomizzato, controllato con placebo, studio in doppio cieco destinato per determinare l'effetto di tre anni di trattamento con rofecoxib sul rischio di polipi neoplastici ricorrenti di grande intestino in pazienti con una storia degli adenomi colorettali. METODI: Complessivamente 2.586 pazienti con una storia degli adenomi colorettali hanno subito la casualizzazione: 1.287 sono stati assegnati per ricevere 25 mg di quotidiano del rofecoxib e 1.299 per ricevere il placebo. Tutti gli eventi avversi seri ricercatore-riferiti che hanno rappresentato gli eventi cardiovascolari trombotici potenziali sono stati aggiudicati ad un modo accecato da un comitato esterno. RISULTATI: Complessivamente 46 pazienti nel gruppo del rofecoxib hanno avuti un evento trombotico confermato durante i 3.059 anni-paziente di seguito (1,50 eventi a 100 anni-paziente), rispetto a 26 pazienti nel gruppo del placebo durante i 3.327 anni-paziente di seguito (0,78 eventi a 100 anni-paziente); il rischio relativo corrispondente era 1,92 (intervallo di confidenza di 95%, 1,19 - 3,11; P=0.008). Il rischio relativo aumentato è diventato evidente dopo 18 mesi del trattamento; durante i primi 18 mesi, i tassi di evento erano simili nei due gruppi. I risultati soprattutto riflettono un maggior numero degli infarti miocardici e degli eventi cerebrovascolari ischemici nel gruppo del rofecoxib. C'era la separazione più iniziale (a circa cinque mesi) fra i gruppi nell'incidenza di guasto di scompenso cardiaco ricercatore-riferito nonadjudicated, l'edema polmonare, o il guasto cardiaco (rapporto per il confronto del gruppo del rofecoxib con il gruppo del placebo, 4,61 di rischio; intervallo di confidenza di 95%, 1,50 a 18,83). La mortalità globale e cardiovascolare era simile nei due gruppi. CONCLUSIONI: Fra i pazienti con una storia degli adenomi colorettali, l'uso di rofecoxib è stato associato con un rischio cardiovascolare aumentato.

Med di N Inghilterra J. 17 marzo 2005; 352(11): 1092-102

Regolamento N-F-kappaB nel sistema immunitario.

La famiglia nucleare di fattore-kappaB (N-F-kappaB) /REL dei fattori di trascrizione ha un ruolo centrale nella coordinazione dell'espressione di un'ampia varietà di geni che controllano le risposte immunitarie. C'è stato attività scientifica intensa nel campo N-F-kappaB a causa della partecipazione di questi fattori nell'attivazione e nel regolamento delle molecole chiave che sono associate con le malattie che variano dall'infiammazione al cancro. In questo esame, mettiamo a fuoco sulla nostra comprensione corrente del regolamento N-F-kappaB e sul suo ruolo nel sistema immunitario e nelle malattie infiammatorie. Inoltre discutiamo il ruolo delle proteine N-F-kappaB come obiettivi terapeutici potenziali nelle applicazioni cliniche.

Nat Rev Immunol. 2002 ottobre; 2(10): 725-34

Cancro gastrico che proviene dalle cellule midollo-derivate osso.

I cancri epiteliali sono creduti per provenire da trasformazione delle cellule staminali del tessuto. Tuttavia, disossi le cellule midollo-derivate (BMDCs), che sono reclutati frequentemente ai siti della lesione e dell'infiammazione del tessuto, potrebbe anche rappresentare una fonte potenziale di malignità. Indichiamo che sebbene la lesione acuta, l'infiammazione acuta, o la perdita parietale transitoria delle cellule all'interno dello stomaco non conducano ad assunzione di BMDC, l'infezione cronica dei topi C57BL/6 con il helicobacter, un agente cancerogeno conosciuto, induce la ripopolazione dello stomaco con BMDCs. Successivamente, queste cellule progrediscono con il metaplasia e la displasia a cancro intraepiteliale. Questi risultati suggeriscono che i cancri epiteliali possano provenire dalle fonti midollo-derivate e così avere vaste implicazioni per il modello a più gradi della progressione del cancro.

Scienza. 26 novembre 2004; 306(5701): 1568-71

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