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Estratti

LE Magazine maggio 2007
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Melograno

Il succo del melograno protegge l'ossido di azoto dalla distruzione ossidativa e migliora le azioni biologiche di ossido di azoto.

Il succo del melograno (PJ), che è una fonte ricca di antiossidanti flavonoidi potenti, è stato provato a sua capacità di proteggere l'ossido di azoto (NO) dalla distruzione ossidativa e di migliorare le azioni biologiche di NO. Impiegando l'analisi di altezza di chemiluminescenza, il PJ è stato trovato per essere un inibitore potente della scomparsa anione-mediata superossido di NO. Il PJ era molto più potente del succo d'uva di accordo, del succo del mirtillo, del vino rosso, dell'acido ascorbico e del DL-alfa-tocoferolo. Così piccolo quanto il microlitro 3 di una diluizione di 6 volte del PJ, in un volume della reazione di microlitro 5000, ha prodotto un profondo effetto antiossidante, mentre microlitro 300 il microlitro del succo non diluito del mirtillo o quasi 1000 del succo d'uva non diluito di accordo è stato richiesto per produrre i simili effetti. Il PJ ed altri prodotti antiossidante-contenenti sono stati trovati per aumentare l'azione antiproliferativa del NESSUN (DETA/NO) su proliferazione vascolare delle cellule di muscolo liscio (aorta del ratto). Il PJ era molto più efficace degli altri prodotti provati e non ha suscitato effetti una volta provato da solo in assenza dell'aggiunto di NO. Similmente, nè il PJ nè gli altri prodotti ha migliorato l'azione antiproliferativa dell'alfa-difluoromethylornithine, una sostanza stabile che inibisce la crescita delle cellule dai meccanismi dell'NO--indipendente. Per determinare di se il PJ è capace di aumento della produzione NO dalle cellule endoteliali vascolari, il PJ è stato provato a sua capacità di non aumentare e/o attivare endoteliale sintasi (eNOS) in cellule endoteliali bovine dell'arteria polmonare. Il PJ non ha suscitato effetti sull'espressione della proteina del eNOS o sull'attività catalitica. Inoltre, il PJ non ha migliorato l'attività del promotore nel gene del eNOS (cellule COS-7 transfected con eNOS). Queste osservazioni indicano che il PJ possiede l'attività antiossidante potente di cui provoca la profonda protezione NO contro la distruzione ossidativa, quindi con conseguente aumento delle azioni biologiche di NO.

Ossido di azoto. 2006 settembre; 15(2): 93-102

Specie reattive dell'ossigeno e ritocco vascolare nell'ipertensione: ancora vivo.

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono derivati reattivi di metabolismo O2, compreso l'anione del superossido, il perossido di idrogeno, il radicale ossidrile e l'ossido di azoto. Tutti i tipi di cellule vascolari producono il ROS, soprattutto via l'ossidasi membrana-collegata di NAD delle cellule (P) H. Le malattie cardiovascolari, quale ipertensione, sono associate con formazione aumentata di ROS (sforzo ossidativo). L'eccesso ossidativo nel sistema vascolare riduce i livelli dell'ossido di azoto vasodilatatore, provoca ferite del tessuto, promuove l'ossidazione della proteina ed il danno del DNA ed induce le risposte proinflammatory. Il ROS è inoltre molecole di segnalazione intracellulari importanti che regolano la funzione vascolare modulando la contrazione delle cellule/dilatazione vascolare, la migrazione, la crescita/apoptosi ed il volume d'affari extracellulare della proteina della matrice, che contribuiscono al ritocco vascolare. Gli interventi per fare diminuire la biodisponibilità di ROS regrediscono ritoccando e riducono la pressione sanguigna nell'ipertensione sperimentale. Tali strategie possono avere potenziale terapeutico nelle malattie cardiovascolari.

Può J Cardiol. 2006 settembre; 22(11): 947-51

Il succo del melograno riduce il downregulation ossidato della lipoproteina a bassa densità della sintasi endoteliale dell'ossido di azoto in cellule endoteliali coronarie umane.

Abbiamo esaminato l'ipotesi che il succo del melograno (PJ) può ritornare il downregulation potente dell'espressione della sintasi endoteliale dell'ossido di azoto (NOSIII) indotta da liporotein a bassa densità ossidato (oxLDL) in cellule endoteliali coronarie umane. La macchia occidentale e le analisi nordiche della macchia hanno mostrato una diminuzione significativa dell'espressione di NOSIII dopo i 24 trattamenti di h con oxLDL. Di conseguenza, abbiamo osservato una riduzione dipendente dalla dose significativa della bioattività dell'ossido di azoto rappresentata tramite sia accumulazione cellulare basale che bradichinina-stimolata del cGMP. Questi fenomeni erano corretti significativamente dal trattamento concomitante con il PJ. I nostri dati suggeriscono che il PJ possa esercitare gli effetti benefici sull'evoluzione delle complicazioni, della coronaropatia e del atherogenesis vascolari clinici in esseri umani migliorando la bioattività di NOSIII.

Ossido di azoto. 2006 novembre; 15(3): 259-63

Gli effetti di una frutta del melograno estraggono i ricchi nel punicalagin ai sui geni ossidazione sensibili e nell'attività del eNOS ai siti della resistenza di taglio e del atherogenesis perturbati.

FONDO: L'aterosclerosi è migliorata nei segmenti arteriosi esposti a flusso di disturbo. La resistenza di taglio perturbata aumenta l'espressione ai dei geni rispondenti ossidazione sensibili (quali ELK-1 e p-CREB). Gli antiossidanti polifenolici contenuti nel succo derivato dal melograno contribuiscono alla riduzione dello sforzo e del atherogenesis ossidativi durante la resistenza di taglio di disturbo. AIM DELLO STUDIO: Per valutare gli effetti di intervento con la frutta del melograno estragga i ricchi (PFE) nei polyphones (punicalagin, che è un antiossidante potente) su ELK-1, su p-CREB e sull'espressione endoteliale della sintasi dell'ossido di azoto (eNOS) indotta dall'alta resistenza di taglio in vitro e in vivo. RISULTATI: Alle dosi utilizzate nello studio, sia il PFE che il concentrato regolare del succo del melograno hanno ridotto l'attivazione di ELK-1 e di p-CREB ed hanno aumentato l'espressione del eNOS (che è stata diminuita dalla resistenza di taglio perturbata) in cellule endoteliali umane coltivate e nelle aree aterosclerosi-inclini dei topi ipercolesterolemici. PFE ed il succo del melograno hanno aumentato i livelli ciclici di GMP mentre non c'era effetto significativo di entrambi i composti sulla conversione di L-arginina aL-citrullina. L'amministrazione di questi composti ai topi ipercolesterolemici ha ridotto significativamente la progressione dei livelli del isoprostane e di aterosclerosi ed ha aumentato i nitrati. Questo effetto protettivo era pertinente con PFE. La reattività vasomotore è stata migliorata e i 25) valori della CE (in risposta a Ach e a NONOate sono stati aumentati significativamente di topi trattati rispetto ai comandi. CONCLUSIONE: Questo studio indica che gli effetti proatherogenic indotti dalla resistenza di taglio perturbata possono anche essere invertiti tramite l'amministrazione cronica di PFE.

Ricerca di Cardiovasc. 15 gennaio 2007; 73(2): 414-23

La frazione dello zucchero del succo del melograno riduce lo stato ossidativo del macrofago, mentre la frazione bianca dello zucchero del succo d'uva lo aumenta.

Le proprietà antiatherogenic del succo del melograno (PJ) sono state attribuite alla sua potenza antiossidante ed alla sua capacità di fare diminuire lo sforzo ossidativo del macrofago, l'marchio di garanzia dei atherogeneis iniziali. I polifenoli del PJ e gli antociani polifenolici contenenti zucchero sono stati indicati confer al PJ la sua capacità antiossidante. Nello studio presente, abbiamo dubitato che gli zuccheri semplici o complessi del PJ contribuissero alle proprietà antiossidanti del PJ rispetto agli zuccheri bianchi del succo d'uva (WGJ). L'intero PJ ha fatto diminuire i livelli cellulari del perossido nella varietà di cellula del macrofago J774A.1 da 23% più della frazione del polifenolo del PJ da solo. Quindi, dopo abbiamo determinato il contributo della frazione dello zucchero del PJ alla diminuzione nello stato ossidativo del macrofago. Le concentrazioni aumentanti della frazione dello zucchero del PJ hanno provocato una decremento dipendente dalla dose nei livelli del perossido del macrofago, fino a 72%, confrontati alle cellule di controllo. Al contrario, l'incubazione delle cellule con la frazione dello zucchero di WGJ alle stesse concentrazioni ha provocato un incremento dipendente dalla dose nei livelli del perossido da fino a 37%. Le due frazioni dello zucchero dal PJ e da WGJ hanno mostrato di fronte agli effetti (antiossidanti per il PJ e l'pro-ossidante per WGJ) inoltre nei macrofagi peritoneali del topo (MPM) da controllo come pure dai topi indotti streptozotocin del diabetico Balb/C. Il consumo dello zucchero del PJ dai topi diabetici per i 10 giorni è derivato in una piccola ma decremento significativa nei loro livelli peritoneali del perossido di totale del macrofago ed in un incremento nel contenuto cellulare del glutatione, confrontato a MPM raccolto dai topi diabetici di controllo amministrato con acqua. Al contrario, il consumo dello zucchero di WGJ dai topi diabetici ha provocato un incremento di 22% nei livelli del perossido di totale del macrofago ed in una decremento di 45% nel contenuto cellulare del glutatione. L'attività di Paraoxonase 2 in macrofagi aumenta nelle circostanze ossidative di sforzo. Effettivamente, l'attività di paraoxonase 2 del macrofago è stata diminuita dopo il completamento degli zuccheri del PJ, ma aumentato dopo WGJ zucchera il completamento. Concludiamo che la frazione dello zucchero del PJ, a differenza della frazione dello zucchero di WGJ, fa diminuire lo stato ossidativo del macrofago nell'ambito del normale e nelle circostanze diabetiche. Questi effetti antiossidanti/antiatherogenic hanno potuto essere dovuto la presenza di zuccheri complessi unici e/o di zuccheri fenolici in PJ.

Aterosclerosi. 2006 settembre; 188(1): 68-76

Effetti antiossidanti del consumo del succo del melograno (PJ) dai pazienti diabetici sul siero e sui macrofagi.

Il diabete è associato con lo sviluppo ossidativo aumentato di aterosclerosi e di sforzo. Nello studio presente, abbiamo studiato gli effetti del succo del melograno (PJ; quale contiene gli zuccheri ed il consumo potente degli antiossidanti) dai pazienti diabetici sui parametri diabetici del sangue e sullo sforzo ossidativo nel loro siero e macrofagi. Dieci individui sani (comandi) e 10 pazienti di diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM) che hanno consumato il PJ (50ml al giorno per 3 mesi) hanno partecipato allo studio. Nei pazienti contro i livelli del siero di comandi di perossidi del lipido e di sostanze reattive dell'acido tiobarbiturico (TBARS) erano entrambi aumentati, di 350% e di 51%, rispettivamente, mentre contenuto di gruppi SH del siero e paraoxonase 1 attività (PON1), erano entrambi in diminuzione (da 23%). Il consumo del PJ non ha colpito i livelli del glucosio, del colesterolo e del trigliceride del siero, ma ha provocato rispettivamente una riduzione significativa dei perossidi del lipido del siero e dei livelli di TBARS da 56% e da 28%, mentre i gruppi SH del siero e l'attività PON1 sono aumentato significativamente di 12% e di 24%. Nei pazienti contro i comandi monocito-ha derivato i macrofagi (HMDM), noi ha osservato aumentato a livello dei perossidi cellulari (da 36%) e del contenuto in diminuzione del glutatione (da 64%). Il consumo del PJ ha ridotto significativamente i perossidi cellulari (da 71%) ed ha aumentato i livelli del glutatione (entro 141%) nel HMDM dei pazienti. I pazienti contro controllo HMDM hanno preso LDL ossidato (bue-LDL) al tasso migliorato (da 37%) ed il consumo del PJ ha fatto diminuire significativamente le dimensioni dell'assorbimento cellulare del bue-LDL (da 39%). Concludiamo così che il consumo del PJ dai pazienti diabetici non ha peggiorato i parametri diabetici, ma piuttosto provocato gli effetti antiossidanti sul siero e sui macrofagi, in grado di contribuire ad attenuazione dello sviluppo di aterosclerosi in questi pazienti.

Aterosclerosi. 2006 agosto; 187(2): 363-71

I prodotti chimici puri del melograno (punica granatum) mostrano l'inibizione sinergica possibile di invasione umana delle cellule di carcinoma della prostata PC-3 attraverso Matrigel.

Quattro prodotti chimici puri, acido ellagico (E), acido caffeico (C), la luteolina (l) e l'acido punicic (p), le componenti importanti dei compartimenti acquosi o del compartimento oleoso della frutta del melograno (punica granatum) e ciascuna che appartiene alle classi chimiche rappresentative differenti e che mostra le attività anticancro conosciute, sono stati provati come inibitori potenziali dell'invasione in vitro delle cellule di carcinoma della prostata umane PC-3 in un'analisi che impiega le membrane artificiali di Matrigel. Tutti i composti hanno inibito significativamente l'invasione una volta impiegati individualmente. Quando la C, la P e la L si sono combinate ugualmente allo stesso dosaggio lordo (4 microg/ml) come quando i composti sono stati provati individualmente, un'inibizione supradditive di invasione è stata osservata, misurato dalla prova non parametrale di Kruskal-Wallis.

Investa le nuove droghe. 2005 marzo; 23(2): 121-2

Le attività antiproliferative, apoptotiche ed antiossidanti in vitro di punicalagin, l'acido ellagico e un estratto totale del tannino del melograno sono migliorati congiuntamente ad altri polifenoli come constatato nel succo del melograno.

I frutti del melograno (punica granatum L.) ampiamente sono consumati come succo (PJ). Le attività antiossidanti ed anti-aterosclerotiche potenti del PJ sono attribuite ai suoi polifenoli compreso punicalagin, il ellagitannin principale della frutta e l'acido ellagico (ea). Punicalagin è l'ingrediente antiossidante principale del polifenolo in PJ. Punicalagin, l'ea, un estratto totale standardizzato del tannino del melograno (TPT) ed il PJ sono stati valutati per le attività antiproliferative, apoptotiche ed antiossidanti in vitro. Punicalagin, l'ea e TPT sono stati valutati per attività antiproliferativa a 12.5-100 microg/ml su orale umano (KB, CAL27), sui due punti (HT-29, HCT116, SW480, SW620) e sulle cellule del tumore della prostata (RWPE-1, 22Rv1). Punicalagin, l'ea e TPT sono stati valutati a 100 concentrazioni di microg/ml per gli effetti apoptotici ed a 10 concentrazioni di microg/ml per le proprietà antiossidanti. Tuttavia, per valutare i contributi sinergici e/o additivi da altri phytochemicals del PJ, il PJ è stato provato alle concentrazioni normalizzate per consegnare gli importi equivalenti di punicalagin (w/w). Gli effetti apoptotici sono stati confrontati con le linee cellulari del tumore del colon HT-29 e HCT116. Gli effetti antiossidanti sono stati valutati facendo uso di inibizione di analisi antiossidanti equivalenti della capacità di Trolox e di perossidazione lipidica (TEAC). Il succo del melograno ha mostrato la più grande attività antiproliferativa contro tutte le linee cellulari inibendo la proliferazione 30% - 100%. A 100 microg/ml, il PJ, l'ea, il punicalagin e TPT hanno indotto gli apoptosi in cellule dei due punti HT-29. Tuttavia, nelle cellule dei due punti HCT116, l'ea, il punicalagin e TPT ma non il PJ hanno indotto gli apoptosi. La tendenza relativa all'attività antiossidante era PJ>TPT>punicalagin>EA. La bioattività superiore del PJ confrontata ai suoi polifenoli purificati ha illustrato gli effetti multifattoriali e la sinergia chimica dell'azione dei composti di multiplo ha confrontato ai singoli principi attivi purificati.

Biochimica di J Nutr. 2005 giugno; 16(6): 360-7

Succo di frutta del melograno per il chemoprevention e la chemioterapia di carcinoma della prostata.

Il carcinoma della prostata è la malignità dilagante più comune e la seconda causa principale delle morti legate al cancro fra i maschi degli Stati Uniti, con una simile tendenza relativa a molti paesi occidentali. Un approccio per controllare questa malignità è la sua prevenzione con l'uso degli agenti presenti nella dieta consumata dagli esseri umani. Il melograno dalla punica granatum dell'albero possiede le forti proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie. Recentemente abbiamo indicato che l'estratto della frutta del melograno (PFE) possiede gli effetti dipromozione notevoli nella pelle del topo. In questo studio, impiegante le cellule di carcinoma della prostata umane, abbiamo valutato le proprietà antiproliferative e proapoptotic di PFE. PFE (10-100 microg/ml; h) il trattamento 48 delle cellule umane altamente aggressive del carcinoma della prostata PC3 ha provocato un'inibizione dipendente dalla dose di crescita delle cellule/attuabilità delle cellule e di induzione degli apoptosi. L'analisi di Immunoblot ha rivelato che il trattamento di PFE delle cellule PC3 ha provocato (i) l'induzione di Bax e di Bak (proapoptotic); (ii) giù-regolamento di Bcl-X (L) e Bcl-2 (antiapoptotic); (iii) induzione di WAF1/p21 e di KIP1/p27; (iv) una diminuzione nei cyclins D1, D2 ed E; e (v) una diminuzione in chinasi cyclin-dipendente espressione 2, cdk4 e cdk6 (del cdk). Questi dati stabiliscono la partecipazione della rete dell'inibitore-cyclin-cdk della chinasi di cyclin durante gli effetti antiproliferativi di PFE. La somministrazione orale di PFE (0,1% e 0,2%, wt/vol) ai topi nudi athymic impiantata con alle le cellule androgeno sensibili CWR22Rnu1 ha provocato un'inibizione significativa nella crescita del tumore concomitante a una diminuzione significativa nei livelli prostatico specifici dell'antigene del siero. Suggeriamo che il succo del melograno possa avere il Cancro-chemopreventive come pure effetti Cancro-chemioterapeutici contro carcinoma della prostata in esseri umani.

Proc Acad nazionale Sci S.U.A. 11 ottobre 2005; 102(41): 14813-8

Il succo del melograno fa diminuire il carico dell'amiloide e migliora il comportamento in un modello del topo del morbo di Alzheimer.

Sebbene non ci siano modi provati ritardare l'inizio o la progressione lenta del morbo di Alzheimer (ANNUNCIO), gli studi suggeriscono che la dieta possa colpire il rischio. I melograni contengono molto gli alti livelli delle sostanze polifenoliche antiossidanti rispetto ad altre frutta e verdure. I polifenoli sono stati indicati per essere neuroprotective in sistemi-modello differenti. Abbiamo chiesto se il completamento dietetico con il succo del melograno (PJ) influenzerebbe il comportamento e la patologia del tipo di annuncio in un modello transgenico del topo. I topi transgenici (APP (interruttore) /Tg2576) hanno ricevuto il PJ o il controllo delle acque dello zucchero da 6 a 12,5 mesi dell'età. i topi PJ-trattati hanno imparato più rapidamente le mansioni del labirinto dell'acqua ed hanno nuotato più velocemente dei comandi. I topi trattati con il PJ hanno avuti significativamente meno (accumulazione di circa 50%) di Abeta42 solubile e deposito dell'amiloide nell'ippocampo rispetto ai topi di controllo. Questi risultati indicano che ulteriori studi per convalidare e determinare il meccanismo di questi effetti come pure se sostanze in PJ possono essere utili in ANNUNCIO, dovrebbe essere considerato.

Neurobiol DIS. 2006 dicembre; 24(3): 506-15

Effetto di Photochemopreventive dell'estratto della frutta del melograno sull'attivazione UVA-mediata delle vie cellulari nei keratinocytes epidermici umani normali.

UVA è la parte principale (90-99%) di radiazione solare che raggiunge la superficie della terra ed è stato descritto condurre a formazione di tumori benigni e maligni. il danno cellulare UVA-mediato si presenta soprattutto attraverso il rilascio delle specie reattive dell'ossigeno ed è responsabile di immunosoppressione, di photodermatoses, photoaging e del photocarcinogenesis. L'estratto della frutta del melograno (PFE) possiede le forti proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie. I nostri studi recenti hanno indicato che il trattamento di PFE dei keratinocytes epidermici umani normali (NHEK) inibisce l'attivazione UVB-mediata delle vie MAPK e N-F-kappaB. Segnali i trasduttori e gli attivatori di trascrizione 3 (STAT3), della chinasi proteica B/AKT e delle chinasi della mappa (MAPKs), che sono attivati da vari fattori, modulano la proliferazione delle cellule, gli apoptosi ed altre attività biologiche. Lo scopo di questo studio era di determinare se PFE permette la protezione contro l'attivazione UVA-mediata di STAT3, di AKT e della chinasi segnale-regolata extracellulare (ERK1/2). L'analisi di Immunoblot ha dimostrato che 4 J/cm2 dell'esposizione di UVA a NHEK principale ad un aumento nella fosforilazione di STAT3 a Tyr705, a AKT a Ser473 ed a ERK1/2. Pretreatment di NHEK con PFE (60-100 microg/mL) per 24 h prima che l'esposizione a UVA provocasse un'inibizione dipendente dalla dose di fosforilazione UVA-mediata di STAT3 a Tyr705, AKT a Ser473 e mTOR di ERK1/2., relativi strutturalmente a PI3K, è compresa nel regolamento di p70S6K, che a sua volta phosphorylates la proteina S6 dell'unità secondaria ribosomiale degli anni 40. Abbiamo trovato che la radiazione di UVA di NHEK ha provocato la fosforilazione di mTOR a Thr2448 e a p70S6K a Thr421/Ser424. Il pretrattamento di PFE ha provocato un'inibizione dipendente dalla dose nella fosforilazione di mTOR a Thr2448 e a p70S6K a Thr421/Ser424. I nostri dati ulteriori dimostrano che il pretrattamento di PFE di NHEK ha provocato l'inibizione significativa di aumenti esposizione-mediati UVA in Ki-67 e in PCNA. Il pretrattamento di PFE di NHEK è stato trovato per aumentare l'arresto del ciclo cellulare indotto da UVA nella fase G1 del ciclo cellulare e dell'espressione di Bax e cattivo (proteine proapoptotic), con il downregulation di Bcl-X (L) espressione (proteina antiapoptotic). I nostri dati suggeriscono che PFE sia un efficace agente per il miglioramento dei danni UVA-mediati modulando le vie e la valutazione cellulari di meriti più ulteriormente come agente photochemopreventive.

Photochem Photobiol. 2006 marzo-aprile; 82(2): 398-405

Melograno come fonte cosmeceutical: le frazioni del melograno promuovono la sintesi di procollagen e di proliferazione ed inibiscono la produzione della matrice metalloproteinase-1 in cellule epiteliali umane.

Il melograno (punica granatum) è una frutta antica con le applicazioni ethnomedical particolarmente ricche. La buccia (pericarpo) è ben considerato per le sue proprietà astringenti; i semi per invulnerabilità di conferimento nel combattimento e bellezza e fertilità di stimolazione. Qui, le frazioni acquose pronte dalla buccia della frutta e le frazioni lipofiliche fermentate e del succo pronte dai semi del melograno sono state esaminate per gli effetti su keratinocyte epidermico umano e sulla funzione cutanea umana del fibroblasto. L'olio di semi del melograno, ma gli estratti non acquosi di dolce fermentato del succo, della buccia o del seme, è stato indicato per stimolare la proliferazione del keratinocyte nella cultura dello strato monomolecolare. Parallelamente, un ispessimento delicato dell'epidermide (senza la perdita di differenziazione ordinata) è stato osservato nella cultura di organo della pelle. Lo stesso olio di semi del melograno che ha stimolato la proliferazione del keratinocyte era senza effetto sulla funzione del fibroblasto. Al contrario, l'estratto della buccia del melograno (ed in misura inferiore, sia gli estratti fermentati del dolce del seme che del succo) ha stimolato il tipo la sintesi di procollagen di I ed ha inibito la matrice metalloproteinase-1 (MMP-1; la produzione interstiziale della collagenosi) dai fibroblasti cutanei, ma non ha avuta effetto crescita-sostenente sui keratinocytes. Questi risultati indicano il potenziale euristico delle frazioni del melograno per la facilitazione della riparazione in un modo polare, vale a dire gli estratti acquosi della pelle (particolarmente della buccia del melograno) che promuovono la rigenerazione di derma e dell'olio di semi del melograno che promuove la rigenerazione dell'epidermide.

J Ethnopharmacol. 20 febbraio 2006; 103(3): 311-8

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