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Estratti

LE Magazine aprile 2008
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Benfotiamine

Inibitori di formazione avanzata del prodotto finale di glycation e di disfunzione neurovascolare in diabete sperimentale.

I prodotti finiti avanzati di lipoxidation e di glycation (età/Ales) sono stati implicati nella patogenesi delle complicazioni microvascolari principali dei diabeti melliti: nefropatia, neuropatia e retinopatia. Questo articolo esamina la prova per quanto riguarda il nervo periferico ed il suo rifornimento vascolare. La maggior parte delle indagini fatte per valutare il ruolo delle età/Ales nei modelli animali della neuropatia diabetica hanno usato il aminoguanidine come inibitore prototipo. Gli esperimenti di intervento o di preventivo hanno indicato i benefici del trattamento per velocità della conduzione del nervo sensoriale e del motore, la neurotrasmissione nitrergic autonoma, la morfometria del nervo ed il flusso sanguigno del nervo. L'ultimo dipende dai miglioramenti nella vasodilatazione dipendente dall'endotelio ossido-mediata nitrica ed è responsabile dei miglioramenti di velocità della conduzione. Un'interpretazione meccanicistica dell'azione dei aminoguanidine in termini di inibizione di AGE/ALE è resa problematica dalla mancanza relativa di specificità. Tuttavia, altri composti indipendenti, quali la piridossamina e gli analoghi della piridossamina, recentemente sono stati indicati per avere effetti benefici simili al aminoguanidine come pure per migliorare le misure in relazione con il dolore della iperalgia termica e del allodynia tattile. Questi dati inoltre sollecitano l'importanza di formazione di AGE/ALE ione-catalizzata metallo redox. Un approccio ulteriore è di fare diminuire la disponibilità del substrato riducendo i livelli elevati di esosio ed i fosfati del trioso hanno trovato in diabete. Benfotiamine è un attivatore di transketolase che dirige questi substrati verso la via del fosfato del pentosio, così riducente le età del tessuto. Una simile gamma di miglioramenti in nervo e la funzione vascolare sono state notate quando utilizza il benfotiamine nei ratti diabetici. Presi insieme, i dati forniscono l'appoggio importante per un ruolo importante per le età/Ales in eziologia della neuropatia diabetica.

Ann N Y Acad Sci. 2005 giugno; 1043:784-92

Neuropatia periferica: meccanismi patogeni e terapie alternative.

La neuropatia periferica (PN), connessa con il diabete, la chemioterapia neurotossica, le droghe del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) /antiretroviral, l'alcolismo, le sottoalimentazioni, la tossicità di metalli pesanti ed altre eziologie, provoca la morbosità significativa. I farmaci di dolore convenzionali soprattutto mascherano i sintomi ed hanno gli effetti collaterali e profili significativi di dipendenza. Tuttavia, un corpo d'allargamento della ricerca indica che la medicina alternativa può offrire il beneficio significativo a questa popolazione paziente. l'acido Alfa-lipoico, la acetile-L-carnitina, il benfotiamine, il methylcobalamin e la capsaicina attuale sono fra le opzioni alternative ben-ricercate per il trattamento del PN. Altra sostanza nutriente potenziale o terapie botaniche include la vitamina E, glutatione, folato, piridossina, biotina, myo-inositolo, omega-3 e -6 acidi grassi, L-arginina, L-glutamina, taurina, N-acetilcisteina, zinco, magnesio, cromo e mosti di malto di St John. Nel regno di medicina fisica, l'agopuntura, la terapia magnetica e l'yoga sono state trovate per fornire il beneficio. Le nuove terapie convenzionali di avanguardia, compreso i peptidi di doppio-azione, possono anche tenere la promessa.

Altern Med Rev. 2006 dicembre; 11(4): 294-329

Prodotti finiti avanzati di glycation: che cosa è la loro rilevanza alle complicazioni diabetiche?

Glycation è una causa importante di danneggiamento spontaneo delle proteine nei sistemi fisiologici. Ciò è esacerbata in diabete in conseguenza dell'aumento in glucosio ed in altri derivati dei saccaridi in plasma ed ai siti delle complicazioni vascolari. Il danneggiamento della proteina dalla formazione di complessi in anticipo di glycation è limitato della catena laterale della lisina ed i gruppi amminici del N-terminale mentre lo stadio avanzato adduce, hanno avanzato i prodotti finiti di glycation (età), modificano i questi ed i residui della cisteina ed anche dell'arginina. La disfunzione metabolica in cellule vascolari conduce alla formazione aumentata di methylglyoxal che aggiunge sproporzionatamente al danno di glycation in iperglicemia. le proteine Età-modificate subiscono la proteolisi cellulare che conduce alla formazione e l'escrezione urinaria del glycation adduce liberamente. Le età possono rafforzare lo sviluppo delle complicazioni diabetiche dall'attivazione delle risposte delle cellule dalle proteine Età-modificate che interagiscono liberamente con i ricevitori specifici della superficie delle cellule, dall'attivazione delle risposte delle cellule dai complessi dell'ETÀ, dal danno di proteina-proteina e di interazioni di enzima-substrato dalla formazione del residuo dell'ETÀ e dalla resistenza aumentante a proteolisi delle proteine extracellulari della matrice. La formazione di età è soppressa tramite controllo glicemico intensivo e può in futuro essere soppressa dal completamento della piridossamina e della tiamina e parecchi altri agenti farmacologici. L'espressione aumentante degli enzimi della difesa enzimatica contro il glycation fornisce un romanzo e una strategia terapeutica futura potenzialmente efficace per sopprimere il glycation della proteina.

Diabete Obes Metab. 2007 maggio; 9(3): 233-45

Ruolo dei prodotti finiti avanzati di glycation nell'ipertensione e nell'aterosclerosi: implicazioni terapeutiche.

Le malattie vascolari, l'ipertensione e l'aterosclerosi, milioni di influenza degli individui universalmente e rappresentano tantissime morti globalmente. Una migliore comprensione del meccanismo di queste circostanze condurrà alle terapie più specifiche e più efficaci. L'ipertensione e l'aterosclerosi entrambe sono caratterizzate da insulino-resistenza e suggeriamo che questo svolga un ruolo principale in loro eziologia. La causa di insulino-resistenza è non nota, ma può essere un risultato di una combinazione di fattori di stile di vita e genetici. Nell'insulino-resistenza, le alterazioni in glucosio e nel metabolismo dei lipidi conducono alla produzione delle aldeidi in eccesso compreso gliossale e methylglyoxal. Queste aldeidi reagiscono non-enzimatico con i gruppi amminici e solfidrilici liberi di aminoacidi delle proteine ai coniugati stabili della forma chiamati prodotti finiti avanzati di glycation (età). Le età agiscono direttamente come pure tramite ricevitori per alterare la funzione di molte intra e proteine extracellulari compreso gli enzimi antiossidanti e metabolici, i canali del calcio, le lipoproteine e le proteine trascrizionali e strutturali. Ciò provoca la disfunzione endoteliale, l'infiammazione e lo sforzo ossidativo. Tutti questi cambiamenti sono

caratteristica di ipertensione e di aterosclerosi. Gli studi sugli animali umani ed hanno dimostrato che le età aumentate inoltre sono associate con queste circostanze. Un ruolo patologico per le età è convalidato dagli studi che indicano che le terapie che attenuano l'insulino-resistenza e/o le età più basse, sono efficaci nel fare diminuire lo sforzo ossidativo, nell'abbassamento della pressione sanguigna e nell'attenuazione dei cambiamenti vascolari aterosclerotici. Questi interventi includono antiossidanti lipoici, interruttori dell'ETÀ o ricevitori solubili delle età ed agenti aldeide-leganti acidi ed altri come cisteina. Tali terapie possono offrire i mezzi specifici alternativi per trattare l'ipertensione e l'aterosclerosi. Una terapia dell'aggiunta può essere di implementare i cambiamenti di stile di vita quali perdita di peso, l'esercizio regolare, la cessazione di fumo e l'ingestione dietetica aumentante della frutta e delle verdure che inoltre fanno diminuire l'insulino-resistenza come pure lo sforzo ossidativo.

Biochimica Biophys delle cellule. 2007;49(1):48-63

Neuropatia diabetica: nuove strategie per il trattamento.

Le possibilità terapeutiche correnti possono essere divise in due gruppi: la terapia pathogenetically orientata e sintomatica. Uno della componente più importante al del trattamento basato a eziologia è la stabilizzazione di controllo glycemic. Sulla base del benfotiamine di dati della sicurezza e di efficacia e dell'acido alfa-lipoico dovrebbe essere considerato come prime scelte fra i trattamenti pathogenetically orientati della neuropatia diabetica. I dati di promessa sono stati pubblicati circa il ranirestat dell'inibitore della riduttasi dell'aldoso. L'effetto sintomatico dei farmaci antiepilettici in neuropatia dolorosa diabetica (DPN) è provenuto da parecchie proprietà farmacologiche possibili. Pregabalin e il gabapentin hanno il più alta efficacia e la frequenza più bassa degli eventi avversi fra queste droghe. Antidepressivi anche utilizzati estesamente per il trattamento sintomatico in DPN. Durante gli anni scorsi parecchi studi sono stati pubblicati circa l'effetto benefico della duloxetina. La terapia di associazione più probabile sarà fatta domanda frequentemente in futuro per il trattamento di DPN, la scelta ottimale potrebbe essere di combinarsi il trattamento pathogenetically orientato e sintomatico.

Diabete Obes Metab. 2008 febbraio; 10(2): 99-108

Base cellulare e molecolare di guarigione arrotolata in diabete.

Le ulcere diabetiche del piede (DFUs), una causa principale delle amputazioni, colpiscono 15% della gente con il diabete. Una serie di meccanismi multipli, compreso la cellula e la risposta in diminuzione di fattore di crescita, conduce a flusso sanguigno periferico diminuito ed all'angiogenesi locale in diminuzione, che possono contribuire a mancanza di guarigione nelle persone con DFUs. In questa emissione del JCI, Gallagher ed i colleghi dimostrano che in topi diabetici, il hyperoxia migliora la mobilizzazione di fare circolare le cellule endoteliali del progenitore (EPCs) dal midollo osseo alla circolazione periferica (vedi l'inizio relativo dell'articolo alla pagina 1249). L'iniezione locale del chemokine factor-1alpha cellula-derivato stromal poi recluta questo EPCs al sito arrotolato cutaneo, con conseguente guarigione arrotolata accelerata. Quindi, Gallagher et al. ha identificato gli obiettivi potenziali novelli per intervento terapeutico nella guarigione della ferita del diabetico.

J Clin investe. 2007 maggio; 117(5): 1219-22

La COLLERA solubile blocca l'assorbimento del ricevitore CD36-mediated dell'organismo saprofago della lipoproteina a bassa densità ipoclorito-modificata.

L'impegno del ricevitore per i prodotti finiti avanzati di glycation (COLLERA) dai suoi leganti di trasduzione del segnale evoca l'infiltrazione delle cellule e l'attivazione infiammatorie della parete della nave. Tuttavia, la COLLERA solubile (sRAGE), il form tronco che misura il dominio obbligatorio extracellulare della COLLERA, ha proprietà antinfiammatorie potenti fungendo da esca per i leganti della COLLERA. Ora indichiamo che lo sRAGE lega con alta affinità alla lipoproteina a bassa densità atherogenic (LDL) modificata da acido ipocloroso (HOCl), l'ossidante principale generato dal sistema di myeloperoxidase-H2O2-chloride dei fagociti attivati durante l'infiammazione. Più ulteriormente dimostriamo che lo sRAGE può essere coprecipitato con HOCl-LDL dal siero appuntito. Per determinare il significato funzionale di sRAGE che lega a HOCl-LDL, gli studi di associazione delle cellule con i macrofagi sono stati svolti. lo sRAGE efficacemente ha inibito la comprensione cellulare di HOCl-LDL e di accumulazione successiva del lipido. Facendo uso delle cellule cinesi dell'ovaia del criceto che overexpressing il ricevitore CD36 o SR-BI dell'organismo saprofago della classe B, due ricevitori preferenziali dell'organismo saprofago per HOCl-LDL, dimostriamo che lo sRAGE interferisce soltanto con l'assorbimento di CD36-mediated di HOCl-LDL. I risultati attuali indicano che lo sRAGE funge da lavandino per HOCl-LDL, che è abbondantemente presente in lesioni aterosclerotiche umane. Proponiamo che lo sRAGE rappresenti un antagonista fisiologico che interferisce con accumulazione del colesterolo e formazione ricevitore-mediate organismo saprofago delle cellule della schiuma di macrofagi.

FASEB J. 2007 ottobre; 21(12): 3075-82

Il livello del siero di prodotti finiti avanzati di glycation (età) è un determinante dell'indipendente dell'attivatore inhibitor-1 (PAI-1) del plasminogeno in popolazione in genere nondiabetic.

Il glucosio può reagire nonenzymatically con i gruppi amminici delle proteine ai derivati senescenti del macroprotein della forma definiti prodotti finiti avanzati di glycation (età). Recentemente, le età sono state indicate per svolgere un ruolo importante nell'aterosclerosi anche negli oggetti nondiabetic. Tuttavia, il meccanismo molecolare che è alla base di questo completamente non è capito. Ora abbiamo studiato se il livello dell'ETÀ del siero era un determinante dell'indipendente dell'attivatore inhibitor-1 (PAI-1) del plasminogeno, un inibitore fisiologico importante della fibrinolisi, in popolazione in genere nondiabetic. Cento ottantasei oggetti giapponesi nondiabetic hanno subito una storia completa e un esame fisico, la determinazione delle ematochimiche, PAI-1 e le età. Le Uni- ed analisi di più variabili erano applicate per i fattori determinanti dei livelli PAI-1. I livelli medii PAI-1 erano 29.7+/-23.8 ng/ml in maschi e 21.8+/-17.1 ng/ml in femmine, rispettivamente. L'analisi di regressione monovariante ha indicato che i livelli PAI-1 sono stati associati con l'età (inversamente, p=0.003), il maschio (p=0.003), l'indice di massa corporea (BMI) (p<0.001), il HDL-colesterolo (inversamente, p<0.001), i trigliceridi (p<0.001), il glucosio a digiuno del plasma (p<0.001), l'insulina (p<0.001), gli acidi urici (p<0.001), le età (p=0.037) e l'ingestione di alcol (p<0.001). Mediante l'uso delle analisi di regressione multipla, BMI (p<0.001), il maschio (p=0.003), il glucosio a digiuno del plasma (p=0.005), l'età (inversamente, p=0.017) e le età (p=0.034) sono rimanere significativi. Lo studio presente è la prima dimostrazione che il livello dell'ETÀ del siero era uno dei fattori determinanti indipendenti di PAI-1 in popolazione in genere nondiabetic. L'anomalia trombogenica Età-collegata può partecipare al atherogenesis negli oggetti nondiabetic.

Ricerca di Horm Metab. 2007 novembre; 39(11): 845-8

Valore clinico e prognostico dei prodotti finiti avanzati di glycation in infarto cronico.

OBIETTIVI: I prodotti finiti avanzati di glycation (età) sono stati proposti come fattore novello in questione nello sviluppo e nella progressione di infarto cronico (CHF). Abbiamo mirato a determinare se livelli del plasma di lisina (carbossimetilica) di N (epsilon) - (CML) e di N (epsilon) - la lisina (di carboxyethyl) (cel), le due età ben note, siamo collegati con la severità e la prognosi del CHF. METODI E RISULTATI: Complessivamente pazienti di 102 CHF, invecchiati 58 +/- 12 anni, con una frazione ventricolare sinistra media di espulsione di 28 +/- di 9% sono stati seguiti per 1,7 (1.2-1.9) anni. La classe di NYHA ed il NT-pro-BNP funzionali sono stati usati come stime della severità del CHF. CML ed il cel sono stati determinati da LC-MS/MS. I livelli di CML sono stati associati con la classe funzionale di NYHA (P < 0,001) ed i livelli NT-pro-BNP (P < 0,001). L'analisi di sopravvivenza per il punto finale combinato della morte, del trapianto cardiaco, dell'evento cardiovascolare ischemico e dell'ospedalizzazione per infarto ha rivelato che i livelli di CML hanno predetto il risultato, anche dopo adeguamento per l'età, il genere, l'eziologia del CHF, i modificatori identificati di rischio e parecchi preannunciatori conosciuti di risultato nel CHF. Il valore predittivo di CML si è abbassato dopo la correzione per la funzione renale. Il cel non è stato associato con la severità o la prognosi del CHF. CONCLUSIONE: Le età del plasma, in particolare livelli di CML, sono collegate con la severità e la prognosi del CHF. Il fatto che la relazione fra CML e la prognosi si è abbassata dopo che la correzione per la funzione renale si permette di suggerire che l'accumulazione dell'ETÀ in insufficienza renale spieghi la parte del valore prognostico della funzione renale nel CHF. Tuttavia, l'indagine successiva è autorizzata per escludere la possibilità che CML è appena un indicatore innocente della funzione renale.

Cuore J. 2007 di EUR dicembre; 28(23): 2879-85

Aumento rapido nell'aspettativa di vita umana: presto sarà limitato dall'invecchiamento dell'elastina?

Il rinvio di malattie relative all'età più frequenti ha stimolato le speculazioni della possibilità “della morte della vecchiaia„. Il declino selettivo di singolo funzione-invecchiamento fisiologico dentro pezzo di ricambio-parte-indica tuttavia la limitazione potenziale della durata della vita dal declino rapido di alcuni dei parametri vitali. Abbiamo esplorato una possibilità di una tal limitazione della durata della vita massima tramite l'alterazione relativa all'età di elastina, consistente nell'CA-accumulazione, nel deposito del lipido e nella degradazione elastolitica. La valutazione quantitativa di questi processi suggerisce un limite superiore approssimativo per le proprietà elastiche del sistema cardiorespiratorio di circa 100-120 anni, almeno, per quanto l'elastina è implicata. Questo processo, alterazioni relative all'età delle fibre elastiche, è tuttavia non quello solo che limita il valore funzionale dell'apparato cardiovascolare. La reticolazione delle fibre del collagene dai prodotti finiti avanzati di glycation certamente contribuisce inoltre al rigidification età-dipendente dell'apparato cardiovascolare. Di conseguenza la risposta alla domanda iniziale, può alterazioni età-dipendenti di singola macromolecola della matrice limitare tali funzioni vitali come il cardiorespiratorio sistema-è uno sì prudente, con tuttavia l'avvertimento che altro, meccanismi indipendenti, quale la reazione di Maillard, può anche interferire con e limitare più ulteriormente il valore funzionale di tali funzioni fisiologiche vitali.

Biogerontology. 4 gennaio 2008

Il pirofosfato e la piridossamina della tiamina inibiscono la formazione di prodotti finiti avanzati antigenici di glycation: confronto con il aminoguanidine.

Il glycation non enzimatico delle proteine da glucosio che conduce alla formazione di prodotti finiti avanzati tossici ed immunogeni di glycation (età) può essere un contributore importante alle manifestazioni patologiche dei diabeti melliti, dell'invecchiamento e, possibilmente, delle malattie neurodegenerative quale Alzheimer. Abbiamo verificato l'inibizione in vitro di formazione antigenica dell'ETÀ sull'albumina di siero bovino, sulla ribonucleasi A e sull'emoglobina umana dai vari derivati B1 e B6 della vitamina. Fra gli inibitori, la formazione potente inibita dell'ETÀ del pirofosfato della tiamina e della piridossamina ed era più efficace del aminoguanidine, suggerente che questi due composti potessero avere potenziale terapeutico novello nell'impedire le complicazioni vascolari del diabete. Un'individuazione inattesa era che il aminoguanidine ha inibito le fasi cinetiche recenti del glycation molto più debolmente della fase in anticipo.

Ricerca Commun di biochimica Biophys. 7 marzo 1996; 220(1): 113-9

Studi cinetici in vitro su formazione di prodotti finiti avanzati antigenici di glycation (età). Inibizione novella di vie post--Amadori di glycation.

Il glycation non enzimatico della proteina (reazione di Maillard) conduce ai prodotti finiti avanzati eterogenei, tossici ed antigenici di glycation (“età ") ed ai precursori reattivi che sono stati implicati nella patogenesi del diabete, del morbo di Alzheimer e dell'invecchiamento normale. Gli studi in vitro di inibizione su formazione dell'ETÀ in presenza di alte concentrazioni nello zucchero sono difficili da interpretare, dai mediatori diformazione possono oxidatively risultare dallo zucchero libero o dai prodotti di condensazione del ase di Schiff con i gruppi amminici della proteina, piuttosto che appena dai loro prodotti classici della riorganizzazione di Amadori. Recentemente siamo riuscito a isolare un mediatore di Amadori nella reazione di ribonucleasi A (RNAsi) con il ribosio per gli studi rapidi su formazione post--Amadori dell'ETÀ in assenza di zucchero libero o reversibilmente abbiamo formato i precursori bassi di Schiff ai prodotti di Amadori. Ciò fornisce un nuovo bstrategy per una migliore comprensione del meccanismo di inibizione dell'ETÀ dagli inibitori stabiliti, quale il aminoguanidine e per la ricerca gli inibitori novelli specificamente che agiscono sulle vie post--Amadori di formazione dell'ETÀ. Aminoguanidine mostra poca inibizione di formazione post--Amadori dell'ETÀ in albumina di siero bovino e della RNAsi, contrariamente alla sua apparentemente efficace inibizione (sebbene non tardi) di fasi iniziali del glycation in presenza delle alte concentrazioni di zucchero. Di parecchi derivati delle vitamine B1 e B6 recentemente studiati per inibizione possibile dell'ETÀ in presenza di glucosio, il pirofosfato della tiamina, in misura inferiore, e della piridossamina è risultato essere inibitori post--Amadori novelli ed efficaci che fanno diminuire i livelli finali di età formate. Il nostro al approccio basato a meccanismo allo studio su inibizione dell'ETÀ sembra promettente per la progettazione e la scoperta degli inibitori post--Amadori novelli dell'ETÀ di potenziale terapeutico che possono complementare altri, quale il aminoguanidine, conosciuto a impedisce il collegamento iniziale dello zucchero o pulire i mediatori altamente reattivi del dicarbonile.

Biol chim. di J. 28 febbraio 1997; 272(9): 5430-7

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