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LE Magazine gennaio 2009
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Vitamina K

Menatetrenone, un analogo della vitamina K2, inibisce la crescita epatocellulare delle cellule di carcinoma sopprimendo l'espressione di cyclin D1 con inibizione di attivazione nucleare del kappaB di fattore.

SCOPO: Menatetrenone, un analogo della vitamina K2, giochi un ruolo importante nella produzione dei fattori di coagulazione del sangue. Menatetrenone ha inoltre ape indicata per avere effetti antineoplastici contro parecchie linee cellulari del cancro compreso le cellule epatocellulari di carcinoma (HCC). Tuttavia, i meccanismi da cui la vitamina K2 inibisce la crescita delle cellule di HCC ci hanno non l'ape completamente chiariti e quindi hanno studiato la base molecolare di inibizione della crescita della vitamina K2-induced di cellule di HCC. PROGETTAZIONE SPERIMENTALE: Le cellule di HCC sono state trattate con la vitamina K2 e l'espressione di parecchi geni in relazione con la crescita compreso gli inibitori della chinasi e il cyclin cyclin-dipendenti D1 è stata esaminata ai livelli della proteina e del mRNA. Un'analisi del gene del reporter del promotore di cyclin D1 è stata fatta nell'ambito del trattamento della vitamina K2. Il regolamento dell'attivazione nucleare del kappaB di fattore (N-F-kappaB) è stato studiato da un'analisi del gene del reporter N-F-kappaB, da un'analisi elettroforetica dello spostamento di mobilità, da una macchia occidentale per IkappaB fosforilato e da un'analisi in vitro della chinasi per la chinasi di IkappaB (IKK). Inoltre abbiamo esaminato l'effetto della vitamina K2 sulla crescita delle cellule di HCC transfected con p65 o il cyclin D1. RISULTATI: La vitamina K2 ha inibito il cyclin D1 mRNA e l'espressione della proteina in un modo dipendente dalla dose nelle cellule di HCC. La vitamina K2 inoltre ha soppresso il N-F-kappaB che lega l'attività sito-dipendente del promotore di cyclin D1 ed ha soppresso il basale, il 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) -, l'TNF-alfa e l'interleuchina (IL) - attivazione 1-induced del grippaggio N-F-kappaB e del transactivation. Concomitante alla soppressione dell'attivazione N-F-kappaB, la vitamina K2 inoltre ha inibito la fosforilazione e la degradazione di IkappaBalpha ed ha soppresso l'attività della chinasi di IKK. Inoltre, le cellule di HCC che overexpressing il cyclin D1 e p65 sono diventato resistenti al trattamento della vitamina K2. CONCLUSIONE: La vitamina K2 inibisce la crescita delle cellule di HCC via soppressione dell'espressione di cyclin D1 con la via di IKK/IkappaB/NF-kappaB e potrebbe quindi essere utile per il trattamento di HCC.

Ricerca del Cancro di Clin. 1° aprile 2007; 13(7): 2236-45

L'effetto del menatetrenone, di un analogo della vitamina K2, sulla ricorrenza di malattia e sulla sopravvivenza in pazienti con carcinoma epatocellulare dopo il trattamento curativo: uno studio pilota.

FONDO: L'alto tasso di ricorrenza di carcinoma epatocellulare (HCC) determina la prognosi a lungo termine per i pazienti con HCC. Nello studio corrente, gli autori hanno verificato gli effetti del menatetrenone, un analogo della vitamina K2, su HCC ricorrente e sulla sopravvivenza dopo il trattamento curativo. METODI: Sessantuno paziente che sono stati diagnosticati come esente da HCC dopo che la resezione chirurgica o l'ablazione locale percutanea è stata assegnata assegnata a caso ad un gruppo di menatetrenone (n = 32 pazienti) o ad un gruppo di controllo (n = 29 pazienti). I pazienti nel gruppo di menatetrenone hanno ricevuto una dose orale quotidiana di 45 mg di menatetrenone. La ricorrenza ed i tassi di sopravvivenza di malattia sono stati analizzati in pazienti con HCC. RISULTATI: I tassi cumulativi di ricorrenza nel gruppo di menatetrenone erano 12,5% a 12 mesi, 39,0% a 24 mesi e 64,3% a 36 mesi; ed i tassi corrispondenti di ricorrenza nel gruppo di controllo erano 55,2%, 83,2% e 91,6%, rispettivamente (P = 0,0002). Risultati simili sono stati ottenuti anche per i pazienti che hanno avuti bassi livelli della linea di base di DES-gamma-carboxy-protrombina del siero. Le analisi dei rischi proporzionali monovarianti ed a più variabili di Cox hanno indicato che l'amministrazione del menatetrenone era il solo fattore relativo al tasso di ricorrenza di HCC. I tassi di sopravvivenza cumulativi per i pazienti che hanno ricevuto il menatetrenone erano 100% a 12 mesi, 96,6% a 24 mesi e 87,0% a 36 mesi; ed i tassi di sopravvivenza corrispondenti per i pazienti nel gruppo di controllo erano 96,4%, 80,9% e 64,0%, rispettivamente (P = 0,051). CONCLUSIONI: I risultati correnti di studio hanno suggerito che il menatetrenone potesse avere un effetto soppressivo sulla ricorrenza di HCC e un effetto benefico sulla sopravvivenza, sebbene una più grande, prova controllata con placebo fosse richiesta per provare questi effetti.

Cancro. 15 febbraio 2006; 106(4): 867-72

Ingestione dietetica della vitamina K e rischio di carcinoma della prostata nel gruppo di Heidelberg dell'indagine futura europea su Cancro e su nutrizione (Epico-Heidelberg).

FONDO: Le attività di Anticarcinogenic della vitamina K sono state osservate in varie linee cellulari del cancro, compreso le cellule di carcinoma della prostata. Gli studi epidemiologici che collegano l'ingestione dietetica della vitamina K con lo sviluppo di carcinoma della prostata ancora non sono stati intrapresi. OBIETTIVO: Abbiamo valutato l'associazione fra ingestione dietetica di fillochinone (vitamina K1) e menaquinones (vitamina K2) e totale ed abbiamo avanzato il carcinoma della prostata nel gruppo di Heidelberg della ricerca futura europea su Cancro e su nutrizione. PROGETTAZIONE: Alla linea di base, l'ingestione dietetica abituale è stata valutata per mezzo di un questionario di alimento-frequenza. L'ingestione dietetica di fillochinone e di menaquinones (MK-4-14) è stata stimata usando i dati HPLC basati precedentemente pubblicati del alimento-contenuto. i rischi relativi di A più variabili-regolato di totale e carcinoma della prostata avanzato relativamente alle assunzioni di fillochinone e i menaquinones sono stati calcolati in 11 319 uomini per mezzo di regressione proporzionale di rischi di Cox. RISULTATI: Durante il tempo medio di seguito di 8,6 y, 268 casi di incidente di carcinoma della prostata, compreso 113 casi avanzati, sono stati identificati. Abbiamo osservato un'associazione inversa non significativa fra carcinoma della prostata totale e l'assunzione totale di menaquinone [rischio relativo a più variabili (il più su rispetto al quartile più basso): 0.65; Ci di 95%: 0.39, 1.06]. L'associazione era più forte per carcinoma della prostata avanzato (0,37; 0.16, 0.88; P per la tendenza = 0,03). Menaquinones dai prodotti lattier-caseario ha avuto una più forte associazione inversa con carcinoma della prostata avanzato dei menaquinones da carne. L'assunzione del fillochinone era indipendente dall'incidenza del carcinoma della prostata (1,02; 0.70, 1.48). CONCLUSIONI: I nostri risultati indicano un'associazione inversa fra l'assunzione dei menaquinones, ma non quella di fillochinone ed il carcinoma della prostata. Ulteriori studi della vitamina K dietetica ed il carcinoma della prostata sono autorizzati.

J Clin Nutr. 2008 aprile; 87(4): 985-92

Tumore-specificità e tipo di morte delle cellule indotti dai derivati e dai prenylalcohols della vitamina K2.

Quattordici vitamine K2 (menaquinone (Mk) - n, n = 1-14) e dieci derivati di prenylalcohol (n = 1-10) con differenti numeri (n) dei gruppi di isoprenyl nelle catene laterali sono stati studiati per la loro citotossicità contro nove linee cellulari umane del tumore e tre cellule orali normali umane. Fra i derivati della vitamina K2, MK-2 (n = 2) ha mostrato la più grande citotossicità, seguita da MK-1 (n = 1) e MK-3 (n = 3). MK-1, MK-2 e MK-3 hanno mostrato il più alto indice tumore-specifico (TS= > 2,0, 2,0 e > 1,7, rispettivamente). Fra i prenylalcohols, geranylgeraniol (GG) (n = 4) ha mostrato il più alta citotossicità, seguita dal farnesol (n = 3) e geranylfarnesol (GF) (n = 3). Il GG ha mostrato il più alta tumore-specificità (ST = 1,8), seguita dal farnesol (ST = > 1,4), GF (TS= > < 1,3). Tuttavia, la tumore-specificità di MK-2 e del GG era molto più bassa di quella degli agenti chemioterapeutici convenzionali. Le linee cellulari leucemiche umane erano il più sensibile, mentre le linee cellulari umane di glioblastoma erano il più resistente a MK-2 ed al GG. MK-2 non ha indotto la frammentazione internucleosomal del DNA nella leucemia promyelocytic umana HL-60 o nelle linee cellulari umane del carcinoma a cellule squamose HSC-4. Il GG ha indotto la frammentazione internucleosomal marginale del DNA nelle cellule HL-60, ma non nelle cellule HSC-4. Sia MK-2 che il GG non hanno indotto la formazione di autophagosomes, né hanno fatto chiaramente cambiano la concentrazione intracellulare di tre poliamine. La spettroscopia di risonanza di rotazione di elettrone (esr) ha mostrato quel soltanto MK-1 (n = 1) come pure GGF (n = 7) e GFF (n = 8) quale ha avuto citotossicità più bassa, radicali prodotti, suggerenti la mancanza di collegamento fra citotossicità e produzione radicale. Lo studio presente dimostra che la presenza di struttura di naphtoquinone 1,4 (alfa, chetoni beta-insaturi compresi) nei derivati della vitamina K2 conferisce su loro la capacità di indurre la morte non apoptotica delle cellule.

Ricerca anticancro. 2008 gennaio-febbraio; 28 (1A): 151-8

L'utilità della vitamina K3 (menadione) contro cancro del pancreas.

FONDO: Per confrontare l'efficacia della vitamina K3 (VK3) con cancro del pancreas, il meccanismo molecolare di VK3 o di inibizione indotta di gemcitabina (GEMMA) di proliferazione è stato caratterizzato. MATERIALI E METODI: L'attuabilità delle cellule era risoluta facendo uso dei 3 [4,5-dimethylthiazol] - metodo di prova del bromuro di tetrazolium 2,5-diphenyl (MTT). Le espressioni delle proteine cellulari sono state valutate da analisi western blot. Per gli studi morfologici sulle cellule tumorali in vivo trapiantate, i tessuti sono stati macchiati con il hematoxylin e l'eosina. RISULTATI: Il IC50 di VK3 per le cellule di cancro del pancreas è stato calcolato per microM 42,1 +/- 3,5. L'analisi western blot ha indicato che VK3 ha indotto la fosforilazione rapida della chinasi segnale-regolata extracellulare (ERK) e della chinasi c-giugno di NH2-terminal (JNK) 30 minuti dopo l'applicazione. ERK ma non la fosforilazione di JNK è stata mantenuta per almeno 12 ore. L'attivazione degli apoptosi da VK3, come indicato tramite gli spostamenti del peso molecolare della forma pro-attivata 32-kDa di caspase-3 e di poli fenditura della polimerasi (del ADP-ribosio) (PARP) della forma 112-kDa, è stata trovata. Il trattamento con l'antiossidante del tiolo, L-cisteina (>0.2 millimetro), completamente ha abrogato la fosforilazione di VK3-induced di ERK, ma non il JNK e l'inibizione di proliferazione. Un inibitore caspase-3 si è contrapposto all'attivazione caspase-3, ma non ha avuto effetto inibitorio sull'attività proliferativa di VK3. La GEMMA alle concentrazioni >0.1 microg/ml è stata trovata per inibire la proliferazione delle cellule dopo 24 ore. La GEMMA inoltre ha indotto la fosforilazione di JNK, l'attivazione di caspase-3 e l'accumulazione del cyclin B1. L'applicazione locale di VK3 è stata trovata per indurre l'estesa necrosi del tessuto del tumore, ma il leggero ematemese senza necrosi è stato osservato 48 ore dopo l'iniezione della GEMMA. Nella macchia occidentale, ERK ma non la fosforilazione di JNK, è stata individuata chiaramente in risposta all'iniezione VK3 nel tessuto del tumore. CONCLUSIONE: L'azione di VK3 può condurre ad un risultato favorevole contro cancro del pancreas e la rilevazione di fosforilazione di ERK nel tessuto è importante per la predizione del questo effetto.

Ricerca anticancro. 2008 gennaio-febbraio; 28 (1A): 45-50

La vitamina K2 induce simultaneamente autophagy e gli apoptosi in cellule di leucemia.

Vitamina K2 (menaquinone-4: VK2) è un induttore potente per gli apoptosi in cellule di leucemia in vitro. HL-60bcl-2 le cellule, che sono derivate da un clone transfectant stabile del gene umano bcl-2 nella linea cellulare di leucemia HL-60, espressione di 5 volte di manifestazione maggior della proteina Bcl-2 rispetto alle cellule di HL-60neo, un clone di controllo transfected con il vettore solo. VK2 induce gli apoptosi in cellule di HL-60neo, mentre le cellule HL-60bcl-2 sono resistenti ad induzione degli apoptosi da VK2 ma mostrano l'inibizione di crescita delle cellule con un aumento dei vacuoli citoplasmici durante l'esposizione a VK2. La microscopia elettronica ha rivelato la formazione di autophagosomes e di autolysosomes in cellule HL-60bcl-2 dopo l'esposizione a VK2. Un aumento degli organelli vescicolari acidi (AVOs) individuati dalla macchiatura arancio dell'acridina per i lisosomi come pure la conversione di LC3B-I in LC3B-II dall'immunoblotting e da un modello punteggiato aumentato di LC3B citoplasmico da fluorescente immunostaining tutta l'induzione di sostegno di autophagy migliorato in risposta a VK2 in cellule HL-60bcl-2. Tuttavia, durante l'esposizione di scarsità a VK2, la formazione di autophagosomes era inoltre prominente in cellule di HL-60neo sebbene le condensazioni nucleari della cromatina ed i frammenti nucleari inoltre fossero osservati allo stesso tempo. Questi risultati hanno indicato le caratteristiche morfologiche miste degli apoptosi e autophagy. L'inibizione di autophagy tramite l'aggiunta 3 del methyladenine, siRNA per il sistema di Tet-off o, di Atg7 Atg5 interamente ha provocato l'attenuazione della morte delle cellule di VK2-incuded, indicante la morte autophagy-mediata delle cellule in risposta a VK2. Questi dati dimostrano che autophagy e apoptosi può essere indotto simultaneamente da VK2. Tuttavia, autophagy diventa prominente quando le cellule sono protette dalla morte apoptotica rapida da un livello elevato di espressione di Bcl-2.

Autophagy. 1° luglio 2008; 4(5): 629-40

Apoptosi della vitamina K2-mediated in cellule tumorali: ruolo di potenziale mitocondriale del transmembrane.

La vitamina K2 induce la differenziazione e gli apoptosi in una grande selezione delle linee cellulari umane del cancro. Gli apoptosi della vitamina K2-mediated continuano molto più lentamente degli apoptosi indotti dagli agenti anticancro convenzionali. Quindi, è possibile analizzare dettagliatamente il meccanismo di fondo. In questo capitolo, mettiamo a fuoco sugli effetti pro-apoptotici della vitamina K2 sulla fisiologia mitocondriale con particolare rilievo sui cambiamenti nel potenziale di membrana mitocondriale (DeltaPsim). Sopra il trattamento delle cellule del TYK-NU del cancro ovarico con la vitamina K2, il superossido è prodotto dopo i due - tre giorni, seguiti poco dopo dal rilascio del citocromo mitocondriale C. Ciò è accompagnata da altre caratteristiche apoptotiche quali i cambiamenti morfologici caratteristici e la frammentazione di giorno quattro del DNA. I dati suggeriscono che la produzione del superossido potrebbe danneggiare le membrane mitocondriali, i pori aperti di transizione di permeabilità ed il risultato nella rottura di DeltaPsim con il rilascio successivo del citocromo C. Sia la produzione della vitamina K2-induced di superossido che la riduzione di DeltaPsim completamente sono inibite dall'alfa-tocoferolo tali che l'attuabilità delle cellule è conservata. Quindi, proponiamo che la perdita di DeltaPsim abbia causato da superossido potrebbe essere la causa principale degli apoptosi dopo l'esposizione alla vitamina K2. Tuttavia, altre vie possono essere implicate poiché ciclosporina A non riuscita completamente per inibire gli apoptosi della vitamina K2-induced.

Vitam Horm. 2008;78:211-26

Azioni K-dipendenti della vitamina di Gas6.

Gas6 (il gene arresto-specifico della crescita 6) è l'ultima aggiunta alla famiglia delle proteine K-dipendenti della vitamina del plasma. Gas6 è stato clonato nel 1993 e caratterizzato ed ha trovato per essere simile alla proteina S. dell'anticoagulante del plasma. Presto dopo che è stato riconosciuto come molecola del tipo di fattore della crescita, mentre ha interagito con i recettori tirosina chinasi (RTKs) della famiglia di TAM; Tyro3, Axl e MerTK. Da allora, il ruolo di Gas6, la proteina S ed i ricevitori di TAM è stato trovato per essere importanti nell'infiammazione, in hemostasis e nel cancro, rendente a questo sistema un obiettivo interessante in biomedicina. Gas6 impiega un meccanismo unico di azione, interagente tramite il suo modulo K-dipendente di Gla della vitamina con le membrane fosfatidilserina-contenenti e con i suoi dominii del LG del carboxy-terminale con i ricevitori della membrana di TAM. Il fatto che queste proteine sono colpite tramite la terapia dell'antivitamina K è discusso dettagliatamente.

Vitam Horm. 2008;78:185-209

La vitamina K2 sopprime la malignità delle cellule del tumore epatico HuH7 via inibizione di connexin 43.

Il potenziale anticancro della vitamina K (2) (VK (2)) in tumore epatico ha guadagnato la considerevole attenzione ma i meccanismi di fondo sono poco chiari. Trattamento delle cellule del tumore epatico HuH7 con VK (2) ha prodotto un fenotipo normale del fegato. A seguito del trattamento delle cellule con VK (2), c'era un aumento nell'attività intercellulare giunzionale di comunicazione di lacuna, accompagnata dal su-regolamento di connexin 32 (Cx32), dominante espresso in epatocita normale. Al contrario, l'espressione Cx43 è stata inibita. Inoltre, l'effetto di VK (2) su Cx32 si è abolito da sovraespressione di Cx43. Presi insieme, proponiamo che l'effetto antitumorale di VK (2) è almeno parzialmente dovuto una diminuzione nell'attività del promotore Cx43.

Cancro Lett. 8 maggio 2008; 263(1): 53-60

Il giapponese ha fermentato l'alimento della soia come il determinante principale di grande differenza geografica nei livelli di circolazione di vitamina K2: implicazioni possibili per il rischio di anca-frattura.

La prova aumentante indica un ruolo significativo per la vitamina K nel metabolismo e nell'osteoporosi dell'osso. In questo studio, abbiamo trovato una grande differenza geografica in vitamina K2 (menaquinone-7 del siero; ) Livelli MK-7 in donne postmenopausali. Le concentrazioni nel siero MK-7 erano 5,26 +/- 6,13 ng/ml (media +/- deviazione standard) in donne giapponesi a Tokyo, 1,22 +/- 1,85 in donne giapponesi a Hiroshima e 0,37 +/- 0,20 in donne britanniche. Abbiamo studiato l'effetto dell'alimento della soia fermentato giapponese, natto, sui livelli di vitamina K del siero. Natto contiene un gran numero di MK-7 ed è mangiato frequentemente in orientale (Tokyo) ma raramente (Hiroshima) nel Giappone occidentale. Le concentrazioni nel siero di MK-7 erano significativamente più alte nei frequenti mangiatori di natto e l'assunzione di natto ha provocato un profondo, aumento continuo nella concentrazione nel siero MK-7. Abbiamo analizzato la relazione fra la differenza regionale nell'assunzione di natto e l'incidenza di frattura. Una correlazione inversa statisticamente significativa è stata trovata fra l'incidenza delle fratture dell'anca in donne ed il consumo di natto in ogni prefettura in tutto il Giappone. Questi risultati indicano che la grande differenza geografica nei livelli MK-7 può essere attribuita, almeno in parte, all'assunzione di natto e suggerire la possibilità che il livello elevato MK-7 che deriva dal consumo di natto può contribuire al rischio relativamente più basso di frattura in donne giapponesi.

Nutrizione. 2001 aprile; 17(4): 315-21