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Prolungamento della vita rivista luglio 2011
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DHEA/Pregnenolone

Caratterizzazione dell'azione convulsivante del solfato di pregnenolone.

Il solfato di Pregnenolone (PS) è un neurosteroid endogeno sintetizzato dalle cellule glial, che funge da convulsivante potente una volta iniettato intracerebroventricularly ed intraperitonealmente. Lo PS è trovato relativamente nelle alte concentrazioni nell'ippocampo. Ma la sua azione convulsivante nell'ippocampo non è stata caratterizzata. Una gamma di dosi di PS è stata infusa direttamente nell'ippocampo giusto di 42 ratti, che successivamente sono stati controllati per i sequestri comportamentistici ed elettrografici. Alla dose elevata (micromolo 4), lo PS ha prodotto lo status epilepticus (Se) e le convulsioni comportamentistiche severe. Come la dose dello PS è stata ridotta, la frazione dei ratti che fanno diminuire Se (ED50 per Se = micromolo 2,7). Alle dosi inferiore 300 al nmol, infusione di PS sequestri elettrografici discreti prodotti (ED50 = nmol 68) connessi con i sequestri comportamentistici delicati. L'entrambe punteggio comportamentistico di sequestro (BSS) ed il numero totale dei sequestri durante il periodo di osservazione sono cambiato in un modo dipendente dalla dose. Negli esperimenti separati in neuroni hippocampal coltivati, lo PS migliorato NMDA-ha evocato le correnti della intero-cellula (EC50 = microM 16). I risultati dimostrano che l'ippocampo è altamente sensibile agli effetti convulsivanti dello PS e che il potenziamento delle correnti di NMDA potrebbe contribuire all'azione convulsivante dello PS.

Neurofarmacologia. 2004 maggio; 46(6): 856-64

Declini ormonali collegati nell'invecchiamento: DHEAS.

DHEA ed il suo prohormone DHEAS del solfato sono le ormoni steroidei adrenali di circolazione più abbondanti in esseri umani. DHEA esercita indirettamente le sue azioni sui tessuti periferici dell'obiettivo o, seguendo la sua conversione agli androgeni, estrogeni o sia, o direttamente, come ormone steroide che interagisce con un ricevitore della membrana o nucleare. In esseri umani, DHEA mostra un modello caratteristico della secrezione durante vita. Le concentrazioni nel siero DHEA diminuiscono con l'età d'avanzamento e variano con il genere, l'etnia ed i fattori ambientali. Gli studi epidemiologici mostrano una relazione inversa fra i livelli del plasma DHEA negli uomini e malattie relative all'età, compreso le malattie cardiovascolari e metaboliche, i disturbi immunitari, le malignità e la disfunzione neurologica. Ciò ha generato il grande interesse sul ruolo presunto di DHEA nelle malattie età-collegate. L'amministrazione di DHEA ai ratti ed ai topi riduce l'accumulazione grassa viscerale e migliora l'insulino-resistenza nei modelli sperimentali dadi obesità e/o dal dadi diabete di tipo 2 indotti da dieta. Inoltre, gli studi recenti in vitro hanno indicato che DHEA ha la capacità di migliorare la funzione endoteliale aumentando la sintesi dell'ossido di azoto (NO). La sostituzione di DHEA in pazienti con insufficienza adrenale è stata indicata per esercitare gli effetti benefici su benessere, sull'umore e sulla sessualità. Al contrario, in individui in buona salute, il declino età-collegato fisiologico nel fare circolare DHEA di per sé non giustifica il completamento di DHEA, dagli effetti di questo ormone sulle anomalie metaboliche, funzione endoteliale in vivo e gli eventi cardiovascolari sono contraddittori. Tuttavia, questi risultati non escludono la possibilità che il trattamento di DHEA può provare utile nei sottogruppi specifici di oggetti anziani.

J Endocrinol investe. 2005; 28 (3 supplementi): 85-93

Usi di DHEA nell'invecchiamento ed in altri stati di malattia.

Dehydro-3-epiandrosterone è un ormone steroide sintetizzato in grande quantità dalla ghiandola surrenale di cui il ruolo fisiologico rimane poco chiaro. Gli effetti di DHEA hanno potuto essere estrogeni o androgeni, secondo l'ambiente ormonale. I bassi livelli di DHEA sono associati con invecchiamento, la malattia cardiovascolare negli uomini e un rischio aumentato di seno pre-menopausa e di cancro ovarico. Gli alti livelli di DHEA hanno potuto aumentare il rischio di cancro al seno postmenopausale. Dal punto di vista terapeutico DHEA ha potuto essere utile per il miglioramento del benessere psicologico nell'anziano, riducendo l'attività di malattia nella gente con delicato per moderare il lupus eritematoso sistemico e la malattia di Steinert, migliorante l'umore in quella deprimente in clinicamente e migliorante i vari parametri in donne con insufficienza adrenale. Sebbene molti altri reclami siano stati fatti per DHEA nei diversi termini, quali invecchiamento, demenza e l'AIDS, nessun test clinico ben progettato ha convalidato chiaramente l'utilità e la sicurezza del completamento a lungo termine di DHEA.

Rev. 2002 di ricerca di invecchiamento febbraio; 1(1): 29-41

Il solfato di Pregnenolone migliora il neurogenesis e PSA-NCAM in giovani ed ippocampo invecchiato.

i danni conoscitivi Età-dipendenti sono stati correlati con le modifiche funzionali e strutturali nella formazione hippocampal. In particolare, il pregnenolone-solfato steroide endogeno del cervello (Preg-S) è un rinforzatore conoscitivo di cui i livelli hippocampal sono stati collegati fisiologicamente alla prestazione conoscitiva in animali senescenti. Tuttavia, il meccanismo delle sue azioni rimane sconosciuto. Poiché il neurogenesis è sensibile alle influenze ormonali, abbiamo esaminato l'effetto di Preg-S sul neurogenesis, una forma novella di plasticità, in giovani e vecchi ratti. Dimostriamo che in vivo l'infusione di Preg-S stimola il neurogenesis e l'espressione delle forme polysialylated di NCAM, PSA-NCAM, nella circonvoluzione dentata di 3 - e ratti di 20 mesi. Queste influenze su plasticità hippocampal sono mediate dalla modulazione del complesso A (GABA (A) del ricevitore) dell'acido gamma-aminobutirrico ricevitori presenti sui neuroblasti hippocampal. In vitro, Preg-S stimola la divisione delle sfere adulto-derivate che suggeriscono un'influenza diretta sui progenitori. Questi dati forniscono la prova che i neurosteroids rappresentano uno dei segnali secernuti locale che controllano il neurogenesis hippocampal. Quindi, le terapie che stimolano il neurosteroidogenesis potrebbero conservare la plasticità hippocampal ed impediscono l'aspetto delle perturbazioni conoscitive relative all'età.

Invecchiamento di Neurobiol. 2005 gennaio; 26(1): 103-14

Pregnenolone, deidroepiandrosterone ed i loro esteri e del solfato dell'acido grasso nel cervello del ratto.

Il cervello del ratto contiene un gran numero di pregnenolone (p) ed il deidroepiandrosterone (D) risultando dalle vie biosintetiche locali. Abbiamo redatto una procedura per la misura di entrambi i “neurosteroids„ unconjugated o abbiamo liberato dal loro solfato (s) o dagli esteri dell'acido grasso (l). Le misure sono state realizzate al acrophase della variazione circadiana dei neurosteroids ed hanno confermato la grande accumulazione di ng/g di P (25 +/- 8, media +/- deviazione standard) e del DS di PS (19 +/- 6 di ng/g) e (2,1 +/- 0,5 ng/g) nel cervello dei ratti del maschio adulto. Abbiamo trovato che gli esteri dell'acido grasso costituiscono le specie principali di neurosteroids in cervello (ng/g di PL 46 +/- 14 e di DL 36 +/- 7, in maschi adulti). I livelli di P e di DS sono stati aumentati tramite l'iniezione quotidiana del veicolo ai maschi intatti, mentre la castrazione, senza o con testosterone o completamento di estradiolo (2 mg giornalmente per 7 giorni), non ha prodotto un cambiamento significativo delle concentrazioni dei neurosteroids. Le misure dei neurosteroids precedentemente non erano state riferite in femmine cicliche. I livelli di P, di PL e di DS erano identici in femmine proestrous ed in maschi intatti, mentre DL di PS (26 +/- 6 ng/g) e (50 +/- 16 ng/g) sono stati aumentati di femmine. Confrontato alle femmine proestrous, le femmine diestrous hanno avute livelli più bassi dello PS (19 +/- 6 ng/g), DS (1,7 +/- 0,4 ng/g) e PL (43 +/- 19 ng/g). Queste differenze hanno suggerito un ruolo modulatory delle secrezioni ovariche sul metabolismo dei neurosteroids.

Steroidi. 1989 settembre; 54(3): 287-97

Fattori neuroprotective endogeni: neurosteroids.

Neurosteroids è un gruppo di ormoni steroidei sintetizzato dal cervello in presenza degli enzimi steroidogenic. I neurosteroids specifici modulano la funzione di parecchi ricevitori ed inoltre regolano la crescita dei neuroni, del myelinization e dello synaptogenesis nel sistema nervoso centrale. Alcuni neurosteroids sono stati indicati per visualizzare le proprietà neuroprotective, cui può avere implicazioni importanti per il loro uso potenziale nel trattamento di varie neuropatologie come: demenza, colpo, epilessia, lesione del midollo spinale, tipo età-dipendenti malattia di C (NP-C) del morbo di Alzheimer (ANNUNCIO), della malattia del Parkinson (palladio) e della Niemann-scelta. Questa carta mette a fuoco sul neuroprotection accordato dai neurosteroids.

Rappresentante di Pharmacol. 2006 maggio-giugno; 58(3): 335-40

Il solfato di Pregnenolone attenua la citotossicità di AMPA sui neuroni corticali del ratto.

Gli steroidi neuroattivi possono modulare l'eccitabilità del cervello da interazione con parecchi canali ricevitore-collegati del neurotrasmettitore. Questi composti possono esercitare così le influenze profonde sulla lesione excitotoxic, cioè morte di un neurone delle cellule avviata dall'sovra-attivazione dei ricevitori del glutammato. È stato riferito che solfato di pregnenolone (PS) e il hemisuccinate di pregnenolone (PHS) aumenta la neurotossicità dell'N-metilico-D-aspartato (NMDA) in neuroni coltivati ratto. Qui indichiamo che gli effetti degli steroidi neuroattivi su citotossicità di AMPA visualizzano le caratteristiche distinte da quelle su citotossicità di NMDA. Applicazione concomitante dello PS (microm 30-300) attenuata, piuttosto di quanto aumentato, neurotossicità di AMPA nelle culture corticali della fetta in un modo dipendente dalla concentrazione, mentre i vari steroidi compreso il pregnenolone e PHS non hanno avuti effetto. L'inibizione di sulphatase steroide da estrone-3-O-sulphamate ha condotto ad uno spostamento di efficace concentrazione minima di PS contro citotossicità di AMPA da 30 a microm 10. L'azione protettiva dello PS non è stata colpita tramite inibizione di sintesi delle proteine o dal blocco dei ricevitori glucocorticoidi, dei ricevitori di GABAA o dei sigma-ricevitori. In neuroni corticali dissociati, lo PS ha attenuato dalle le correnti interne indotte AMPA mentre il pregnenolone e PHS non hanno esibito effetto significativo. Quindi, con la specificità strutturale rigorosa, lo PS ma non il pregnenolone o PHS attenua la citotossicità di AMPA, probabilmente inibendo le attività dei canali ricevitore-collegati di AMPA.

EUR J Neurosci. 2005 maggio; 21(9): 2329-35