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Prolungamento della vita rivista febbraio 2012
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Metformina

Metformina: portare via la caramella per cancro?

La metformina è ampiamente usata nel trattamento del tipo di diabete mellito - 2 dove riduce l'insulino-resistenza e la morbosità e la mortalità legate al diabete. Gli studi basati sulla popolazione indicano che il trattamento della metformina è associato con una riduzione dipendente dalla dose del rischio di cancro. Il trattamento della metformina inoltre aumenta i tassi di risposta patologici completi del tumore che seguono la chemioterapia neoadiuvante per cancro al seno, suggerente un ruolo potenziale come farmaco anticancro. Tipo di diabete mellito - 2 sono associati con insulino-resistenza, l'insulina elevata livella e un rischio aumentato di cancro e di mortalità legata al cancro. Questo rischio aumentato può essere spiegato dall'attivazione insulina e del fattore di crescita del tipo di insulina (IGF) che segnala le vie e la segnalazione aumentata tramite il ricevitore dell'estrogeno. L'inversione di questi processi con riduzione di insulino-resistenza dalla metformina orale della droga antidiabetica è una strategia anticancro attraente. La metformina è un attivatore della chinasi proteica Amp-attivata (AMPK) che inibisce la sintesi delle proteine e la gluconeogenesi durante lo sforzo cellulare. L'effetto a valle della conduttura dell'attivazione di AMPK è l'inibizione di obiettivo mammifero della rapamicina (mTOR), un effettore a valle di segnalazione di fattore di crescita. il mTOR frequentemente è attivato in cellule maligne ed è associato con la resistenza ai farmaci anticancro. Ancora, la metformina può indurre l'arresto e gli apoptosi del ciclo cellulare e può ridurre la segnalazione di fattore di crescita. Questo esame discute il ruolo del tipo di diabete mellito - 2 e insulino-resistenza nella carcinogenesi, nella spiegazione razionale preclinica e nei meccanismi potenziali dell'effetto anticancro della metformina e negli attuali e sviluppi clinici futuri di metformina come farmaco anticancro novello.

Cancro di EUR J. 2010 settembre; 46(13): 2369-80

È tempo di provare la metformina nei test clinici del cancro al seno?

Parecchi studi hanno identificato un rischio aumentato di cancro nel tipo - 2 pazienti diabetici e questo è conforme all'ipotesi che ha aumentato i livelli dell'insulina potrebbe promuovere il cancro. Quindi, c'è un grande interesse nell'esplorazione della possibilità che le terapie antidiabetiche che abbassano i livelli dell'insulina potrebbero fare diminuire l'incidenza del cancro o la mortalità legata al cancro. Gli studi d'osservazione recenti hanno indicato quella metformina, un sicuro orale e la droga antidiabetica del insulina-sensibilizzatore ben tollerato, è stata associata con il rischio di cancro riduttore. Recentemente, parecchi studi preclinici hanno valutato l'effetto di metformina in vivo sui topi nudi ed hanno indicato una riduzione significativa sia di proliferazione che di sintesi delle proteine delle cellule epiteliali del seno. Le indagini successive nella regolazione clinica sono supportate tramite i risultati di promessa ottenuti finora. All'istituto europeo dell'oncologia, la divisione di prevenzione del cancro e la genetica sta progettando di condurre un test clinico per valutare l'attività di metformina su proliferazione delle cellule del tumore nei pazienti di cancro al seno che subiscono la chirurgia. Sarà un randomizzato prechirurgico, ciechi del doppio, prova controllata con placebo di biomarcatore di fase II: 100 pazienti di cancro al seno istologicamente confermati saranno assegnati a caso a metformina (850 due volte/quotidiano di mg) o a placebo per i 28+7 giorni fino a chirurgia per valutare l'attività della droga su proliferazione del tumore, come misurato da Ki-67. La conferma dell'efficacia di metformina su proliferazione di cellula tumorale può condurre il modo ai più grandi test clinici di chemoprevention.

Biomarcatori Prev di Epidemiol del Cancro. 2009 marzo; 18(3): 701-5

Riposizionamento clorochina e della metformina per eliminare i tratti della cellula staminale del cancro in lesioni premaligne.

Le droghe ideali dell'oncologia sarebbero curative dopo un breve corso del trattamento se potessero eliminare i carcinoma epitelio-originari nelle loro fasi non invadenti e premaligne. Tali molecole ideali, che si pensano che molecolare abrogassero tutti i meccanismi strumentali hanno acquistato migrando le cellule staminali del cancro (CSCs) per escludere le barriere del soppressore del tumore, potrebbero già esistere. Qui illustriamo come le strategie di biologia di sistema per il riposizionamento delle droghe approvate dalla FDA esistenti possono accelerare la nostra capacità terapeutica di eliminare i tratti di CSC nelle neoplasia intraepiteliali pre-dilaganti. In primo luogo, descriviamo una firma della rete di segnalazione che passa sopra allo sforzo di bioenergetiche e dai i fenomeni indotti da oncogene di senescenza (OIS) in CSCs che risiede alle lesioni pre-dilaganti. In secondo luogo, tracciamo dal punto di vista funzionale la clorochina antimalarica e la metformina antidiabetica (“vecchie droghe ") ai loro obiettivi recentemente riconosciuti di CSC (“nuovi usi ") all'interno della rete. Discutendo l'efficacia preclinica della clorochina e della metformina ad inibire la genesi ed il auto-rinnovamento di CSCs infine sottoliniamo l'impatto di traduzione previsto “della strategia repurposing di vecchi droga-nuovi usi„ per aprire una nuova era CSC-mirata a di chemoprevention.

La droga resiste a Updat. 2011 agosto-ottobre; 14 (4-5): 212-23

Ottimizzazione del metabolismo della cellula tumorale: la combinazione di metformina e di deossiglucosio 2 induce gli apoptosi di p53-dependent in cellule di carcinoma della prostata.

L'ottimizzazione del metabolismo della cellula tumorale è una nuova strategia di promessa per combattere il cancro. La metformina, un agente antidiabetico ampiamente usato, esercita l'azione antitumoral ed antiproliferativa. In questo studio, l'aggiunta di metformina 2 a deossiglucosio (2DG) ha inibito la respirazione e la glicolisi mitocondriali in cellule di carcinoma della prostata che conducono ad uno svuotamento severo in ATP. La combinazione delle due droghe era molto più nociva per le cellule tumorali che il trattamento con metformina o 2DG solo, conducendo all'inibizione di 96% di attuabilità delle cellule in cellule di carcinoma della prostata di LNCaP. Al contrario, un effetto moderato su attuabilità delle cellule è stato osservato in cellule epiteliali della prostata normale. Al livello cellulare, la combinazione di metformina e di 2DG ha indotto gli apoptosi di p53-dependent via la chinasi di AMP di via del sensore di energia e il reexpression di un p53 funzionale in cellule di carcinoma della prostata di p53-deficient ha ristabilito l'attività caspase-3. Oltre agli apoptosi, la combinazione di metformina e di 2DG ha arrestato le cellule di carcinoma della prostata nel G (2) - m. Questo arresto di G (2) - m. era indipendente da p53 ed è stato correlato con una più forte diminuzione nell'attuabilità delle cellule di quanto ottenuto con qualsiasi droga. Per concludere, beclin autophagy e in diminuzione di 2DG-induced inibito metformina 1 espressione ed avviato un commutatore da un processo di sopravvivenza alla morte delle cellule. Il nostro studio rinforza l'interesse crescente dei perturbators metabolici nella terapia del cancro ed evidenzia l'uso potenziale della combinazione di metformina e di 2DG come trattamento anticancerous.

Ricerca del Cancro. 15 marzo 2010; 70(6): 2465-75

Azione doppia di antiglioma di metformina: arresto del ciclo cellulare e apoptosi mitocondrio-dipendenti.

Lo studio presente riferisce per la prima volta un effetto doppio di antiglioma della metformina ben nota della droga antidiabetica. Nelle culture a bassa densità della linea cellulare del glioma del ratto C6, la metformina ha bloccato la progressione del ciclo cellulare nel G (0) /G (1) fase senza indurre morte significativa delle cellule. Nelle culture confluenti C6, d'altra parte, la metformina ha causato l'induzione massiccia degli apoptosi caspase-dipendenti connessa con l'attivazione della chinasi del N-terminale di c-giugno (JNK), la depolarizzazione mitocondriale e lo sforzo ossidativo. gli apoptosi Metformina-avviati completamente sono stati impediti dagli agenti che bloccano la transizione mitocondriale di permeabilità (ciclosporina A) e la produzione radicale dell'ossigeno (N-acetylcisteine), mentre gli inibitori dell'attivazione di JNK (SP600125) o glicolisi (fluoruro di sodio, iodoacetato) hanno assicurato la protezione parziale. L'effetto di antiglioma di metformina è stato ridotto dalla C composta, un inibitore della chinasi proteica Amp-attivata (AMPK) ed è stato imitato dall'agonista AICAR di AMPK. I simili effetti sono stati osservati nella linea cellulare umana U251 del glioma, mentre i astrocytes primari del ratto erano completamente resistenti all'azione antiproliferativa e proapoptotic di metformina.

Cellula Mol Life Sci. 2007 maggio; 64(10): 1290-302

La metformina della droga antidiabetica esercita un effetto antitumoral in vitro e in vivo con una diminuzione del livello di cyclin D1.

La metformina è un agente antidiabetico ampiamente usato, che regola l'omeostasi del glucosio con inibizione di produzione del glucosio del fegato e un aumento nell'assorbimento del glucosio del muscolo. Gli studi recenti suggeriscono che la metformina possa ridurre il rischio di cancro, ma il suo modo di azione nel cancro rimane non delucidato. Abbiamo studiato l'effetto di metformina su proliferazione umana delle cellule di carcinoma della prostata in vitro e in vivo. La metformina ha inibito la proliferazione delle cellule tumorali di DU145, di PC-3 e di LNCaP con una diminuzione di 50% di attuabilità delle cellule ed ha avuta un effetto modesto sulla linea cellulare epiteliale P69 della prostata normale. La metformina non ha indotto gli apoptosi ma il ciclo cellulare bloccato nel G (0) /G (1). Questo blocco è stato accompagnato da una forte diminuzione del livello della proteina di cyclin D1, della fosforilazione del pRb e di un aumento nell'espressione della proteina p27 (kip). La metformina ha attivato la via della chinasi di AMP, una via di segnalazione del sensore del combustibile. Tuttavia, l'inibizione della via di AMPK facendo uso di siRNA contro le due unità secondarie catalitiche di AMPK non ha impedito l'effetto antiproliferativo di metformina in cellule di carcinoma della prostata. D'importanza, il trattamento orale ed intraperitoneale con metformina ha condotto ad una riduzione di 35% e di 50 della crescita del tumore, rispettivamente, di topi che sopportano gli xenotrapianti di LNCaP. Simile, allo studio in vitro, la metformina ha condotto ad una forte riduzione del livello della proteina di cyclin D1 di tumori che forniscono la prova per un meccanismo che può contribuire agli effetti antineoplastici di metformina suggeriti dagli studi epidemiologici recenti.

Oncogene. 5 giugno 2008; 27(25): 3576-86

La metformina attenua la crescita ovarica della cellula tumorale in un modo superfluo della Amp-chinasi.

La metformina, la droga più ampiamente usata per il diabete di tipo 2 attiva 59 l'adenosina monofosfato (AMP) - chinasi proteica attivata (AMPK), che regola il metabolismo energetico cellulare. Qui, riferiamo che linee cellulari ovariche VOSE, A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKOV3ip, PE01 e PE04 - a (1), - la b principalmente precisa (1), - g (1) e - g (2) isoforme delle unità secondarie di AMPK. I nostri studi indicano che trattamento della metformina (1) proliferazione significativamente inibita di diverso chemo-rispondente e - linee cellulari resistenti del cancro ovarico (A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKVO3ip, PE01 e PE04), (2) ha causato l'arresto del ciclo cellulare accompagnato dal cyclin in diminuzione D1 ed ha aumentato l'espressione della proteina p21, (3) ha attivato AMPK in varie linee cellulari del cancro ovarico come evidenti da fosforilazione aumentata di AMPKa e del suo substrato a valle; co-carbossilasi dell'acetile (CRNA) e b-ossidazione migliorata di acido grasso e (4) fosforilazione attenuata di mTOR-S6RP, proteina inibita di traduzione e vie biosintetiche del lipido, così implicando metformina come inibitore della crescita delle cellule tumorali ovariche. Inoltre indichiamo che l'effetto metformina-mediato su AMPK dipende dalla chinasi B1 (LKB1) del fegato poichè non è riuscito ad attivare la via di AMPK-ACC e l'arresto del ciclo cellulare nei fibroblasti dell'embrione del topo di posizione di segnale minimo LKB1 (mefs). Questa osservazione più ulteriormente è stata sostenuta usando l'approccio del siRNA giù-per regolare LKB1 in cellule tumorali ovariche. Al contrario, il formin incontrato ha inibito la proliferazione delle cellule sia nel tipo selvatico che i mefs di posizione di segnale minimo di AMPKa (1/2) come pure in AMPK hanno fatto tacere le cellule tumorali ovariche. Collettivamente, questi risultati forniscono la prova sul ruolo di metformina come un terapeutico antiproliferativo che può agire con sia le vie dell'AMPK-indipendente come pure AMPK-dipendenti.

Cellula Mol Med di J. 2011 gennaio; 15(1): 166-78

La metformina inibisce lo sviluppo del melanoma attraverso i meccanismi degli apoptosi e autophagy.

La metformina è la droga antidiabetica più ampiamente usata a causa della suoi efficacia provata ed effetti secondari limitati. Interessante, gli studi recenti hanno riferito che la metformina può bloccare la crescita dei tipi differenti del tumore. Qui, indichiamo che la metformina esercita gli effetti antiproliferativi sulle cellule del melanoma, mentre i melanociti umani normali sono resistenti a questi da effetti indotti da metformina. Per capire meglio la base di questo effetto antiproliferativo di metformina nel melanoma, abbiamo caratterizzato la serie di eventi che sono alla base dell'azione della metformina. Abbiamo indicato che 24 trattamenti della metformina di h hanno indotto un arresto del ciclo cellulare nelle fasi G0/G1, mentre dopo 72 h, le cellule del melanoma hanno subito autophagy come dimostrato da microscopia elettronica, l'immunochimica e da quantificazione delle proteine autolysosome-collegate LC3 e Beclin1. Inoltre, trattamento della metformina della posta di 96 h abbiamo osservato gli apoptosi robusti delle cellule del melanoma. Interessante, l'inibizione di autophagy abbattendo LC3 o ATG5 ha fatto diminuire le dimensioni degli apoptosi ed ha soppresso l'effetto antiproliferativo di metformina sulle cellule del melanoma, suggerente che gli apoptosi fossero una conseguenza di autophagy. La rilevanza di queste osservazioni è stata confermata in vivo, poichè abbiamo indicato che il trattamento della metformina ha alterato la crescita del tumore del melanoma in topi ed abbiamo indotto gli indicatori degli apoptosi e autophagy. Presi insieme, i nostri dati suggeriscono che la metformina abbia un impatto importante sulla crescita del melanoma e possono quindi essere utili in pazienti con il melanoma.

Morte DIS delle cellule. 1° settembre 2011; 2: e199

La metformina promuove l'espressione del ricevitore del progesterone via inibizione di obiettivo mammifero della rapamicina (mTOR) in cellule tumorali dell'endometrio.

Il progesterone è stato utilizzato per molti anni nel trattamento ormonale di cancro dell'endometrio (CE), ma i tassi di risposta sono insoddisfacenti. Il ricevitore giù-regolato del progesterone (PR) è il motivo principale per guasto del trattamento. Il sistema del tipo di insulina di fattore di crescita (IGF) è collegato con il rischio della CE e IGF-I può inibire la trascrizione di PR nel cancro al seno. La prova recente suggerisce che i contraccettivi orali metformina-combinati possano invertire l'iperplasia dell'endometrio atipica progesterone-resistente, ma il meccanismo è poco chiaro. Tentiamo di studiare l'interazione di metformina, dell'espressione di IGF-II e di PR ed identifichiamo se la metformina può migliorare l'effetto antitumorale dell'acetato del medrossiprogesterone (MPA) facendo uso delle linee cellulari della CE di HEC-1B e di Ishikawa. Abbiamo trovato che sia IGF-I che IGF-II inibiscono PR A/B mRNA e l'espressione della proteina, mentre la metformina contrassegnato promuove l'espressione di PR. Parallelamente, IGF-II aumenta la fosforilazione di AKT e di p70S6K, mentre la metformina aumenta la fosforilazione di AMPK e fa diminuire la fosforilazione di p70S6K. Gli effetti di metformina su PR A/B e p70S6K parzialmente sono invertiti da un inibitore di AMPK. Ancora, della metformina MPA dei antiproliferates sinergico in due linee cellulari, con la sinergia di punta che accade con la metformina di 10μM combinata con il MPA di 1μM (CI=0.20448 per Ishikawa, CI=0.12801 per HEC-1B). I nostri risultati dimostrano che la metformina promuove l'espressione di PR, che può essere inibita da IGF-II overexpressed nella CE. Questo effetto parzialmente è mediato through attivando AMPK seguito dall'inibizione della via overactivated del mTOR.

Biochimica Mol Biol dello steroide di J. 2011 settembre; 126

(3-5):113-20

La metformina, indipendente da AMPK, induce l'inibizione del mTOR e l'arresto del ciclo cellulare con REDD1.

La metformina è un medicinale antidiabetico ampiamente prescritto connesso con un rischio riduttore di cancro. Molti studi indicano che la metformina inibisce l'attuabilità della cellula tumorale con l'inibizione di mTOR. Recentemente abbiamo indicato che l'azione antiproliferativa di metformina nelle linee cellulari del carcinoma della prostata non è mediata dalla chinasi proteica Amp-attivata (AMPK). Abbiamo identificato REDD1 (anche conosciuto come DDIT4 e RTP801), un regolatore negativo di mTOR, come nuovo obiettivo molecolare di metformina. Indichiamo che la metformina aumenta l'espressione REDD1 in un modo di p53-dependent. L'invalidazione REDD1, facendo uso di siRNA o delle cellule REDD1 (-/), abroga l'inibizione della metformina di mTOR. D'importanza, l'inibizione da di arresto indotto da metformina del ciclo cellulare degli inversi REDD1 e protegge significativamente dagli effetti deleteri di metformina su trasformazione delle cellule. Per concludere, mostriamo il contributo di p53 nell'azione della metformina di mediazione in cellule di carcinoma della prostata. Questi risultati evidenziano l'asse p53/REDD1 come nuovo obiettivo molecolare nella terapia anticancro in risposta al trattamento della metformina.

Ricerca del Cancro. 1° luglio 2011; 71(13): 4366-72