Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

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Prolungamento della vita rivista novembre 2012
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Cancro al seno

Omics sostiene gli indizi novelli sull'obiettivo di chemoprevention di VDR nel cancro al seno.

Il cancro al seno è la forma più comune di malignità femminile fra le donne in paesi occidentali. L'arrivo delle tecnologie genomiche ha migliorato la diagnosi e la classificazione biologica di tale patologia. È stato dimostrato che il cancro richiede molti anni completamente da stabilire. Questa dormienza lunga ha potuto rappresentare una finestra potenziale per l'intervento con gli studi di chemoprevention. Il chemoprevention del Cancro è per definizione l'uso degli agenti chimici naturali, sintetici, o biologici invertire, sopprimere, o ritardare le alterazioni genetiche o altre che culminano nell'aspetto del fenotipo del tumore. Un punto importante per il successo del chemoprevention è l'identificazione degli agenti molecolare mirati a per impedire lo sviluppo del cancro. Attualmente, soltanto due agenti di chemoprevention, raloxifene e tamoxifene, sono utilizzati nella pratica clinica impedire il cancro al seno. In questo esame, pricipalmente metteremo a fuoco sopra: (1) l'applicazione delle tecnologie genomiche per l'identificazione e la convalida degli obiettivi molecolari per il chemoprevention; (2) il ruolo della vitamina D e del suo ricevitore cognate VDR (ricevitore di vitamina D) come modello per il chemoprevention molecolare mirato a di cancro al seno.

OMICS. 2011 giugno; 15(6): 337-46

Agenti novelli per la prevenzione di cancro al seno: ottimizzazione i fattori di trascrizione e delle vie di trasduzione del segnale.

La trasformazione delle cellule del seno si presenta con perdita o mutazione di geni soppressori del tumore, o attivazione o amplificazione degli oncogeni, conducente alla liberalizzazione delle vie di trasduzione del segnale, all'amplificazione anormale dei segnali della crescita ed all'espressione aberrante dei geni che infine trasformano le cellule in tumore invasivo. Lo scopo della terapia preventiva del cancro, o “il chemoprevention,„ è di eliminare le cellule premaligne o di bloccare la progressione delle cellule normali in cancro. Le alterazioni multiple nelle vie e nei fattori di trascrizione del segnale sono osservate in tumorigenesis della ghiandola mammaria. In particolare, la liberalizzazione del ricevitore dell'estrogeno (ER) svolge un ruolo critico nello sviluppo e nel progresso del cancro al seno e mirare al ER con i modulatori selettivi di ER (SERMs) ha raggiunto la riduzione significativa dell'incidenza del cancro al seno di donne ad ad alto rischio per cancro al seno. Tuttavia, non tutto il cancro al seno è impedito da SERMs, perché 30-40% dei tumori è ER-negativo. Altri ricevitori per i retinoidi, gli analoghi di vitamina D ed il proliferatore-activiator peroxisome, con i fattori di trascrizione quale il tumorigenesis del seno di influenza di AP-1, di N-F-kappaB e di STATs (trasduttori del segnale ed attivatori di trascrizione). Ciò è inoltre vera per le vie di trasduzione del segnale, per esempio ciclo-ossigenasi 2 (Cox-2), HER2/neu, chinasi proteica mitogene-attivata (MAPK) e PI3K/Akt. Di conseguenza, le proteine nelle vie che sono alterate nella fase del tumorigenesis mammario possono promettere gli obiettivi delle droghe chemopreventive future. Molto sintetico di recente sviluppato o i composti/agenti naturali sono ora nell'ambito di prova negli studi e nei test clinici preclinici. I retinoidi del ricevitore, gli inibitori del recettore tirosina chinasi (TKIs), SERMs, gli inibitori Cox-2 ed altri selettivi sono alcuni degli agenti novelli di promessa per la prevenzione di cancro al seno. L'attività chemopreventive di questi agenti ed altri inibitori novelli di trasduzione del segnale sono discussi in questo capitolo.

Neoplasia di biol della ghiandola mammaria di J. 2003 gennaio; 8(1): 45-73

Prove di prevenzione di cancro al seno: grandi e piccole prove.

Il cancro al seno è il cancro più comune fra le donne negli Stati Uniti, con 192.870 nuovi casi e 40.170 morti dovuto questa malattia stimata per accadere 2009. Un'enfasi sulla prevenzione sta aumentando in considerazione di un'incidenza della malattia alta di persistenza. Settanta per cento dei cancri al seno sono ricevitore dell'estrogeno (ER) - positivo e quindi sono presunti essere ormone-rispondenti e potenzialmente trattabile o evitabile dagli agenti anti-estrogeni. Fin qui, il grandi, prove controllate randomizzate III di prevenzione di cancro al seno di fase hanno provato e stanno provando soltanto le droghe ormonali destinate per contrapporrsi all'effetto cancerogeno di estrogeno endogeno; questi agenti sono modulatori selettivi del ricevitore dell'estrogeno (SERMs) o inibitori di aromatasi (bradipo). Il SERMs, il tamoxifene e il raloxifene, sono stati indicati in queste grandi prove per ridurre il rischio di cancri al seno ER-positivi; le prove di prevenzione del bradipo sono in corso. L'interesse ora sta mettendo a fuoco sugli agenti di sviluppo con un più vasto spettro di attività preventiva, specialmente riguardo ai sottotipi ER-negativi di cancro al seno. Una serie di fasi I ed II le prove facendo uso dei biomarcatori sostitutivi tessuto-derivati di punto finale (SEBs) come risultati sono state implementate. Queste più piccole prove indirizzano la prevenzione non solo di ER-negativo ma anche di cancri al seno ER-positivi, poiché circa 50% degli ultimi sono stati indicati per essere resistenti alle droghe d'ottimizzazione utilizzate nelle grandi prove. Le emissioni dell'importanza in queste più piccole prove comprendono la scelta dell'agente, la selezione dei partecipanti di prova appropriati, la progettazione di prova, il metodo di accesso al tessuto del seno in donne senza cancro, la selezione ed il monitoraggio di SEBs ed il monitoraggio della tossicità dei farmaci.

Semin Oncol. 2010 agosto; 37(4): 367-83

Gli integratori alimentari Bioactive riattivano l'espressione di ER in cellule di cancro al seno ER-negative tramite le modifiche attive della cromatina.

Il cancro al seno è il cancro più comune e la causa principale della morte del cancro in donne. Sebbene la terapia di tamoxifene riesca per alcuni pazienti, non fornisce il beneficio adeguato per coloro che ha ricevitore dell'estrogeno (ER) - cancri negativi. Di conseguenza, ci siamo avvicinati alle strategie novelle del trattamento combinando due integratori alimentari bioactive potenziali per la riattivazione dell'espressione di ERα per l'efficace trattamento di cancro al seno ERα-negativo con il tamoxifene. Gli integratori alimentari Bioactive quali i polifenoli del tè verde (GTPs) e il sulforaphane (SFN) inibiscono i methyltransferases del DNA (DNMTs) e i deacetylases dell'istone (HDACs), rispettivamente, che sono di fondamentale importanza a prevenzione del cancro. Nello studio presente, abbiamo osservato che il trattamento delle cellule di cancro al seno ERα-negative con GTPs e SFN da solo o in associazione conduciamo alla riattivazione dell'espressione di ERα. La combinazione di µM GTPs e 5 SFN di 20 µg/ml è stata trovata per essere la dose ottimale della ERα-riattivazione ai 3 giorni in cellule MDA-MB-231. La riattivazione dell'espressione di ERα è stata correlata coerente con il hypomethylation e il hyperacetylation del promotore di ERα. L'analisi di immunoprecipitazione della cromatina (chip) del promotore di ERα ha rivelato che GTPs e SFN hanno alterato il grippaggio del complesso ERα-trascrizionale del corepressore quindi che contribuisce alla ERα-riattivazione. Inoltre, il trattamento con il tamoxifene congiuntamente a GTPs e a SFN ha aumentato significativamente sia la morte delle cellule che l'inibizione di proliferazione cellulare in cellule MDA-MB-231 rispetto al trattamento con il tamoxifene solo. Collettivamente, i nostri risultati suggeriscono che una combinazione novella di inibitori bioactive-HDAC con gli agenti bioactive-demethylating sia una strategia di promessa per l'efficace trattamento di cancro al seno refrattario ormonale con gli anti-estrogeni disponibili.

PLoS uno. 2012; 7(5): e37748. Epub 2012 25 maggio

Profili di espressione dei geni apoptotici indotti da curcumina nel cancro al seno umano e nelle linee cellulari epiteliali mammarie.

La curcumina (metano) di diferuloyl, il pigmento dietetico di colore giallo dalle rizome di curcuma, è stata riconosciuta come agente chemopreventive a causa dei suoi effetti antitumorali, antiossidanti ed antiproliferativi. Gli effetti regolatori citotossici, apoptotici e del gene sia di curcuma che di curcumina sono stati studiati nella linea cellulare umana di carcinoma del cancro al seno MCF-7 e sono stati paragonati agli effetti in cellule epiteliali mammarie umane di MCF-10A. Le cellule MCF-7 erano più sensibili a curcuma ed a curcumina che le cellule di MCF-10A. Le cellule di MCF-10A hanno conservato comparativamente meno curcumina nel medium che le cellule di MCF- 7 dopo 24 h, quindi riducenti l'effetto citotossico. La curcumina ha indotto una percentuale significativamente più alta degli apoptosi in MCF-7 che le cellule di MCF-10A a tutte le dosi. L'ibridazione di Microarray delle matrici apoptotiche di Clonetech con le sonde identificate del primo filo di RNA totale è stata realizzata per identificare e caratterizzare i geni regolati da curcumina in cellule del tumore. Dei 214 geni apoptosi-collegati nella matrice, l'espressione di 104 geni è stata alterata dal trattamento della curcumina. L'espressione genica è stata alterata fino a 14 livelli della volta in MCF-7 rispetto alla volta soltanto fino a 1,5 nella linea cellulare di MCF-10A da curcumina. La curcumina su-ha regolato (popolare >3) 22 geni e giù-ha regolato (<3-fold) 17 geni sia a 25 microg/ml che a 50 dosi di microg/ml nella linea cellulare MCF-7. I geni su-regolati includono HIAP1, CRAF1, TRAF6, CASP1, CASP2, CASP3, CASP4, il HPRT, GADD45, MCL-1, NIP1, BCL2L2, TRAP3, GSTP1, DAXX, PIG11, UBC, PIG3, PCNA, CDC10, JNK1 e RBP2. I geni giù-regolati erano TRACCIA, TNFR, AP13, IGFBP3, SARP3, PKB, IGFBP, CASP7, CASP9, TNFSF6, TRICK2A, CAS, TRAIL-R2, RATS1, hTRIP, TNFb e TNFRSF5. Mentre un cambiamento dipendente dalla dose di espressione genica è stato notato in alcuni geni, di fronte agli effetti regolatori sono stati indotti dalle dosi differenti della curcumina in tre geni apoptotici. Questi risultati indicano che la curcumina induce gli apoptosi in cellule di cancro al seno dal regolamento delle vie multiple di segnalazione, indicante il suo uso potenziale per la prevenzione ed il trattamento di cancro.

Ricerca anticancro. 2005 settembre-ottobre; 25(5): 3293-302

Gli acidi grassi polinsaturi dietetici omega-3 sopprimono l'espressione di EZH2 in cellule di cancro al seno.

La proteina del gruppo del polycomb (PcG), rinforzatore dell'omologo 2 (EZH2) dello zeste, overexpressed in parecchie malignità umane compreso cancro al seno. L'espressione aberrante di EZH2 è stata associata con la prognosi del povero e della metastasi in malati di cancro. Malgrado il chiaro ruolo di EZH2 nell'oncogenesi e nel guasto di terapia, non molto è conosciuto circa chemioterapia e gli agenti chemopreventive che possono sopprimere la sue espressione ed attività. Qui, indichiamo che omega-3 (omega-3) gli acidi grassi polinsaturi dietetici (PUFAs) possono regolare l'espressione di EZH2 in cellule di cancro al seno. Il trattamento delle cellule di cancro al seno con omega-3 PUFAs, ma non omega-6 PUFAs, principale al downregulation di EZH2. Gli studi facendo uso dell'inibitore proteosome MG132 hanno suggerito che omega-3 PUFAs inducessero la degradazione della proteina EZH2 di PcG attraverso i meccanismi di posttranslational. Ancora, il downregulation di EZH2 da omega-3 PUFAs è stato accompagnato da una diminuzione in attività di trimethylation della lisina 27 dell'istone 3 (H3K27me3) di EZH2 e del upregulation di E-cadherin e proteina obbligatoria del tipo di insulina 3 di fattore di crescita, che sono obiettivi conosciuti di EZH2. Il trattamento con omega-3 PUFAs inoltre ha condotto per diminuire nell'invasione delle cellule di cancro al seno, un fenotipo oncogeno che è conosciuto per essere associato con EZH2. Quindi, i nostri studi suggeriscono che la proteina EZH2 di PcG sia un obiettivo importante di omega-3 PUFAs e che il downregulation di EZH2 può partecipare alla mediazione degli effetti anti-oncogeni e chemopreventive di omega-3 PUFAs.

Carcinogenesi. 2010 marzo; 31(3): 489-95

Modulazione di metilazione del gene dalla genisteina o dal licopene in cellule di cancro al seno.

Gli agenti dietetici con potenziale chemopreventive, compreso la genisteina derivata della soia ed il licopene pomodoro-derivato, sono stati indicati per alterare l'espressione genica nei modi che possono promuovere o potenzialmente inibire i processi cancerogeni. Per cominciare ad esplorare i meccanismi da cui questi agenti possono essere agendo noi hanno esaminato la capacità di modulazione di metilazione del DNA della genisteina o del licopene per parecchi geni relativi a cancro al seno nelle linee cellulari MCF-7 e MDA-MB-468 del cancro al seno come pure in cellule fibrocystic immortalate ma noncancer del seno di MCF10A. Troviamo utilizzando la PCR specifica di metilazione (MSP) che una concentrazione bassa e non tossica di genisteina (il microM 3,125, resupplemented ogni 48 ore per 1 settimana) o un d'una sola dose dei demethylates del licopene (microM 2) parzialmente il promotore del gene soppressore del tumore GSTP1 nelle cellule MDA-MB-468. Gli studi di RT-PCR confermano una mancanza di espressione GSTP1 in MDA-MB-468 non trattato, con ripristino dell'espressione GSTP1 dopo il trattamento del licopene o di genisteina. Il gene RARbeta2 tuttavia, non non demethylated dalla genisteina o dal licopene nell'una o l'altra di queste linee cellulari del cancro al seno. Ma, il licopene (microM 2, una volta alla settimana per 2 settimane) ha indotto il demethylation di RARbeta2 ed i geni HIN-1 nelle cellule fibrocystic noncancer del seno di MCF10A. Questi dati indicano per la prima volta che il licopene del carotenoide del pomodoro ha attività demethylating diretta del DNA. Riassumendo, sia la genisteina che il licopene, a molto in basso, concentrazioni dietarily pertinenti possono potenzialmente attenuare i processi cancerogeni via modulazione di metilazione del promotore di espressione genica.

Circondi Mol Mutagen. 2008 gennaio; 49(1): 36-45

STAT3 acetilato è cruciale per metilazione dei promotori e dell'inibizione del gene del tumore-soppressore tramite i risultati di resveratroli in demethylation.

I meccanismi che sono alla base del hypermethylation dei promotori del gene del tumore-soppressore nel cancro non è buono capiti. Qui, riferiamo che l'acetilazione della lisina del fattore di trascrizione oncogeno STAT3 è elevata in tumori. Inoltre mostriamo che quello geneticamente alterare STAT3 a Lys685 riduce la crescita del tumore, che è accompagnata dal demethylation e dalla riattivazione di parecchi geni del tumore-soppressore. Inoltre, STAT3 subente una mutazione a Lys685 interrompe le interazioni di metiltransferasi 1-STAT3 del DNA in cellule coltivate del tumore ed in tumori. Queste osservazioni sono confermate dal trattamento con un inibitore di acetilazione, resveratrolo. Ancora, la riduzione di STAT3 acetilato in cellule di cancro al seno triplo-negative conduce al demethylation ed all'attivazione del gene del ricevitore-α dell'estrogeno, sensibilizzanti le cellule del tumore ai antiestrogens. I nostri risultati inoltre dimostrano una correlazione fra acetilazione STAT3 e metilazione del ricevitore-α dell'estrogeno nel melanoma, che predice la progressione del melanoma. Preso insieme, questi risultati indicano un ruolo di acetilazione STAT3 nel regolamento della metilazione dell'isola di CpG, che può parzialmente spiegare il gene aberrante che fa tacere nel cancro. Questi risultati inoltre forniscono una spiegazione razionale per l'ottimizzazione dello STAT3 acetilato per la terapia del cancro e di chemoprevention.

Proc Acad nazionale Sci S.U.A. 15 maggio 2012; 109(20): 7765-9

Inibizione di metilazione del DNA da acido caffeico e da acido clorogenico, due polifenoli catecolo-contenenti comuni del caffè.

Abbiamo studiato gli effetti di modulazione di acido caffeico e di acido clorogenico (due polifenoli comuni del caffè) sulla metilazione in vitro dei substrati sintetici del DNA ed anche sullo stato di metilazione della regione del promotore di gene rappresentativo in due linee umane delle cellule tumorali. Nelle circostanze che erano adatte a metilazione enzimatica in vitro di DNA e dei catecoli dietetici, abbiamo trovato che la presenza di acido caffeico o di acido clorogenico ha inibito in un modo che dipendente dalla concentrazione la metilazione del DNA ha catalizzato dalla metiltransferasi prokaryotic del DNA di M.SssI (DNMT) e da DNMT1 umano. I valori IC50 di acido caffeico e di acido clorogenico erano 3,0 e 0,75 microM, rispettivamente, per l'inibizione di metilazione del DNA DNMT-mediata M.SssI ed erano 2,3 e 0,9 microM, rispettivamente, per l'inibizione di metilazione umana del DNA di DNMT1-mediated. L'inibizione in vitro massima di metilazione del DNA era circa 80% quando il più alta concentrazione (microM 20) di acido caffeico o di acido clorogenico è stata provata. Le analisi cinetiche hanno indicato che la metilazione del DNA catalizzata da M.SssI DNMT o DNMT1 umano ha seguito i modelli della curva di Michaelis-Menten. La presenza di acido caffeico o di acido clorogenico ha inibito principalmente la metilazione del DNA attraverso un meccanismo non competitivo e questa inibizione era in gran parte dovuto la formazione aumentata di S-adenosyl-L-omocisteina (SAH, un inibitore potente di metilazione del DNA), derivando dalla catecolo-O-metiltransferasi (COMT) - O-metilazione mediata di questi catecoli dietetici. Facendo uso delle cellule di cancro al seno umane coltivato MCF-7 e MAD-MB-231, inoltre abbiamo dimostrato che il trattamento di queste cellule con acido caffeico o acido clorogenico parzialmente ha inibito la metilazione della regione del promotore del gene di RARbeta. I risultati del nostro studio presente forniscono una base meccanicistica generale per la nozione che vari catecoli dietetici possono funzionare come inibitori di metilazione del DNA con formazione aumentata di SAH durante la O-metilazione COMT-mediata di questi prodotti chimici dietetici.

Carcinogenesi. 2006 febbraio; 27(2): 269-77

Dieta epigenetica: impatto sul epigenome e sul cancro.

Una serie di componenti dietetiche bioactive sono di interesse particolare nel campo del epigenetics. Molti di questi composti visualizzano le proprietà anticancro e possono svolgere un ruolo nella prevenzione del cancro. I numerosi studi suggeriscono che una serie di composti nutrizionali abbiano obiettivi epigenetici in cellule tumorali. D'importanza, la prova emergente suggerisce forte che il consumo di agenti dietetici possa alterare gli stati epigenetici normali come pure attivazione o fare tacere anormale inversa del gene. Le modifiche epigenetiche indotte dai composti dietetici bioactive sono probabilmente utili. La prova sostanziale sta montando affermando quello comunemente ha consumato i fattori dietetici bioactive agisce per modificare il epigenome e può essere incorporata “in una dieta epigenetica.„ Le componenti nutrizionali Bioactive di una dieta epigenetica possono essere comprese nel suo regime dietetico regolare ed essere usate dal punto di vista terapeutico per gli scopi medicinali o chemopreventive. Questo articolo soprattutto metterà a fuoco sui fattori dietetici che sono stati dimostrati per influenzare il epigenome e che possono essere usati insieme con altre prevenzione del cancro e terapie chemioterapeutiche.

Epigenomics. 2011 agosto; 3(4): 503-18

Combinazione di terapia + di immunoterapia + di chemioterapia fotodinamiche in leukiemia murino.

La terapia fotodinamica (PDT) è un trattamento per cancro basato sul photosensitization delle cellule del tumore dalle droghe fotosensibili e della loro distruzione successiva al contatto di luce della lunghezza d'onda particolare. La combinazione di assorbimento della droga in tessuti maligni e di consegna selettiva di luce laser-generata fornisce un'efficace terapia il citotoxicity efficiente del tumore ed il danno di tessuto normale minimo. Poiché la risposta immunitaria dell'ospite è importante nel controllo della crescita e di diffusione del tumore, PDT può aumentare l'immunità antitumorale. Nel nostro laboratorio abbiamo esaminato l'effetto antitumorale della combinazione di PDT, con M-THPC fotoattivato (meta-tetrahydroxyphenylchlorin, FOSCAN, Temoporphirin), immunoterapia adottiva, con i linfociti immuni e la chemioterapia sui tumori murini avanzati. I topi che sopportano il tumore L1210 sono stati trattati al giorno +4 con Navelbine (NVB 1mg/Kg), al giorno +5, +6 con PDT (0.3mg/Kg di mTHPC e di 100mW/cm (2) x 200" di esposizione di luce laser) ed al giorno + 7 con i linfociti immuni (IL), raccolti dai topi ha pretrattato con PDT (cellule di 2x 10(7)). I risultati indicano che la combinazione NVB + PDT + l'IL dimostra un effetto antitumorale sinergico significativo mentre il trattamento chemioterapico con la dose bassa della droga è uneffective. Gli stessi risultati positivi sono stati ottenuti con la combinazione di cisplatino (CDDP 0.5mg/Kg), di PDT e di IL, mentre il trattamento di CDDP da solo è completamente uneffective. In conclusione, questi risultati indicano che è possibile completamente curare gli animali che sopportano i tumori avanzati, con una terapia combinata, PDT + immunoterapia adottiva + in basso dosa la chemioterapia.

Neoplasma. 2010;57(2):184-8

Terapia fotodinamica: lo sviluppo di nuovi fotosensibilizzatori.

I primi 20 anni di terapia fotodinamica anticancro (PDT) sono stati basati sull'utilità del derivato oligomerico di haematoporphyrin della miscela (HpD) in varie forme. Più recentemente nuovi derivati sono diventato disponibili, sia porfirina-derivato che impiegando i nuovi cromofori, per esempio dalle famiglie di phenothiazinium e della ftalatocianine. Inoltre, uno sforzo di ricerca importante è stato ricompensato con l'accettazione clinica dell'acido amminolevulinico del precursore 5 della porfirina (ALA). I nuovi fotosensibilizzatori destinati ad uso clinico devono esibire i profili vantaggiosi della prestazione della droga confrontati ai derivati di prima generazione della porfirina. Ciò può essere veduta, in vitro, nelle proprietà photophysical migliori quale l'estensione dello spettro utile di assorbimento della luce nel vicino infrarosso - penetrazione maggior d'offerta del tessuto - come pure nella sintesi dei composti puri piuttosto che le miscele. In questo esame, gli sviluppi recenti nelle famiglie del fotosensibilizzatore sono discussi riguardo agli indicatori di efficacia in vitro ed all'applicazione potenziale in oncologia.

Agenti anticancro Med Chem. 2008 aprile; 8(3): 280-91

L'uccisore guida per la rappresentazione e la terapia combinate del cancro.

Precisamente localizzare gli agenti terapeutici nelle aree neoplastici notevolmente migliorerebbe la loro efficacia per l'uccisione delle cellule del tumore e ridurrebbe la loro tossicità alle cellule normali. La terapia fotodinamica (PDT) è una modalità di promessa di trattamento del cancro e la rappresentazione vicina all'infrarosso della fluorescenza (NIRF-I) è un approccio sensibile e non invadente per in vivo rilevazione del cancro. Questo esame mette a fuoco sugli sforzi correnti per costruire le singole costruzioni della molecola che permettono che queste due modalità si combinino per raggiungere un ad alto livello di selettività per trattamento del cancro. La componente primaria di questi cosiddetti segnali dell'uccisore è un fotosensibilizzatore fluorescente responsabile sia della rappresentazione che della terapia. Attaccando altre componenti, per esempio vario DNA o a linker basati a peptide, quenchers o vettori cellula-specifici del cancro, le loro funzioni diagnostiche e terapeutiche primarie come pure le loro proprietà farmacologiche di specificità dell'obiettivo e può essere modulato. Questa progettazione modulare rende questi agenti personalizzabili, offrendo la capacità di montare alcuni moduli funzionali semplici e spesso intercambiabili nei segnali con le funzioni completamente differenti. Questo esame riassumerà quanto segue tre tipi di segnali dell'uccisore: segnali molecolari fotodinamici, segnali imputabili e segnali con il sensore incorporato degli apoptosi. Malgrado il progresso rapido nello sviluppo del segnale dell'uccisore, le numerose sfide rimangono prima di questi segnali possono essere tradotte in cliniche, quali photobleaching, efficienza della consegna e la Cancro-specificità. In questo esame descriviamo i principi di base dei segnali dell'uccisore, degli orientamenti futuri correnti e di risultato, compreso gli obiettivi possibili del cancro e le applicazioni terapeutiche differenti.

Curr Med Chem. 2007;14(20):2110-25

Potenziamento di trattamento del cancro del laser da un immunoadjuvant chitosano-derivato.

Un derivato del chitosano, il chitosano glicato (GASCROMATOGRAFIA), è stato utilizzato come immunostimolante per trattamento del cancro nell'immunoterapia del laser. La funzione di GASCROMATOGRAFIA è di migliorare la risposta immunitaria ospite dopo la distruzione diretta della cellula tumorale da un'interazione photothermal selettiva del laser. Per più ulteriormente verificare i suoi effetti, l'immunoterapia del laser è stata estesa per includere vari adiuvanti per stimolazione immunologica e per comprendere la terapia fotodinamica (PDT) come meccanismo differente della tumore-distruzione. Completi l'adiuvante di Freund (CF), adiuvante incompleto di Freund (SE) e il parvum del corinebatterio (CP) è stato selezionato per il trattamento dei tumori mammari metastatici in ratti, congiuntamente ad un'interazione photothermal selettiva. La soluzione dei immunoadjuvants mescolati con verde di indocianina (ICG), una tintura luminoso assorbente, è stata iniettata direttamente nei tumori, seguiti da irradiamento non invadente di un laser di 805 nanometro. Combinato con PDT, nel trattamento dei tumori in topi, la GASCROMATOGRAFIA è stata amministrata peritumorally subito dopo di irradiamento del laser. Le sopravvivenze degli animali trattati sono state paragonate agli animali di controllo non trattati. Nel trattamento dei tumori del ratto, CF, SE ed il CP sollevasse i tassi della cura da 0% a 18%, a 7% e a 9%, rispettivamente. In confronto, la GASCROMATOGRAFIA ha provocato una sopravvivenza di lungo termine di 29%. Nel trattamento del sarcoma mammario EMT6 in topi, una GASCROMATOGRAFIA di 0,5% e 1,5% concentrazioni ha aumentato i tassi della cura adi trattamento basato Photofrin di PDT da 38% a 63% e a 75%, rispettivamente. Nel trattamento della linea 1 adenocarcinoma del polmone in topi, una soluzione di GASCROMATOGRAFIA 1,67% ha permesso ad un tetra ad un PDT basato chlorin (meta-idrossilato-fenilico) meso-sostituito noncurative di curare 37% dei topi del tumore-cuscinetto. I risultati sperimentali di questo studio hanno confermato i nostri studi precedenti, indicanti che i immunoadjuvants hanno svolto un ruolo attivo nel trattamento del cancro in relazione con il laser e che la GASCROMATOGRAFIA ha migliorato significativamente l'efficacia di trattamento del cancro del laser.

Photochem Photobiol. 2005 gennaio-febbraio; 81(1): 190-5

Terapia fotodinamica: illuminare la strada dalla morte delle cellule verso immunità antitumorale.

La terapia fotodinamica (PDT) utilizza il potere distruttivo delle specie reattive dell'ossigeno generate via irradiamento leggero visibile di una tintura fotosensibile accumulata nel tessuto/cellule cancerogeni, per determinare la loro obliterazione. PDT attiva il multiplo che segnala le vie in cellule tumorali, in grado di provocare tutte e tre le modalità di morte delle cellule (almeno in vitro). Simultaneamente, PDT è capace di suscitamento degli effetti vari nel microenvironment del tumore quindi che colpisce le cellule immuni di tumour-associated/-infiltrating e dall'estensione, conducendo all'infiltrazione di varie cellule immuni (per esempio neutrofili) nel sito trattato. PDT inoltre è associato all'attivazione dei fenomeni di immunità differenti, per esempio risposta di acuto-fase, cascata del complemento e produzione delle citochine/chemokines. Inoltre è emerso quello, PDT è capace di attivazione “dell'immunità adattabile antitumorale„ sia nelle regolazioni precliniche come pure cliniche. Sebbene la capacità di PDT di indurre “l'effetto vaccino anticancro„ sia ancora discutibile, eppure è stato indicato per essere capace dell'induzione l'esposizione/rilascio di determinati modelli molecolari danno-collegati (attenua) come HSP70. Di conseguenza, sembra che PDT sia unico tra altre procedure terapeutiche approvate nella generazione del microenvironment adatto a sviluppo di immunità antitumorale sistemica. Oltre a questo, i tempi recenti hanno visto l'emergenza di determinate modalità di promessa basate su PDT come-photoimmunotherapy ed ai sui vaccini basati PDT del cancro. Questo esame pricipalmente discute gli effetti esercitati da PDT sulle cellule tumorali, sulle cellule immuni come pure sul microenvironment del tumore in termini di immunità antitumorale. L'abilità dell'esporre di/rilascio di PDT attenua e le prospettive future di questo paradigma inoltre sono state discusse.

Apoptosi. 2010 settembre; 15(9): 1050-71

Immunità antitumorale indotta contro i tumori mammari metastatici DMBA-4 in ratti facendo uso di immunoterapia del laser.

L'immunità antitumorale indotta è una cura altamente efficace ed a lungo termine per cancro, specialmente per i tumori metastatici. L'immunoterapia del laser è stata sviluppata per indurre così risposta immunologica. Comprende l'amministrazione intratumoral di una tintura luminoso assorbente e di un immunoadjuvant specialmente formulato, seguita da irradiamento non invadente di un laser vicino all'infrarosso. Il trattamento dei tumori mammari metastatici DMBA-4 in ratti con questo approccio ha provocato il controllo locale dei tumori primari e l'estirpazione delle metastasi distanti non trattate. Dopo immunoterapia del laser, i ratti erano resistenti al trattamento del tumore ed all'immunità sviluppata, che potrebbero adoptively essere trasferiti. Per capire meglio l'immunità indotta in questo modello del tumore, l'immunizzazione facendo uso dei lysates delle cellule di gelata-disgelo DMBA-4 è stata realizzata, seguito più successivamente dalla sfida del tumore il 21 giorno. L'immunizzazione del lysate delle cellule del tumore ha ritardato l'emergenza delle metastasi ma non ha fornito l'immunità contro la sfida del tumore. Inoltre è stata eseguita la resezione chirurgica dei tumori primari prima dell'osservazione dei tumori metastatici. La rimozione dei tumori primari era infruttuosa a cambiare il corso della progressione del tumore. I tumori hanno riemerso ai siti primari e le metastasi si sono sviluppate ai siti remoti multipli. Al contrario, i ratti del tumore-cuscinetto hanno trattato con successo tramite regressione e l'estirpazione del tumore sperimentate immunoterapia del laser ed hanno sviluppato la forte resistenza alle sfide ripetute dalle cellule del tumore dello stesso tipo. I nostri risultati indicano che l'immunoterapia del laser potrebbe avere potenziale per il trattamento dei tumori metastatici inducendo l'immunità tumore-specifica e duratura.

Cancro di Int J. 20 dicembre 2003; 107(6): 1053-7

Un decorso clinico di 771 paziente con cancro al seno bilaterale: caratteristiche connesse con la sopravvivenza globale e senza ricorrenza.

SCOPO: Malgrado i numerosi studi di caso-control e retrospettivi, i fattori di rischio relativi alla sopravvivenza globale (OS) ed alla sopravvivenza senza ricorrenza (RFS) nel cancro al seno bilaterale ancora stanno definendi. Lo scopo del nostro studio era di descrivere le proprietà del tumore, le caratteristiche pazienti ed il metodo di rilevazione del cancro per un grande gruppo dei pazienti con cancro al seno bilaterale e di valutare le associazioni di questi fattori con l'OS ed il RFS. PAZIENTI E METODI: Un esame retrospettivo del grafico è stato effettuato all'università di Texas M.D. Anderson Cancer Center. Fra i pazienti con cancro al seno bilaterale, abbiamo confrontato primario contro i tumori controlaterali e sincrono contro i cancri metachronous. Il paziente e le seconde caratteristiche del tumore sono stati valutati per un'associazione con l'OS ed il RFS, come misurato dalla diagnosi del secondo tumore. RISULTATI: Di 11.234 pazienti con cancro al seno primario visto per una visita iniziale fra il 1° luglio 1997 ed il 31 dicembre 2004, 771 paziente (6,9%) è stato diagnosticato con cancro al seno bilaterale. I tassi di cinque anni di OS basati in scena del secondo tumore erano 87,7%, 87,7%, 69,6%, 45,1% e 23,8% per le fasi 0, I, II, III ed IV, rispettivamente (P < .0001). L'OS di cinque anni valuta per seconda rilevazione del tumore via il mammogramma/mastectomia profilattica, esame fisico e l'esame di coscienza era 81,6%, 70,9% e 65,3%, rispettivamente (P = .01). Inoltre, l'invasione lymphovascular, la purezza nucleare, lo stato ormonale del ricevitore e l'istologia sono stati associati significativamente con l'OS ed il RFS (P < .05). In un'analisi a più variabili, la fase clinica e l'invasione lymphovascular sono rimanere significativamente collegate con l'OS (P < .05). CONCLUSIONE: Questo studio rappresenta il più grande esame dell'unico istituzione di cancro al seno bilaterale. Le numerose seconde caratteristiche del tumore sono state associate con la sopravvivenza. I risultati sottolineano l'importanza di individuazione tempestiva e di organizzazione migliore per il cancro al seno controlaterale.

Cancro al seno di Clin. 2007 dicembre; 7(11): 867-74

Interazione dei trattamenti del cancro correnti e del sistema immunitario: implicazioni per terapeutica del cancro al seno.

La diagnosi precoce ed il trattamento di cancro al seno possono rappresentare il miglioramento corrente nella mortalità di cancro al seno. Tuttavia, raggiungere “una cura„ completa è il sacro Graal della medicina del cancro e, in molti casi, i malati di cancro ancora soccombono al loro ultimo destino. C'è quindi una necessità di inventare le terapie innovarici per superare questo problema. A questo scopo, molte terapie emergenti che utilizzano il sistema immunitario per sradicare i residui di malattia sono state descritte nelle arene precliniche e cliniche. Tuttavia, c'è pochissimo lavoro che esamina l'impatto di immunoterapia sull'immunità naturale attuale. La relazione fra immunità antitumorale, sotto forma di immunoterapia (passivo o attivo) e le strategie correnti del trattamento inoltre deve essere esplorata. Se dobbiamo migliorare il successo di trattamento del cancro, dobbiamo capire come le terapie correnti interagiscono con il sistema immunitario e con le immunoterapie emergenti. Affinchè il trattamento di cancro al seno riesca, la terapeutica dovrebbe essere adattata verso immunità antitumorale; dovrebbero anche evitare la tolleranza tumore-specifica. Le fonti di informazione usate per preparare questa carta sono state ottenute attraverso opera pubblicata su Pubmed/Medline e materiali pubblicati sui siti Web delle agenzie governative di US/UK.

Esperto Opin Pharmacother. 2008 ottobre; 9(15): 2639-60

Un vaccino profilattico per cancro al seno?

I vaccini del Cancro sono egualmente il sacro Graal per i pazienti e clinici. La possibilità che possiamo essere vaccinati contro i cancri comuni siamo molto supplichevoli e le conseguenze socioeconomiche sono significative. Una carta recente dal gruppo di Vincent Tuohy, pubblicato nella medicina della natura del giornale, suggerisce un nuovo approccio per lo sviluppo di un vaccino profilattico per cancro al seno. La loro strategia era di indurre il guasto della ghiandola mammaria in topi tramite immunizzazione con un anticorpo specifico alle proteine del latte che hanno provocato l'autoimmunità durante la lattazione. Ciò inoltre ha mostrato una certa efficacia come vaccino terapeutico. Possiamo guardare in avanti all'eliminazione di cancro al seno?

Ricerca del cancro al seno. 2010;12(4):310

Definizione molecolare di eterogeneità del tumore del seno.

Le cellule con i fenotipi distinti compreso le proprietà del tipo di gambo sono state proposte per esistere nei carcinoma mammari umani normali del seno e dell'epitelio, ma le loro caratteristiche molecolari dettagliate e significato clinico sono poco chiari. Abbiamo determinato l'espressione genica ed i profili genetici delle cellule purificate dal tessuto cancerogeno e normale del seno facendo uso degli indicatori precedentemente connessi con le proprietà del tipo di gambo. Le cellule di CD44+ e di CD24+ dai diversi tumori erano clonale relative ma non sempre identiche. I geni cellula-specifici di CD44+ hanno incluso molti indicatori conosciuti della cellula staminale ed hanno correlato con sopravvivenza dei pazienti in diminuzione. La TGF-beta via era specificamente attiva in cellule tumorali di CD44+, in cui la sua inibizione ha indotto un fenotipo più epiteliale. I nostri dati suggeriscono la rilevanza prognostica delle cellule di CD44+ e l'ottimizzazione terapeutica delle popolazioni distinte delle cellule del tumore.

Cellula tumorale. 2007 marzo; 11(3): 259-73