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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine giugno del 1995
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Sono le mutazioni in DNA mitocondriale una causa di invecchiamento negli esseri umani?

Negli anni 60, i fisici nucleari quale Leo Szilard (chi ha contribuito a sviluppare la bomba atomica) ed i radiobiologi quale Howard Curtis del laboratorio nazionale di Brookhaven hanno tenuto la teoria che invecchiare è causato dalle mutazioni casuali in DNA nucleare. Questa teoria era popolare a causa dell'eccitazione causata tramite la scoperta del torcicollo e di Watson della struttura di DNA, a causa della realizzazione che il DNA è il modello per vita e perché la radiazione produce le mutazioni offensive in DNA.

La ricerca successiva ha indicato che i meccanismi di riparazione del DNA sono altamente efficienti in DNA nucleare e che, di conseguenza, è difficile da trovare abbastanza mutazioni relative all'età in DNA nucleare per sostenere la teoria che tali mutazioni sono una causa importante di invecchiamento.

Teoria di Denham Harman di invecchiamento

Tuttavia, un'altra teoria di invecchiamento proposta negli anni 60 dal Dott. Denham Harman dell'università di Nebraska, che è stato trascurato allora, può risultare avere maggior validità. Il Dott. Harman ha sostenuto che la ragione gli antiossidanti che si è alimentato ai topi del laboratorio non riusciti per estendere la durata della vita massima era perché non sono riuscito a penetrare i mitocondri--le centrali elettriche all'interno delle cellule--dove l'ossigeno si combina con le sostanze nutrienti per generare l'energia richiesta di mantenere la nostra vita funziona.

Il Dott. Harman ritiene che quello entrare gli antiossidanti nei mitocondri sia critico a causa di vasto numero delle reazioni radicali libere prodotte in questi organelli, che esplodono letteralmente con il genere di attività chimica della catena-cotenna grigliata dinamica che Harman crede è una causa importante di invecchiamento.

Il DNA in mitocondri

I mitocondri sono unici fra gli organelli intracellulari in cellule di mammiferi perché contengono il loro proprio DNA, che forma le proteine in questione nella fosforilazione ossidativa--il processo chimico tramite cui l'energia è generata. Il DNA mitocondriale (mtDNA) non lega alle proteine dell'istone (come fa il DNA nucleare) ed è ripiegato rapidamente da gamma della DNA polimerasi senza correzione di bozze o meccanismo di riparazione efficiente. Poiché ogni mitocondrio ha due o tre copie del suo mtDNA, ci sono parecchie migliaia di tali copie in ogni cellula.

Il genoma mitocondriale umano è molto piccolo ed essenzialmente codifica soltanto i geni in questione nella produzione di energia. Contiene i geni strutturali per sette proteine del complesso I della catena respiratoria, di singola proteina dell'unità secondaria del complesso III, di tre unità secondarie dei complessi IV e due unità secondarie della sintasi di ATP (complesso V). Il resto dei codici del mtDNA per il trasferimento RNAs in questione nella sintesi delle proteine mitocondriale. Dato la piccola dimensione del genoma mitocondriale, una mutazione di mtDNA umano è quasi determinata comprendere una regione dal punto di vista funzionale importante del genoma.

Ora è corrente che il mtDNA è esposto continuamente ad attività pesante del radicale libero compreso i radicali di semiquinone e le specie reattive dell'ossigeno. Inoltre è conosciuto che il tasso di mutazione nel mtDNA è molto superiore a nel nNA nucleare, che le mutazioni del mtDNA si accumulano durante l'intera vita dell'individuo e che il tasso di mutazioni del mtDNA aumenta con l'età d'avanzamento.

 Cellula di mammiferi

Mutazioni mitocondriali del DNA ed il processo di invecchiamento

I risultati recenti circa il tasso relativo all'età di mutazione nel mtDNA ha condotto parecchi scienziati ad approfondire la teoria del Dott. Harman di invecchiamento. Uno di loro è biochimico Anthony W. Linnane dell'università di Monash in Australia che ha proposto quella:

“Le mutazioni casuali si presentano nello stagno delle molecole del mtDNA presenti in una cellula durante vita. Inoltre, la segregazione delle molecole del mtDNA da questo stagno provoca i mosaici di bioenergia del tessuto. Lo svuotamento progressivo di produzione di energia da fosforilazione ossidativa mitocondriale è associato con il declino graduale della prestazione fisiologica e biochimica degli organi, significativamente contribuendo al processo di invecchiamento ed infine alla morte. "
Un teorico del nother, che ha studiato il ruolo delle mutazioni del mtDNA nelle malattie del metabolismo energetico, è genetista molecolare Douglas C. Wallace di Emory University School di medicina a Atlanta, che ha concentrato la sua attenzione su fosforilazione ossidativa (OXPHOS), la via generatrice di energia primaria in mitocondri. Il Dott. Wallace propone quello:
“Il genotipo ereditato del OXPHOS di un individuo interagisce con le mutazioni somatiche acquistate per tutta la vita del mtDNA per definire la capacità energetica dei tessuti e degli organi. Il genetype ereditato definisce la capacità energetica iniziale dell'individuo, mentre le mutazioni somatiche accumulate erodono questa capacità durante vita finché l'uscita di energia delle cellule non scenda sotto la soglia energetica minima necessaria per la funzione normale dell'organo e del tessuto. “….Quindi, invecchiare e le malattie degeneranti comuni sono preveduti per derivare dallo stesso processo, declino energetico. La natura dei sintomi e l'età dell'inizio sono definite tramite la matrice ereditata degli alleli del gene di energia, ma l'inizio dei sintomi e la progressione successiva della malattia sono determinati tramite l'accumulazione delle mutazioni somatiche. "

Mosaici di bioenergia del tessuto

Queste versioni del ruolo di mtDNA nell'invecchiamento delle entrambe postulano che la causa principale delle mutazioni nel mtDNA è il grado intenso di attività del radicale libero generata durante la produzione di energia all'interno dei mitocondri. Mentre le mutazioni si accumulano, la quantità di energia prodotta all'interno della cellula diminuisce fino a, in alcuni casi, i dadi delle cellule. Questo processo, a sua volta, conduce al deterioramento degli organi, dei sistemi dell'organo e di intero organismo.

Il Dott. Linnane ha messo a fuoco sullo sviluppo dei mosaici di Bioenorgy del tessuto mentre che cosa, lui credono, può essere una tappa critica nel processo di invecchiamento. Come lo spiega:

“L'accumulazione casuale delle mutazioni del mtDNA con l'età provocherà una matrice delle cellule all'interno dei tessuti o degli organi dati, che produrranno un mosaico di bioenergia del tessuto… con le cellule che variano completamente da bioenergetico competente all'alterato a severamente. Queste cellule, secondo la severità del danno bioenergetico, continueranno a funzionare adeguatamente o, se scendono sotto una soglia bioenergetica minima critica, cesseranno di funzionare e moriranno. La soglia bioenergetica varierà da un tessuto o organo ad un altro. La sopravvivenza delle cellule inoltre dipenderà dalle dimensioni della domanda di energia disposta su tutta la una volta. Quindi, la richiesta metabolica che accompagna l'esercizio severo, lo stress emotivo, l'infezione o altri traumi fisiologici può generare le domande di energia oltre la capacità della cellula, con le conseguenze catastrofiche per quella cellula. "

I mosaici di bioenergia dell'edizione di T sono rilevabili macchiando affinchè il citocromo c ossidasi ed altri enzimi respiratori determinino l'attività bioenergetica all'interno delle cellule. La prova dell'esistenza dei mosaici di bioenergia è stata rivelata in uno studio sui cuori umani dagli argomenti di età ampiamente differenti. In un'indagine di 140 esemplari cardiaci, è stato trovato che le cellule del cuore dai giovani oggetti uniformemente ed intensamente sono state macchiate, mentre le cellule del cuore dalla gente più anziana sono state macchiate irregolarmente--con alcune cellule macchiate debolmente ed altre completamente non macchiate. È stato trovato che l'incidenza delle cellule male macchiate e non macchiate del cuore è aumentato con l'età d'avanzamento.

Che cellule sono più suscettibili di svuotamento di bioenergia?

Gli individui differenti invecchiano ai tassi differenti ed i tessuti presso gli individui invecchiano ai tassi differenti. Le cellule che sono le più suscettibili di svuotamento mitocondriale di bioenergia con l'età d'avanzamento sono cervello, muscolo scheletrico e il aII delle cellule di muscolo cardiaco di cui ha un'esigenza particolarmente alta di ossigeno e, di conseguenza, dipende altamente da fosforilazione ossidativa mitocondriale come fonte di adenosina trifosfato (ATP) per i loro bisogni energetici. (Altri tessuti, che contengono relativamente pochi mitocondri, dipendono in maggior misura da glicolisi come fonte di ATP per produzione di energia).

Effetto di svuotamento dell'ATP mitocondriale

L'ATP è il prodotto chimico generatore di energia all'interno dei mitocondri. È necessario per la sintesi delle macromolecole essenziali per le funzioni fisiologiche specifiche all'interno delle cellule. L'accumulazione progressiva di danneggiamento del genoma mitocondriale durante la vita di una persona causa un declino nell'intera catena degli eventi biochimici in questione nella produzione di energia che, a sua volta, vuota la vitalità dell'organismo.

Gli scienziati hanno scoperto che ci sono più di dieci generi differenti di danno mutational relativo all'età nel mtDNA nei tessuti degli individui invecchiati, nessuno di cui stavano soffrendo da tutte le malattie serie. Ciò suggerisce che questo tipo di danno si presenti in tessuto normalmente invecchiante e che può essere una delle cause del processo di invecchiamento.

Danno mitocondriale collegato di età nei cuori umani

Uno studio recente dagli scienziati all'università di Nagoya nel Giappone, i risultati di cui sono stati pubblicati in giornale molecolare e biochimica cellulare, indicata un aumento esponenziale nell'incidenza di mtDNA mutational nei cuori umani con l'età d'avanzamento, con una profonda accelerazione di queste mutazioni nei cuori degli oggetti sopra l'età di 80.

Gli scienziati giapponesi hanno concluso che le mutazioni nel mtDNA sono comprese nel declino nella funzione cardiaca con l'età d'avanzamento, che svolgono un ruolo importante in infarto nelle persone di invecchiamento e che droghe cardiache quali la digitale, le catecolamine e gli inibitori della fosfodiesterasi, che sono efficaci nel miglioramento della funzione cardiaca in giovani, non possono essere prevedute di lavorare negli anziani. La loro conclusione finale è quella: “La protezione di mtDNA contro danno ossidativo è di importanza primaria nell'impedire il declino età-collegato nella prestazione cardiaca. "

Danno mitocondriale collegato di età in cervelli umani

Gli scienziati a Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno pubblicato i risultati (in NeuroReport) che ci sono “livelli facilmente quantificabili„ di mutazione offensiva specifica (la soppressione di KB 4977) nel mtDNA in cellule cerebrali di divisione (neuroni) in individui più di 60 anni, ma non in più giovani individui o feti. Non hanno trovato il maggior tasso di mutazioni nei cervelli degli individui con il morbo di Alzheimer che nei comandi. Gli scienziati del MIT hanno concluso quello:

“I nostri risultati e quelli di altri sottolineano la similarità in un processo biochimico di base di invecchiamento e del morbo di Alzheimer normali del cervello giù il regolamento di produzione di ATP in neuroni ed altre cellule di divisione; questi risultati da noi e da altri forniscono una spiegazione razionale per la manifestazione tardiva di queste circostanze. "