Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine maggio 1996
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DHEA estende il nuovo analogo di durata della vita pronto per i test clinici

Parte 3 del nostro rapporto esclusivo e approfondito sull'accademia di New York della conferenza della scienza DHEA ai 18-19 giugno 1995, Washington d.c.

Da Gregory M. Fahy, Ph.D.

In un'introduzione alla sua presentazione alla conferenza di DHEA nel giugno scorso, il Dott. Arthur Schwartz della facoltà di medicina di Temple University in Filadelfia si è riferito al contenuto di una carta in preparazione che sembra essere più interessante del suo messaggio principale alla riunione.

Dott. Schwartz Il Dott. Schwartz ha riferito che, gli anni fa, ha effettuato uno studio di durata della vita con DHEA ed ha trovato che DHEA poteva bloccare i capelli brizzolati ed estendere la durata della vita nei topi di C57B/6J, uno sforzo naturalmente longevo dei topi. Tuttavia, questi effetti sono stati osservati soltanto quando la dose di DHEA era abbastanza su di produrre gli effetti collaterali indesiderati, quale produzione aumentata di testosterone ed estrogeno e proliferazione peroxisome.

Per questo motivo, Schwartz ha cominciato a cercare un analogo di DHEA che non avrebbe prodotto questi effetti collaterali. Ora crede che abbia trovato che cosa stava cercando, un derivato fluorato di DHEA. Non solo manca degli effetti collaterali di DHEA, ma è inoltre più potente come agente anticancro, un agente antidiabetico (in topi) e come stampo dell'autoimmunità. Secondo Schwartz, è sospeso entrare presto in test clinici.

DHEA (ma non DHEA-solfato) combatte il Cancro

La questione principale della conversazione di Schwartz era di spiegare l'inibizione del cancro da DHEA. Ha sondato questo problema installando un sistema di prova semplice in cui i tumori di pelle sono stati indotti per svilupparsi sulle parti posteriori dei topi del laboratorio in risposta agli induttori chimici e dei promotori di cancro. Poi ha amministrato DHEA (o il nuovo analogo) oralmente o direttamente alla pelle per evitare gli effetti sistemici di DHEA quale perdita di peso. Poiché DHEA e la restrizione entrambe di caloria inducono la perdita di peso, ha compreso un gruppo della restrizione di caloria come controllo ulteriore e come punto interessante del confronto.

Sia DHEA orale che attuale ha inibito drammaticamente la crescita del cancro una volta dato un'ora prima del promotore del cancro. Una singola applicazione di DHEA efficacemente ha inibito sia l'inizio del cancro che la promozione del cancro!

Il nuovo analogo di DHEA inoltre ha inibito l'inizio del cancro e la promozione alla metà della dose ha richiesto per DHEA stesso. La restrizione di caloria, anche, ha bloccato la promozione del tumore. il DHEA-solfato, tuttavia, non ha avuto effetto anticancro.

 

Effetto anticancro di didascalia DHEA

Nel passato, è stato notato che DHEA blocca un enzima chiamato G6PD e quindi blocca la sintesi degli acidi nucleici richiesti per divisione cellulare. È stato ritenuto che la scarsità risultante degli acidi nucleici potrebbe rappresentare l'incapacità delle cellule tumorali di svilupparsi. In accordo questa teoria, il DHEA-solfato, che non ha bloccato la crescita del cancro, inoltre non ha bloccato G6PD.

Schwartz poi ha verificato l'abilità degli acidi nucleici, assicurata nell'acqua potabile, per sormontare gli effetti anticancro di DHEA. I risultati acconsentiti con la sua aspettativa: gli effetti anti- drastici del cancro di DHEA o del suo analogo sono stati bloccati dagli acidi nucleici.

Ancora, gli effetti anticancro della restrizione di caloria inoltre parzialmente sono stati bloccati dagli acidi nucleici.

Una spiegazione differente per l'effetto anticancro di DHEA

C'è un problema con la teoria di svuotamento dell'acido nucleico, per quanto: il fatto che la divisione delle cellule NORMALI, quali i globuli bianchi nel sistema immunitario e nella rapidamente-divisione del tratto gastrointestinale, non è stata inibita da DHEA, malgrado uno svuotamento presunto degli acidi nucleici in queste cellule pure. Così lo svuotamento degli acidi nucleici o dell'inibizione di divisione cellulare non è probabilmente il meccanismo dell'effetto di DHEA.

Per spiegare questa discrepanza, Schwartz ha notato che G6PD può anche condurre alla produzione dei radicali liberi che possono contribuire al processo cancerogeno congiuntamente ai suoi prodotti chimici cancerogeni. Bloccando G6PD, DHEA impedirebbe le cellule diventare cancerogeno in primo luogo, mentre aveva scarso effetto su divisione cellulare. La soppressione dell'effetto di DHEA dagli acidi nucleici poi sarebbe dovuto la loro capacità di impedire DHEA l'inibizione del G6PD.

Per verificare questa idea, Schwartz si è girato verso un ormone differente, uno quella produzione del radicale libero dei blocchi con fuori il cambiamento dell'attività di G6PD. Questo ormone dovrebbe imitare l'attività anticancro di DHEA ma essere immune al blocco dagli acidi nucleici.

Meccanismo di prevenzione del cancro dalla restrizione di caloria

L'ormone Schwartz provato è un altro degli ormoni adrenali, corticosterone. Ha sospettato, l'amministrazione del corticosterone drasticamente ha bloccato la crescita del tumore ed i suoi effetti non sono stati bloccati dagli acidi nucleici.

Schwartz poi ha fatto un collegamento cruciale. Lui (ed altri) avevano trovato quello sviluppo del cancro dei blocchetti della restrizione di caloria nel suo sistema di prova. Ma inoltre è conosciuto che la restrizione di caloria causa la sovrapproduzione degli ormoni adrenali, compreso il corticosterone, che aveva trovato appena per essere efficace a sopprimere il cancro. Potrebbe essere che l'effetto protettivo della restrizione di caloria è causato interamente dalla sovrapproduzione adrenale dell'ormone?

La risposta sembra essere positiva. Quando il Dott. Schwartz ha rimosso le ghiandole surrenali dai suoi animali, l'effetto anticancro della restrizione di caloria si è eliminato! Più ulteriormente, rimuovere le ghiandole surrenali anche principali a più cancro nella sua non caloria ha limitato gli animali!

Sembra, quindi, che i glucocorticoidi (corticosterone in roditori, cortisolo in esseri umani) possano essere profondo protettivi contro cancro e possano spiegare parzialmente gli effetti della restrizione di caloria. Sebbene i glucocorticoidi pericolosi usare (molto più ardous di DHEA), l'osservazione di Schwartz ci mettano più vicino ad una comprensione di come impedire le malattie di invecchiamento.

CITOCHINE, IMMUNITÀ E INVECCHIAMENTO

Il Dott. Raymond A. Daynes (servizio di patologia, università di scuola di medicina di Utah, di centro medico di VA, Salt Lake City, UT) hanno presieduto una sessione “su DHEA, sull'immunologia e sull'invecchiamento„ ed hanno presentato l'esposto introduttivo. La sua presentazione era uno dei punti culminanti della riunione. Il suo fuoco era su invecchiamento del sistema immunitario e, in particolare, sui cambiamenti che si presentano con l'età d'avanzamento negli ormoni cellulari (citochine e fattori di crescita) che governano la risposta immunitaria.

Le citochine sono comprese nella difesa ospite e nella guarigione e possono colpire quasi ogni cellula nel corpo. Le citochine possono essere fattori regolatori, fattori di crescita, o fattori di morte. Formano una rete molto complessa che deve rimanere nell'equilibrio troppo o troppo poco di varie citochine produce gli stati di malattia o le risposte compromesse alle varie sfide.

Risultati di invecchiamento in disturbi della fisioregolazione principali delle citochine. Per esempio, la capacità di produrre le citochine CSF-GM, IL-2 e IL-3 in risposta ad uno stimolo cade spesso drammaticamente profondo, mentre IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e la gamma interferone (IFG) sono tutti prodotti in eccesso. Infatti, i livelli di IL-6, di IL-10 e di TFG salgono anche senza stimolazione sia in vecchi animali che in esseri umani anziani, implicanti che tutte le cellule che possono rispondere a questi fattori siano stimolate costantemente all'interno del corpo.

La sovrapproduzione di IL-6 conduce alle risposte immunitarie anormali, ad una caduta in albumina, all'osso che sprecano e ad un rischio aumentato di cancro al seno. La sovrapproduzione di IL-10 può inibire l'immunità cellulare stata necessaria per combattere il cancro. La sovrapproduzione del sup di IFG (che aumenta della volta circa 200) preme molte altre citochine essenziali, compreso TGF-beta, che aiuta le cellule per attaccare alla loro armatura cellulare supplementare e ad altre cellule e contribuisce a fermare la crescita del tumore.

DHEA-S ristabilisce i livelli giovanili di citochina in animali invecchiati

immagine Daynes ha dato a topi il DHEA-solfato DHEA-S) in loro acqua potabile alle concentrazioni di 25, 50 e 100 micrograms/ml, con conseguente dosi di circa 2 to-8 mg/kg/giorno. Il risultato era che le dismutazioni di citochina causate normalmente invecchiando sono state invertite o impedito state. Per esempio, IL-6, IL-10 e IFG tutti sono stati ristabiliti ai livelli quasi normali. Per vedere se questo permettesse le risposte di sistema immunitario più giovanili, Daynes ha immunizzato gli animali di 24 mesi che erano stati su DHEA-S per 16 mesi ed ha trovato che hanno risposto come gli animali giovani! Inoltre ha trovato che non era necessario da essere su DHEA-S cronicamente per ottenere un risultato positivo. Per esempio, il siero causato invecchiante IL-6 da aumentare quasi 9 volta, ma in 24 ore del trattamento con DHEA-S o DHEA, livelli IL-6 caduti a dentro 15% dei valori giovanili!

Gli anticorpi diretti contro l'auto sono aumentato circa 5 volte con invecchiamento, ma dopo 2 settimane su DHEA-S, sono caduto vicino più delle risposte normali anche ristabilite di ristabilimento di 50% IFG di altre citochine dipendenti da, come previsto. Per esempio, integrine (molecole che governano l'abilità generale: delle cellule attaccare alle strutture cellulari extra) è caduto da più di 50% con invecchiamento, ma completamente è stata ristabilita da DHEA-S.

La correzione di IL-6, di IL-10 e di IFG faceva facendo uso di una dose di DHEA-S 50 volte più basse di quella riferita per causare sopra proliferazione dei peroxisomes (organelli intracellulari), un effetto collaterale a volte temuto di DHEA.

In risposta ad una domanda, Daynes ha precisato che questi cambiamenti erano indipendenti dal timo (la ghiandola matrice di immunità). Non c'era ripristino della funzione timica affatto e di nessun miglioramento nel calo relativo all'età nelle cellule di T che riflette l'involuzione timica, ma questo non era un fattore limitante per una buona risposta immunitaria in questi animali.

È DHEA-S migliore della restrizione di caloria?

L'aspetto fisico dei topi di Daynes a 2 anni era eccellente, in forte contrasto con l'aspetto dei topi di controllo.

per sottolineare l'importanza di questi miglioramenti, Daynes chiuso la sua conversazione mostrando i risultati preliminari di uno studio di durata della vita ora che è condotto da Rick Weindruch all'università di Wisconsin a Madison, a nome di una società chiamata Paradigm Biosciences.

Ai tempi della riunione, i topi erano 21 mese. Novantadue per cento degli animali di controllo erano ancora vivi e circa 94% degli animali limitati caloria erano vivi. Circa 97% degli animali che sono dati DHEA-S più la restrizione di caloria erano ancora vivi, mentre 99% dei topi che sono dati DHEA-S da solo erano ancora vivi.

Di conseguenza, a questa evidentemente fase iniziale dell'esperimento, DHEA-S da sè stava facendo meglio della restrizione di caloria o della restrizione di caloria più DHEA-S. Soggiorno sintonizzato per ulteriori dettagli.

DHEA-S amplifica l'efficacia del vaccino antiinfluenzale in invecchiato

Barbara Araneo (servizio di patologia, università di Utah, Salt Lake City, UT e Paradigm Biosciences, Inc., Salt Lake City, UT), un socio del Dott. Daynes, “prova discussa del principio„ sperimenta in topi che mostrano la protezione completa dal tetano da DHEA-S orale dovuto la capacità di DHEA-S di migliorare la risposta dell'anticorpo alla tossina del tetano. Purtroppo, il DHEA-S non ha migliorato la risposta alla tossina del tetano in esseri umani.

D'altra parte, Araneo ha indicato che un vaccino antiinfluenzale umano neo-conceduto una licenza a era sensibilmente più efficace a produzione d'amplificazione dell'anticorpo nella gente fra 65 e 85 anni una volta combinato con DHEA-solfato orale o 7,5 mg di DHEA-S fatto come iniezione intramuscolare accanto al sito iniezione vaccino. Ciò è d'accordo con lavoro riferito da H.D. Danenberg e dai colleghi (unità geriatrica ed il servizio di virologia, dell'ospedale universitario di Hadassah, Ein- Karem, Gerusalemme, Israele), che hanno dato a topi 10 mg di DHEA sotto la pelle ed hanno trovato un'inversione completa dalla perdita della 300/0 di indotto da invecchiamento di risposta di corpo anti- al vaccino antiinfluenzale come pure hanno migliorato la protezione contro il virus in tensione di influenza. Araneo ha voluto provare l'amministrazione prolungata di DHEA-S in volontari umani, che potrebbero provocare le più forti risposte al vaccino antiinfluenzale come pure le risposte positive alla tossina del tetano, ma questo è stato precluso da FDA perché FDA preferisce gli studi acuti dell'amministrazione.

 

DHEA-S amplifica la produzione dell'anticorpo tramite i ricevitori di IgD

Christina Swenson (servizio di patologia, del centro medico di New York, New York) ha riferito una perdita relativa all'età profonda di risposta all'immunoglobulina D (IgD) in topi che è stata migliorata da DHEA-solfato. DHEA-S (0,1 mg intraperitonealmente 3 volte una settimana, o via l'acqua potabile ad una concentrazione di 0,1 mg/ml) ha aumentato i ricevitori di IgD sulle cellule di T di giovani e vecchi topi come pure sulle cellule di T degli esseri umani anziani, conducenti alla formazione di anticorpi migliore.

 

Fattori che alzano ed abbassano DHEA

Alex Vermeulen (servizio di medicina interna, dell'ospedale universitario, del signore, Belgio) e Elizabeth Barrett-Connor (servizio della famiglia e della medicina preventiva, università di California a San Diego, La Jolla, CA) Hanno riferito sui fattori che cambiano i livelli di DHEA. Il solo fattore che (alla fine) è sembrato ridurre le concentrazioni nel sangue di DHEA-S era estrogeno (sostituzione della menopausa compresa dell'estrogeno della posta).

Sebbene i livelli di colesterolo inferiore a 200 (soltanto un leggero effetto in uomini), l'esercizio (in uomini soltanto) e l'obesità (in uomini) inizialmente sembrato essere associato con i bassi livelli di DHEA-S, questi effetti infine siano indicati per essere dovuto assunzione a scarso tasso di alcol. I fattori che sollevano i livelli di DHEA includono: alcool bevente (una relazione molto solida), fumante (sì, fumante!) e peso ed esercitazione possibilmente di perdita (effetto leggero in donne soltanto). L'ipercolesterolemia e HDLs oltre 40 sono stati associati con più alto DHEA-S, ma i loro effetti potrebbero anche essere rappresentati dall'assunzione dell'etanolo. Nè l'ormone della crescita nè IGF-I sembra influenzare i livelli di DHEA, secondo questo studio.

D. Jakubowic et al. (Hospital de Clinicas Caracas, Caracas, il Venezuela) ha messo una dieta kcal donne di 29 e di 18 uomini del 1200-1400 per 2 mesi ed ha osservato un aumento di 125% in siero DHEA-S negli uomini ma in nessun cambiamento nelle donne. Purtroppo, i loro dati sono sospetti perché all'inizio dell'esperimento le loro donne hanno avute livelli di DHEA-S che erano due volte i livelli degli uomini, mentre, secondo Barrett-Connor, i livelli delle donne sono normalmente metà dei livelli maschii!

 

La protezione di DHEA contro la malattia cardiovascolare può essere più debole del pensiero

Le cattive notizie sono che la protezione accordata da DHEA contro le malattie cardiovascolari e la mortalità globale sembra essere più debole precedentemente del riferita di. Le buone notizie sono che la prova iniziale per un rischio aumentato per le donne con i livelli elevati di DHEA-S 4 sembra essere sbagliata.

Alex Vermeulen ha esaminato uno studio recente in cui alto DHEA-S è stato associato con una più breve durata della vita negli uomini (comunque non in donne). Un altro studio recente ha suggerito che alto DHEA-S fosse associato con un maggior rischio di coaguli di sangue che alloggiano nel cuore negli uomini. Un membro del pubblico ha dichiarato che DHEA solleva i livelli del glucosio in donne, che possono essere un problema per le donne che prendono DHEA.

 

Lo studio definitivo

Rischio di Tabella di morte Lo studio definitivo, tuttavia, sembra essere quello di Elizabeth Barrett-Connor, di cui la carta originale in New England Journal di medicina nel 1986 ha indicato che i bassi livelli di DHEA-S sono correlati con la morte da tutta la causa. Barrett-Connor ora ha seguito la sua popolazione di studio per i 7 anni supplementari ed ha aggiunto i nuovi oggetti al gruppo, così aumentando la validità statistica dei suoi risultati.

La linea inferiore è quella, eccetto per la mostra del rischio aumentato per le donne con i livelli elevati che di DHEA-S poteva confermare i suoi vecchi risultati mentre scopriva una serie di variabili di confusione che non sono state considerate in sua carta originale. Purtroppo, gli effetti protettivi di DHEA-S contro la malattia cardiovascolare sembrano a più debolmente in primo luogo hanno pensato.

Lo studio originale di Barrett-Connor ha mostrato ad un 60-70% il tasso di mortalità più basso dalla malattia vascolare coronaria e dalla malattia cardiaca ischemica per gli uomini con i livelli elevati di DHEA-S, ma ad un aumento 23-103% nel rischio per le donne.

Questi risultati, tuttavia, particolarmente nel caso delle donne, sono stati basati su un piccolo numero di morti. I risultati più recenti, che considerano e quindi non sono colpiti da tutte variabili di confusione, sono come segue:

Le conclusioni dello studio

Accumulazione aterosclerotica della placca in un'arteria Barrett-Connor ha concluso che, in uomini 1, il DHEA-solfato è un protettore indipendente contro il rischio di morte dalla malattia cardiovascolare come pure di morte da tutti cause. In donne, essenzialmente ha concluso che più dati sono richiesti prima che la stessa dichiarazione potesse essere rilasciata, ma invitare chiaramente i risultati finali per essere simili per sia gli uomini che le donne. Inoltre ha alluso alla possibilità che l'uso farmacologico di DHEA-S potrebbe avere effetti protettivi molto più potenti che queste piccole differenze dalle circostanze naturali di sotto personali.

Rischio di Cancro

Barrett-Connor inoltre ha esaminato il rischio di morte da tutte le forme di cancro e non ha trovato effetto protettivo per DHEA-S. Tuttavia, ha fatto un'analisi separata per cancro al seno che non è stato presentato alla conferenza. Attendiamo i risultati di quell'analisi con grande anticipazione.

Ancora, i dati che collegano i livelli elevati di DHEA alla protezione dalla sindrome organica del cervello (società di J. American Geriatrics, Rudman et a, 1990) non sono stati sfidati tramite questa nuova ricerca.

DHEA ed aterosclerosi coronaria

A sostegno dei risultati di Barrett-Connor, David Herrington (sezione su cardiologia, sull'arciere Gray School di medicina, Winston-Salem, Nord Carolina) ha studiato la possibilità che DHEA inibisce naturalmente l'aterosclerosi coronaria in esseri umani. Ha esaminato 101 uomo e 103 donne che hanno subito l'angiografia coronaria elettiva ed hanno riferito il numero delle navi malate osservate (navi che erano almeno socchiuse) e le dimensioni di aterosclerosi coronaria ai livelli di circolazione di DHEA e di DHEA-S.

Ha trovato una tendenza statisticamente significativa per sempre meno la coronaropatia mentre i livelli di DHEA o di DHEA-S sono aumentato. I suoi risultati sono stati riferiti nel giornale dell'istituto universitario americano della cardiologia nel 1992. Herrington ha continuato con una rappresentazione di studio che lo sviluppo di aterosclerosi in 63 ha trapiantato, cuori umani (1 e 5 anni di trapianto) ha mostrato (p=.05 o di meno) un inverso significativo con DHEA di circolazione libero. DHEA di circolazione totale ha mostrato una correlazione inversa significativa vicina (p=.09). Tramite il confronto, la correlazione con colesterolo era molto più bassa (p=.23). Sorprendente, non c'era correlazione (p=0.89) con i livelli di DHEA-S.

I dati più importanti, tuttavia, erano i dati di sopravvivenza. Cinque anni dopo avere ottenuto un trapianto, l'alto gruppo di DHEA ha avuto un tasso di sopravvivenza di 87%, mentre il gruppo basso di DHEA ha avuto una sopravvivenza di 65% (p=.05). Questo livelli naturale-attuali molto forti di aumenti la domanda di se i pazienti sottoposti a trapianto potrebbero essere vivi più lungamente dando loro DHEA. Ciò è di interesse particolare dato seguiti di stimolazione immuni DHEA/DHEA-S celebri sopra.

Herrington ha concluso che la caduta di DHEA con l'età può essere spiegazione per aterosclerosi che anche un piccolo protettivo sarebbe stato molto significativo dato la dimensione della popolazione degli Stati Uniti e di alta incidenza di aterosclerosi.

DHEA tiene lo scorrimento del sangue

Robert L. Jesse (servizio di cardiologia, istituto universitario medico della Virginia a Richmond) hanno notato gli ossidanti ed i perossidi del lipido promuovono l'aggregazione della piastrina (formazione del grumo), in grado di condurre agli attacchi o ai colpi. Ha dato a DHEA a 10 volontari maschii in buona salute 20-35, quindi ha raccolto il loro sangue per controllare per vedere se c'è la piastrina che aggrega le tendenze. DHEA coagulazione significativamente e virtualmente impedita in risposta alle dosi della sostanza dipromozione, acido arachidonico.

La prova supplementare è stata ottenuta danneggiando gli interni dei vasi sanguigni del coniglio con un pallone e poi guardando come le piastrine allegate alla parete nociva del vaso sanguigno. DHEA notevolmente ha inibito il collegamento della piastrina a e l'interazione con la parete della nave. All'interno della parete stessa della nave, l'iperplasia intimal (un punto chiave nella formazione delle placche aterosclerotiche) drasticamente è stata inibita da DHEA.

Quando i palloni sono utilizzati per aprire i vasi sanguigni ostruiti in esseri umani (angioplastica), un problema fastidioso reclosing (ristenosi) del vaso sanguigno aperto. Quando Jesse ha esaminato questo problema, ha trovato che 68% dei segmenti della parete della nave ha mostrato la ristenosi senza amministrazione di DHEA, ma soltanto 25-28% ha mostrato la ristenosi quando le alte o dosi basse di DHEA sono state amministrate.

Per concludere, Jesse ha trapiantato i cuori del coniglio ed ha trovato che DHEA- dietetico drasticamente ha ridotto l'aterosclerosi rapida che tipicamente si presenta in questi trapianti, indipendentemente da indipendentemente da fatto che il colesterolo si è aggiunto alla dieta per esacerbare il problema.