Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine settembre 1996
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Risultati della prova

Gli scienziati di DATATOP hanno trovato che i vantaggi del deprenyl durante i primi 18-24 mesi successivamente sono stati persi. Sebbene ci siano ritardi significativi nel tempo che li hanno presi per raggiungere il punto in cui hanno avuto bisogno del L-dopa nella fase iniziale, finalmente hanno raggiunto il punto - mentre la loro malattia ha progredito - dove hanno avuto bisogno del L-dopa più velocemente dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. Come lo hanno messo:

“Una caratteristica notevole dei nostri dati è che… alcuni oggetti di deprenyl di cui i sintomi erano relativamente severi alla linea di base avevano ricevuto un beneficio sproporzionato ma temporaneo dal deprenyl. Cioè la malattia degli oggetti di deprenyl è stata migliorata durante la fase originale dello studio di DATATOP, ma successivamente è ritornato al suo corso “naturale„ durante la fase dell'aperto etichetta.„

Gli scienziati di DATATOP hanno trovato parecchi fattori che potrebbero contribuire al declino nella funzione nei pazienti curati con il deprenyl dall'inizio della prova. In primo luogo che i pazienti di deprenyl erano alterati per cominciare con. Ciò era vera sia per i pazienti che hanno richiesto il L-dopa presto nella prova che per quelli di cui l'esigenza di L-dopa è stata ritardata dal trattamento di deprenyl.

Un altro fattore era l'effetto del ritiro di due mesi del deprenyl dai pazienti che stavano ricevendolo prima dell'inizio della seconda fase della prova. Ai tempi della loro ultima valutazione-appena prima di ritiro i pazienti deprenyl-trattati periodo- di due mesi significativamente più di meno sono stati alterati che i pazienti che stavano ricevendo il placebo o la vitamina E. Tuttavia, durante il periodo di due mesi di ritiro, i pazienti di deprenyl hanno rifiutato sensibilmente più dei pazienti che non avevano ricevuto il deprenyl.

I pericoli di ritiro dal deprenyl sono discussi in una delle lettere nel 16 marzo 1996 BMJ dai clinici esperti con il suo uso nei pazienti della malattia del Parkinson:

“… Dieci pazienti hanno ritenuto che non differente ed uno ritenesse migliore dopo la fermata della selegilina. In tutti i casi, nessuna grande differenza nella funzione è stata registrata nei grafici del diario. Cinque pazienti, tuttavia, feltro considerevolmente peggio dopo la fermata della selegilina ed interamente la avevano ricominciata prima dell'esame alla clinica. Tutti questi pazienti hanno riferito sentirsi più lenti e più rigidi quando non prende la selegilina. Tre pazienti hanno riferito considerevolmente più periodi di "OFF" (cioè ricorrenza di sintomi) quando non prende la selegilina. In questi tre pazienti, il numero medio delle ore al giorno registrate come essendo "OFF" era 4,3 mentre stavano prendendo la selegilina rispetto a 8,0 dopo che la hanno fermata.„ immagine

Incertezza circa Deprenyl per i pazienti di Parkinson

Ora che c'è prova clinica che i benefici a breve termine del deprenyl possono essere persi come la malattia progredisce e che dare a pazienti il deprenyl oltre aL-dopa può essere nocivo, c'è incertezza circa quando o in che deprenyl della dose dovrebbe essere prescritto per i pazienti di Parkinson, o se dovrebbe essere prescritto affatto.

“La domanda critica„ per gli scienziati britannici è “se la relazione fra il levodopa e selegilina e la mortalità aumentata è genuino causale.„ Mentre hanno consigliato i pazienti nel loro studio di smettere di prendere il deprenyl, il loro studio non si è occupato degli effetti del deprenyl da sè nei pazienti di Parkinson della fase iniziale.

Gli scienziati di DATATOP, di cui lo studio ha affrontato questa edizione, hanno riaffermato i benefici del deprenyl per i pazienti di Parkinson della fase iniziale, ma sono stati interessati circa la perdita di beneficio nei loro pazienti mentre la malattia ha progredito e sono stati custodetti nel loro consiglio ai medici. Poichè hanno messo nel primo dei loro annali della neurologia incarta:

“Malgrado le controversie che circondano i suoi meccanismi, gli studi controllati del deprenyl come monoterapia nella malattia del Parkinson precoce sono coerenti nella dimostrazione del ritardo nell'inabilità, come misurato dall'esigenza della terapia di levodopa….Anche se è desiderabile ritardare la terapia di levodopa, il deprenyl rimane un'opzione terapeutica razionale per i pazienti con la malattia del Parkinson precoce. Tuttavia, le domande indugiano circa il dosaggio ottimale del deprenyl, la sostenibilità dei suoi benefici ed il suo impatto su altri risultati pertinenti, quali degenerazione e la mortalità nigral.„

Nella discussione del risultato a lungo termine con il trattamento di deprenyl nel loro studio, gli scienziati di DATATOP hanno sollevato le seguenti questioni:

“L'omissione del trattamento esteso di deprenyl di sostenere i suoi benefici superiori può in parte essere collegata con

  1. il danno più severo degli oggetti di deprenyl alla linea di base,
  2. l'interruzione di due mesi della terapia,
  3. i problemi si sono associati con l'interpretazione dell'amministrazione di deprenyl dell'aperto etichetta, o
  4. una perdita di beneficio con il trattamento prolungato.„

Le raccomandazioni del fondamento di Deprenyl

Al fondamento, prendiamo molto seriamente i risultati dei Britannici e degli studi di DATATOP. Sono i più grandi test clinici condotti mai sull'uso del deprenyl nei pazienti di Parkinson ed i loro risultati sollevano le questioni circa il valore del deprenyl per tali pazienti. immagine

La combinazione di deprenyl e di L-dopa è risultata nociva ai pazienti di Parkinson nello studio britannico ed è stata sembrata per essere nociva ad alcuni pazienti nello studio di DATATOP. Di conseguenza, ora ci pronunciamo contro l'uso della terapia combinata di deprenyl/L-Dopa in pazienti precedentemente non trattati. Ancora crediamo che questa combinazione possa essere utile per i pazienti di Parkinson se le dosi più basse del deprenyl sono usate. La prova per questa posizione è data più successivamente nell'articolo. I medici possono desiderare provare il deprenyl a basse dosi ed il L-dopa negli stadi avanzati della malattia del Parkinson a titolo sperimentale.

Non crediamo che i pazienti di Parkinson attualmente sulla terapia di deprenyl/L-Dopa dovrebbero smettere di prendere il deprenyl se stanno facendo bene su questo protocollo a causa del danno potenziale di ritiro del trattamento, ma i medici dovrebbero studiare la possibilità di ridurre la dose del deprenyl (o di eliminarla interamente) come la malattia progredisce basato sopra lo stato dei loro pazienti. (Come sempre, la decisione finale in tali argomenti dovrebbe essere lasciata nelle mani del medico curante.)

Poiché nessuna prova è stata presentata per contraddire i risultati del DATATOP studiano (ed altro studi) quel deprenyl da sè è utili per i pazienti di Parkinson della fase iniziale, la nostra raccomandazione per l'uso del deprenyl in tali pazienti sta, comunque stiamo rivedendo le nostre raccomandazioni di dosaggio (che saranno discusse più successivamente).

Perché continuiamo a raccomandare Deprenyl per gli scopi antinvecchiamento

Poiché nè i Britannici nè lo studio di DATATOP si sono occupati dell'emissione del deprenyl a basse dosi in sano, persone normalmente invecchianti, continuiamo a raccomandare il deprenyl come droga antinvecchiamento, sebbene ora raccomandiamo un livello di dosaggio di soltanto 10 mg un la settimana (un settimo del dosaggio negli studi del Parkinson). Ciò può essere raggiunta prendendo una compressa di mg 5 del deprenyl due volte alla settimana o una compressa un il giorno della pillola di multi-anti-invecchiamento offerta da Conseil De Sante in Svizzera, che include 1,5 mg di deprenyl, 7,5 mg di vinpocetin, 4 mg di hydergine e 50 mg di procaina.

La nostra decisione da continuare a raccomandare il deprenyl per gli scopi antinvecchiamento è basata sul considerevole corpo dell'animale e la coltura cellulare studia il suggerimento che il deprenyl può avere effetti neuroprotective ed antinvecchiamento.

Questi comprendono gli studi da Joseph Knoll, Gwen Ivy dell'università di Toronto e degli scienziati all'università di frankfurter, che hanno indicato che il deprenyl può estendere entrambe la durata della vita media e massima in animali da laboratorio. Sebbene estensione di studi immagine la durata della vita in animali può suggerire soltanto che un simile regime potrebbe avere tali effetti in esseri umani, rimane la migliore prova che abbiamo attualmente.

Deprenyl blocca la neurotossicità di MPTP

Ci sono stati molti studi che indicano che il deprenyl può bloccare gli effetti delle neurotossine potenti attraverso parecchi meccanismi proposti di azione.

MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) è una neurotossina potente che specificamente distrugge i neuroni producenti dopamina nella regione del nigra di substantia del cervello che conduce allo svuotamento di dopamina, che causa i sintomi Parkinson del tipo di in topi, in scimmie ed in esseri umani. Deprenyl blocca la distruzione di MPTP inibendo l'attività di MAO-B, che è necessaria da convertire MPTP in suo metabolita tossico MPP+.

La capacità del deprenyl di impedire la formazione di MPP+ inibendo MAO-B è stata documentata in molti studi, ma uno studio dal dipartimento della neurologia all'ospedale universitario nazionale di Taiwan ha indicato che il deprenyl può anche proteggere (e/o salvataggio) i neuroni del cervello sopprimendo l'idrossile (OH) che i radicali liberi generati da MPP+ nei radicali ossidrili maschii di Sprague-Dawley rats.23 sono i radicali più tossici conosciuti ed è capace di distruggere molti tipi di neuroni. Lo studio inoltre ha indicato che il deprenyl impedisce il deposito relativo all'età di neuromelanin in neuroni. Neuromelanin è causato tramite l'accumulazione di detriti cellulari.

Deprenyl impedisce la cellula “suicidio„

Un'altra neurotossina potente che può essere neutralizzata dal deprenyl è 6 idrossidopamina (6-OHDA),7 che, contrariamente a MPTP, è un distruttore non selettivo dei neuroni, ma sembra mettere a fuoco la maggior parte sui neuroni dopaminergici. Molti studi hanno indicato che 6-OHDA può causare le lesioni di cervello massicce nel nigra di substantia una volta amministrato agli animali in laboratorio.

In uno studio all'università di scuola di Manchester delle scienze biologiche in Inghilterra, gli scienziati hanno indicato che 6-OHDA può indurre la morte di un neurone delle cellule via un meccanismo che ha tutti i marchi degli apoptosi, il metodo da cui i neuroni muoiono “naturalmente„ durante il processo dello sviluppo-un e di crescita che è identificato cellula “suicidio„. 24 neuroni che muoiono da questi restringimento delle cellule della mostra, condensazione della cromatina e disintegrazione trattati della membrana.

Gli scienziati hanno supposto che la formazione endogena di 6-OHDA potrebbe svolgere un ruolo nel danneggiamento dei neuroni dopaminergici nella malattia del Parkinson mentre non c' è prova ancora sperimentale per confermare questa ipotesi, vari degli intermediari chimici nelle vie fra dopa, dopamina e la norepinefrina è molto simile in struttura a 6-OHDA.

Deprenyl protegge dalla tossicità DSP-4

DSP-4 [N (2-chloroethyl) - N-2-bromobenzylamine] è una neurotossina potente e altamente selettiva che induce lo svuotamento duraturo della noradrenalina essenziale del neurotrasmettitore ed inattiva l'intra e ossido di azoto interneural essenziale del messaggero, che successivamente conduce alla morte delle cellule. In uno studio recente in Brain Research, gli scienziati nell'unità di ricerca della neuropsichiatria all'università di Saskatchewan nel Canada hanno trovato che neuroni noradrenergic protetti di deprenyl nella circonvoluzione dentata hippocampal dei ratti contro questi tipi di danni.25

Salvataggio dei neuroni di morte

In una serie degli esperimenti della coltura cellulare, W.G.Tatton ed i soci al centro per la ricerca sui disordini di Neurodegenerative all'università di Toronto hanno dimostrato che le dosi molto basse del deprenyl possono salvare i neuroni di morte nella cultura del tessuto e gli animali da laboratorio via un meccanismo differente che l'inibizione di MAO-B. 13-15

In un esperimento, gli scienziati di Toronto hanno indicato che il deprenyl può proteggere i neuroni del nigra di substantia in topi dagli effetti di uccisione di MPTP alle dosi troppo in basso per bloccare la conversione di MPTP a MPP+.13

In un altro esperimento, hanno indicato che il deprenyl può impedire la morte dei motoneurons axotomized in ratti acerbi. T hey ha trovato che il trattamento di deprenyl (10 mg/kg ogni secondo giorno) è aumentato di 2,2 volte che il numero dei motoneurons che sopravvivono al 21 giorno dopo la separazione chirurgica dei neuroni dal loro muscolo mira a. Gli scienziati canadesi hanno proposto un meccanismo di azione per questo effetto ed hanno speculato circa le sue implicazioni cliniche:

“Questo studio suggerisce che il deprenyl abbia la capacità a activater alcuni meccanismi che compensa la perdita di agenti trofici obiettivo-derivati. Ciò non fa che il deprenyl agisce un agente trofico, ma piuttosto che riduce in qualche modo l'impatto della perdita del trophioc sui motoneurons. La parte dell'azione del deprenyl nelle malattie neurodegenerative può riflettere una simile compensazione per può anche suggerire un ruolo per il deprenyl nel trattamento della morte del motoneuron nei termini come la sclerosi laterale amytrophic (la malattia di Lou Gehrig) dopo del trauma periferico del nervo che danneggia l'assone„14

In uno studio successivo, hanno trovato che concentrazioni basse quanto 10 aumentati la crescita del periodo dopamineragic. Hanno speculato che “questi 'azioni del tipo di trofica recentemente scoperte della selegilina possono comprendere un'interazione sterospecific di alta affinità con una proteina sconosciuta.„15