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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine dicembre 1997

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Conferenza di Seattle
Le società antinvecchiamento di Biotech si riuniscono

In una delle conferenze più complete sulla ricerca antinvecchiamento, le nuove comprensioni attraverso le scienze biologiche hanno rivelato gli approcci novelli alla comprensione ed all'intervento nella malattia ed in altri stati di invecchiamento umano.

Da Pamela Tames

Nella prima conferenza il suo gentile, dei ricercatori e dei rappresentanti scientifici delle società di Biotech si sono incontrati a Seattle, Washington, l'estate scorsa per presentare i nuovi risultati sui meccanismi e sulla genetica molecolari di invecchiamento e delle malattie relative all'età.

immagine L'invecchiamento è complesso e, come è stato fatto chiaramente alla conferenza, c'è nessuna teoria che “la spiega tutta.„ Tuttavia, gli scienziati ora hanno i buoni modelli e strumenti. Molti acconsentono che studio genomica di studi- su espressione genica e funzione-sono una via importante da seguire. Già ha aperto alcune linee di indagine di promessa, danti molte ragioni per ottimismo. Per esempio:

  • Alcuni dei geni che provocano la longevità (“gerontogenes„) sono stati isolati e caratterizzato stati. I ricercatori ritengono che numerino “nella manciata,„ non centinaia.
  • Gli studi della drosofila (mosca della frutta) non indicano limite massimo alla durata.
  • La biologia evolutiva, che descrive come influenze di selezione naturale che i geni sono passati sopra, sta rendendo gli indizi ai processi invecchianti ed i geni del candidato per la scoperta della droga.
  • In sistemi-modello, i mutanti longevi sono più resistenti alla noia ossidativa (dai radicali liberi) e ad altri sforzi, confermanti un ruolo causativo per lo sforzo ossidativo nell'invecchiamento.
Il ricerca delle sequenze del DNA che codificano per invecchiare è “la nuova febbre dell'oro,„ dice George M. Martin, professore di patologia al centro di ricerca del morbo di Alzheimer, l'università di Washington, Seattle. Martin ha descritto come i concetti nella biologia evolutiva lo hanno condotto a caratterizzare il periodo in cui mostriamo i segni fisici ovvi di invecchiamento come “fenotipo sageing distinto.„

La teoria di biologia evolutiva dice che la forza della selezione naturale è diretta a massimizzare la sopravvivenza e la capacità riproduttiva di un organismo. Favorisce così gli alleli utili (geni) e le disapprovazioni quelle deleterie. Tuttavia, il potere della selezione naturale cala con l'età, benefici (riproduttivi) così in anticipo è nell'ambito della selezione potente, mentre i detrimenti successivi sono nell'ambito della selezione debole.

Quello significa che c'è “una compensazione,„ Martin ha spiegato. Ottenete il buon con il Male. Le mutazioni e le azioni del gene cui inizialmente sono stati selezionati per perché vi incitano di più a adattarsi riproduttivo, causano paradossalmente gli effetti relativi all'età successivamente nella vita. E perché la forza della selezione naturale si è indebolita così tanto per allora, “non potete sfuggire loro.„

Martin dice che questo indica che invecchiare mutevole “in un modo non adattabile.„ Cioè la senescenza è un fenotipo che ha sfuggito alla forza della selezione naturale, così là è “molta plasticità della durata,„ spiega Martin.

Michael Jazwinski, professore, dipartimenti della biochimica e biologia molecolare, centro medico dell'università di Stato della Luisiana, ha discusso i suoi studi dei geni in lievito, studi di longevità che hanno condotto all'identificazione dei meccanismi relativi alla durata ed alla sforzo-risposta aumentata. Crede che questi possano essere conservati attraverso le specie e così, sia pertinente agli esseri umani.

Jazwinski crede i suoi punti culminanti della ricerca l'importanza di genetico e sia fattori ambientali interni (ormonale) che esterni nell'invecchiamento. Mentre la risposta metabolica di sforzo e della capacità è potenziali funzionali geneticamente risoluti, inoltre sono modulati dai fattori ambientali con danno, lo sforzo e la malattia.

C'è rilevanza ovvia agli esseri umani, dice Jazwinski. “Dobbiamo trovare i modi ampliare la nostra capacità metabolica di migliorare il comportamento e la funzione successivamente nella vita. Per fare che possiamo manipolare determinati geni, ma ci sono limiti in cui possiamo funzionare.„ L'esercizio è un buon esempio di quei limiti: abbastanza appena e le fibre muscolari riparano e si rafforzano; troppo ed essi sono danneggiati. Questo principio di limiti, dice Jazwinski, “si applica sia agli stress psicologici fisici che.„

Molta ricerca è stata effettuata sul morbo di Alzheimer. Ma, dice Gerard D. Schellenberg, direttore associato per la ricerca, gli affari dei veterani, sistema sanitario di Puget Sound, a Seattle, “una grande parte dell'immagine ancora sta mancando in termini di nostra comprensione del meccanismo di fondo. Ha potuto essere danno ossidativo.„

Quattro milione di persone negli Stati Uniti sono colpiti dal morbo di Alzheimer; i loro costi di cura circa $90 miliardo - $100 miliardo all'anno. Ha saputo che il morbo di Alzheimer è una malattia neurodegenerative che colpisce il sistema nervoso centrale esclusivamente. Le sue caratteristiche principali sono: formazione di placche dell'B-amiloide, di grovigli neurofibrillary, di perdita sinaptica e di morte di un neurone di un neurone e di atrofia.

Alzheimer d'attacco alla radice

Secondo Schellenberg, trovare i buoni modelli animali con le placche dell'B-amiloide è stata un risultato importante. Sta usando i topi per cercare i geni che modificano le caratteristiche del morbo di Alzheimer. Finora, ha trovato alcuni importanti (PS1, PS2 e ApoE) e confermato che l'B-amiloide è la molecola critica in tutte le forme di morbo di Alzheimer. “Ma questi geni non spiegano tutte le variazioni e caratteristiche vedute nel morbo di Alzheimer,„ ci dice Schellenberg, “in modo da stanno mancando un certo fattore di rischio genetico. Se si è riferito ad invecchiare o non, non sappiamo.„

Questo anno, Bryant Villeponteau, vice presidente della ricerca, dei prodotti farmaceutici di Jevone e di tre colleghi ha vinto “ha distinto gli inventori il premio prestigioso dell'anno„ per il loro brevetto del telomerase. Il Telomerase è un enzima che mantiene i cappucci del cromosoma (chiamati telomeri), creduto per essere la base della cellula “l'immortalità.„ Ora è su una nuova perdita dell'eterocromatina del modello- modello-che pensa potrebbe potenzialmente spiegare più circa invecchiamento.

Il punto di partenza di Villeponteau per la ricerca di Biotech a Jevone è i locali che invecchiare ha cause multiple, una che è danno ossidativo. Il danno ossidativo si riferisce al danneggiamento accumulato di DNA e/o di proteine attraverso i radicali liberi, o ai mediatori reattivi dell'ossigeno (Rois). Sulla base dei dati recenti, Rois è stata collegata a molte malattie degeneranti.

Rois può anche svolgere un ruolo nel modello di perdita dell'eterocromatina di Villeponteau, il fuoco di sforzo di ricerca di Jevone. La perdita dell'eterocromatina descrive i mutamenti strutturali nel materiale cromosomico. Durante lo sviluppo embrionale, i cosiddetti dominii dell'eterocromatina sono stabiliti in mucchi, efficacemente “facendo tacere„ l'espressione di determinati geni. Poiché soltanto determinati geni sono permessi “parlare,„ la cellula è differenziata nei tessuti specifici.

Dove invecchiare ottiene legato in questa immagine è durante la divisione cellulare: ogni volta che una cellula si divide, l'eterocromatina cala e c'è una perdita netta. “L'implicazione è che la perdita dell'eterocromatina è un orologio della senescenza delle cellule,„ dice Villeponteau. E, è provato che Rois può svolgere un ruolo nel calare accelerato dell'eterocromatina, dice.

L'attenzione inoltre è stata spesa sulla durata delle mosche della frutta e sulle lezioni che possono comunicare. Facendo uso di un approccio conosciuto come QTL (loci di carattere quantitativo) tracciare e la drosofila circa 700.000 volano, Jim Curtsinger, professore, l'ecologia ed il comportamento, all'università di Minnesota, ha scoperto che la prova inverte un'idea di lunga data circa la durata massima. Specificamente, non ci ne sono.

Tradizionalmente, è stato presupposto che la durata fosse fissa. “Quasi ognuno,„ dice Curtsinger, “lo farà a 85, dare o prendere sette anni e poi quasi ognuno verificherà.„ Lavorando dalle annotazioni scandinave della chiesa, i dati che di longevità umani più accurati potrebbe trovare, Curtsinger hanno trovato due modelli: una durata massima sistematicamente aumentante e un tasso di mortalità diminuente. Facendo uso delle tecniche di manipolazione del gene, ha ricreato questi modelli in drosofila, producendo le mosche che hanno vissuto due volte finchè comandi. “Non sto dicendo che le mosche sono immortali,„ spiega Curtsinger, “svegliano ogni mattina e le roulette russe del gioco la loro probabilità della morte sono circa 20 per cento. Che cosa è importante è la probabilità di morte non sta aumentando con l'aumento dell'età.„ Cioè non c'è “massimo predestinato.„

Passando verso una specie differente dell'animale, Thomas E. Johnson, professore, istituto della genetica comportamentistica, all'università di colorado, ha discusso i elegans del C., specie di un nematode (verme) che è stato ampiamente usato studiare l'invecchiamento. Una serie di geni di longevità sono stati trovati in questa creatura. Gli studi di Johnson, per esempio, hanno prodotto le razze longeve del nematode in cui risultati singoli di una mutazione genetica in un aumento di 65 per cento in speranza di vita e 110 per cento di aumento nella durata massima.

Il fatto è, “un intero complesso dei geni in nematode può aumentare la durata,„ dice Johnson. “Stiamo sperando di identificare i geni del candidato in nematode in primo luogo e poi di provare questi a prolongevity in esseri umani.„

Una caratteristica fondamentale di tutti questi mutanti longevi, dice Johnson, è la resistenza eccezionale agli stress ambientali quali il calore, il danno ossidativo e l'esposizione ultravioletta. Inoltre, i mutanti sembrano più sani, come provato tramite maggior moto a tutte le età e ad un'più alta capacità metabolica. “Sembra che questa classe di gerontogenes,„ dice Johnson, “regola alle vie multiple livellate molecolari come pure alla longevità (possibilmente mediato dall'espressione aumentata degli enzimi, della ZOLLA e della catalasi antiossidanti) di una sforzo-risposta.„ Secondo questi interventi genetici e non genetici di ipotesi di sforzo-risposta, poi, che aumentano la capacità di un organismo di rispondere allo sforzo può prolungare la vita. Finora, il solo intervento comparabile nei modelli animali, dice Johnson, è la restrizione dietetica, che è stata dimostrata attendibilmente alla durata di aumento. Crede che il meccanismo di fondo qui possa anche essere la resistenza aumentata allo stress ambientale acuto. Se quello è il caso, può bene essere “noi è stato eccessivamente prudente circa la prova di minimizzare le nostre esposizioni alle cose che, mentre pericolose molto agli alti livelli, possono bene essere utili alle esposizioni più basse,„ dice Johnson. Lo sforzo ossidativo può anche svolgere un ruolo nel morbo di Alzheimer. Inoltre, invecchiare ed il morbo di Alzheimer sono spesso una discussione collegata. Una caratteristica di Alzheimer è la presenza in determinate regioni del cervello di placche senili, entità composte di B-amiloide. Facendo uso dei neuroni coltivati in vivo, Allan Butterfield, professore di chimica e direttore, centro delle scienze della membrana, all'università di Kentucky, ha studiato il ruolo di B-amiloide nel causare il morbo di Alzheimer. Ha indicato che le placche dell'B-amiloide nel morbo di Alzheimer sono aree dello sforzo ossidativo elevato, generanti i radicali liberi che distruggono le componenti di un neurone della membrana.

Radicali liberi pericolosi

“Questa nuova individuazione,„ dice Butterfield, “gli aiuti spiegano come una malattia può fare tante andare male cose.„

Facendo uso di una tecnica di sondaggio chiamata, Butterfield spintrapping ha osservato che l'B-amiloide produce i radicali liberi, che, a sua volta, causano la perossidazione (grassa) del lipido. La perossidazione lipidica danneggia i lipidi della membrana, le proteine e gli acidi nucleici. Un sottoprodotto di questo processo è una molecola molto tossica conosciuta come 4 hyroxy-2-trans-nonenal, o HNE, che inoltre distrugge le proteine della membrana, dice Butterfield. L'effetto netto di tutti questi cambiamenti è morte delle cellule.

Negli studi, aggiungendo gli antiossidanti quali i neuroni protetti della vitamina e del glutatione E dal danno di HNE e dalla perossidazione lipidica indotta da b. Ciò può spiegare i risultati recentemente riferiti in New England Journal di medicina in cui le alte dosi quotidiane (2.000 IU) della vitamina E hanno tenuto la gente con il morbo di Alzheimer dalle case di cura entro almeno sei - sette mesi, spiega Butterfield.

Butterfield crede che sia possibile sviluppare gli antiossidanti più potenti che la vitamina E. È consulente per una società, centauro farmaceutico, che sta provando a fare appena quello mediante la modificazione della struttura di base della molecola non terapeutica, phenylnitrone dell'N-tert-butilico-alfa (PBN). Negli esperimenti, questo organismo saprofago cervello-accessibile del radicale libero ha esteso la durata media in topi da 50 per cento.
Tutta la discussione su invecchiare attualmente comprende i biomarcatori, o le misure scientifiche, di invecchiamento stesso. L'istituto nazionale su invecchiamento ora è durante il nono anno di topi di dieci anni/studio del ratto che sta cercando di stabilire le misure dei biomarcatori. I risultati da questo studio dopo saranno provati in esseri umani.

I biomarcatori permetteranno che i ricercatori misurino obiettivamente i tassi di invecchiamento in tutti i sistemi, come cardiovascolare, comportamentistico, neuroendocrino, immunologico ed altri come pure risultati dagli interventi. I criteri importanti per tutti i biomarcatori è che sono convenienti e come minimo dilagante per gli esseri umani.

L'invecchiamento è un argomento immenso complicato, forse ancor più che l'AIDS. “Invecchiando,„ dice Calvin B. Harley, ufficiale scientifico principale a Geron Corp. con sede a San Francisco, “è molto complesso. C'è un gran numero di effetti.„ Un modo intorno a quello è di mettere a fuoco su un singolo aspetto del processo, quale la differenza fra le cellule normali e senescenti.

A Geron, i ricercatori ritengono le bugie nei telomeri, quelle sequenze di differenza del DNA che ricoprono l'estremità dei cromosomi e possono funzionare come orologi cellulari. Harley ha discusso come Geron sta applicando il modello del telomero ai sistemi diagnostici ed ai trattamenti di sviluppo per tali malattie relative all'età come il cancro e l'aterosclerosi.

La teoria del telomero

Ogni volta che una cellula (somatica) normale si divide, i telomeri accorciano un pezzo. Quando i telomeri hanno accorciato ad un punto critico, l'espressione genica cambia: la cellula smette di ripiegare e diventa senescente. Qualche cosa che aumenti lo sforzo localizzato cronico di volume d'affari-un delle cellule, dato che esempio-accelererà la replica delle cellule, determinante la cellula nella senescenza più iniziale.

Harley crede il modello alterato di espressione genica, che segna la senescenza, può essere alla base della rigenerazione riduttrice del tessuto e della malattia infine relativa all'età. “Stiamo usando questi geni come indicatori del fenotipo di invecchiamento,„ dice Harley, “e mirando alle terapie antinvecchiamento agli enzimi aumentati o downregulated.„

Un'altra applicazione del modello del telomero a prolungamento della vita comprende l'individuazione dei modi stabilizzare i telomeri stessi. Harley crede che possa essere possibile fare questo mediante l'aumento dell'attività dell'enzima del telomerase, che (come indicato dai prodotti farmaceutici di Jevone) sembra allungare i telomeri. Geron sta clonando le componenti del telomerase per capire il suo regolamento.

Il retro di inibizione-anche del questo-telomerase ha un'applicazione. Le cellule tumorali mostrano l'alta attività del telomerase. “Il telomerase d'inibizione potrebbe uccidere, o “mortalize, “cellule del tumore,„ dice Harley. Sulla base dell'individuazione che l'espressione del telomerase può essere individuata in una maggioranza dei tumori e questa correla a risultato clinico, Geron appena TeloQuant lanciato, un'analisi privata di misura di lunghezza del telomero.

La lunghezza del telomero può anche servire da indicatore potenziale di invecchiamento ripetitivo in cellule (endoteliali) vascolari umane. Geron ha indicato che le cellule endoteliali perdono i telomeri mentre ripiegano. L'accumulazione delle cellule endoteliali senescenti in arterie può contribuire alla formazione di placche ed alla trombosi aterosclerotiche (eccessiva coagulazione del sangue). Un simile processo può anche spiegare l'atrofia cutanea (della pelle).

Il programma di ricerca più recente di Geron comprende creare i nuovi tessuti dalle cellule staminali primordiali, cellule di linea germinale uniche che sono non differenziate ed immortali (cioè attività del telomerase di manifestazione). Con manipolazione del gene, queste cellule possono essere differenziate in qualsiasi tipi di cellule e di tessuti e poi essere trapiantate nel corpo. Geron sta utilizzando questa tecnologia per differenziare le cellule primordiali nei cardiomyocytes (cellule di muscolo del cuore) per il trattamento di guasto di scompenso cardiaco ed i neuroni per il trattamento della malattia del Parkinson.

Un'altra società, a LifeSpan BioSciences, Inc. basata a Seattle, sta applicando la sua tecnologia privata di scoperta del gene per identificare il 1 per cento principale degli obiettivi terapeutici e diagnostici fra i 100.000 geni nel genoma umano. “La tecnologia,„ dice Glenna C. Burmer, l'ufficiale scientifico principale alla durata della vita, “è destinato a scoprire i geni e le proteine malattia-collegati, a determinare la loro espressione, localizzazione e funzione e poi ad identificare i migliori obiettivi per la scoperta della droga.„

Il modo tradizionale di scoperta delle droghe è di verificare migliaia di composti dagli estratti della pianta. Quel prende 10 - 15 anni e costi circa $100 milione - $300 milioni. “Durante i cinque anni scorsi,„ dice Burmer, “la rivoluzione genomica ha cambiato il paradigma della scoperta della droga.„ Un esempio del successo di questo approccio è la scoperta degli inibitori della proteasi utilizzati nell'AIDS.

Ma trovare i geni ideali dell'obiettivo non è facile. Nelle basi di dati del pubblico dominio, soltanto circa 10 per cento del genoma (10.000 geni) completamente sono ordinati e soltanto circa 5 per cento di quelli sono associati con la malattia. Così la durata della vita ha dovuto creare il suo proprio database di origine del gene. Ora hanno una banca dei tessuti di 100.000 campioni umani, presa ad ogni decade di vita, rappresentando 175 organi e 500 categorie diagnostiche di malattia.

Secondo Burmer, la durata della vita è basicamente “una società di scoperta del gene e di convalida dell'obiettivo,„ e non progetta di sviluppare le droghe. “C'è un'opportunità enorme appena nel ricerca degli obiettivi nuovi della droga nel genoma umano e molti di questi condurranno alle nuove droghe per le malattie invecchianti e conseguentemente, invecchiando generalmente„ dice.

Morte-sfidare i neuroni

A Cephalon Inc., i ricercatori usano le malattie neurodegenerative (quali il morbo di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica (Lou Gehrig's Disease) e Parkinson come modelli per invecchiare. I locali qui, spiegano John Farah Jr. , direttore degli affari scientifici a Cephalon, “è se possiamo risparmiare i neuroni a rischio della morte nelle malattie neurodegenerative, forse noi può anche fare lo stessi per invecchiare.„ A questo scopo, Cephalon sta sviluppando i piccoli candidati della droga della molecola che mirano alle chinasi intracellulari, alle proteasi ed ai regolatori trascrizionali.

I ricercatori hanno creato i modelli del roditore con il neurodegeneration che conduce alla cognizione alterata. Facendo uso di un composto oralmente amministrato (CEP-3265, un analogo di vitamina D che non ne ha degli effetti tossici della d della vitamina), lo hanno mostrato che potrebbe invertire l'atrofia di un neurone e può anche essere protettivo. CEP-3265 sembra lavorare causando l'espressione dei geni di fattore di crescita nel sistema nervoso centrale.

In altri studi, hanno usato un'altra piccola molecola, CEP-1347 (un derivato di un prodotto naturale), per inibire selettivamente le chinasi. Lo sforzo del blocchetto delle chinasi/lesione-ha attivato la segnalazione, conducendo al regolamento del gene ed alla morte alterati delle cellule. CEP-1347 sembra promuovere la sopravvivenza dei neuroni colpiti con varie lesioni.

Finalmente Cephalon spera di provare queste piccole molecole nella gente con il morbo di Alzheimer. “Anche se non curiamo il morbo di Alzheimer, possiamo avere un impatto significativo sulla progressione di malattia,„ dice Farah.

Un'altra società che presenta alla conferenza era Biopharmaceuticals di L'Aquila. “Il nostro programma,„ spiega Richard T. Coughlin, direttore senior della ricerca microbica di malattia a Coughlin, “è di combattere la malattia durante gli anni avanzati con modulazione immune. Stiamo parlando dei vaccini.„ Sta dirigendo i test clinici attraverso gli istituti nazionali per salute, con lo scopo della produzione del vaccino pneumococcico della seconda generazione per uso negli anziani.

Con l'età, diventiamo più suscettibili delle malattie infettive e causano la maggiori morbosità e mortalità. L'infezione pneumococcica, in particolare, è una causa della morte importante negli anziani. Il problema è nel momento stesso in cui abbiamo bisogno dei vaccini più, essi è il più minimo efficace. Anche i più nuovi vaccini coniugati sono soltanto efficaci in 50 - 60 per cento degli anziani e ci sono effetti collaterali e problemi della resistenza.

I ricercatori di L'Aquila ritengono che abbiano superato questi ostacoli tramite l'aggiunta dell'adiuvante della saponina, QS-21, al vaccino pneumococcico. Negli studi, QS-21 “ha sollevato una risposta molto potente dell'anticorpo, più in modo da che qualunque altro adiuvante,„ dice Coughlin.



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