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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine dicembre del 1997

Geni e invecchiamento di MHC

La radice modesta dello zenzero, curcumina, sta dimostrando esattamente in laboratorio perché i guaritori tradizionali lo hanno usato per le migliaia di anni.

Da Roy L. Walford, M.D.

L'autore, un ricercatore antinvecchiamento distinto, discute come la manipolazione del gene può qualche giorno aiutarci a vivere più lungamente.

Nella guerra con invecchiamento, è importante da scoprire che i geni esercitano le influenze significative sul tasso di invecchiamento. Poi possiamo potere “sintonizziamo su„ quei geni particolari per fermare la gente da invecchiamento velocemente come ora fanno. La cosiddetta terapia genica non è avanzata abbastanza ora per fare quello in esseri umani, ma il giorno non è distante quando sarà.

immagine Sappiamo dagli studi in animali più bassi che i geni specifici sono compresi nell'invecchiamento, piuttosto che l'intera orchestra del materiale ereditario (il genoma). Ma che i geni dovrebbero noi esaminare negli più alti animali, finalmente compreso gli esseri umani? E come dovremmo manipolarli?

È provato che i meccanismi della DNA-riparazione, i sistemi libero radicali, il sistema immunitario, il sistema ormonale, il sistema di combustibile-uso (glucosio, insulina) e forse altri potrebbero tutti partecipare all'invecchiamento. Possiamo avvicinarci a questi informazioni da che cosa può essere chiamato strategie esterne ed interne.

Fuori delle strategie, per esempio, sia di prendere determinate vitamine quali la E e la C che hanno proprietà libero radicali di lavaggio, prendono il thymosin per sostenere il sistema immunitario, o ricevono la terapia ormonale sostitutiva. Una strategia interna comprenderebbe la manipolazione al livello del gene. Entrambi gli approcci sono validi e reciprocamente complementari, se fatti correttamente. La strategia interna, sebbene abbia grande potenziale, richiede la conoscenza che siamo soltanto ora nel corso dell'accumulazione. Fra i 100.000 circa i geni che i mammiferi possiedono, quale dovremmo armeggiare con? Quella è la prima grande domanda. La famiglia del multi-gene che controlla la maggior parte delle reazioni immuni potrebbe essere un buon posto da cominciare guardare. Quella famiglia è chiamata Major Histocompatibility Complex, o MHC.

Gli sforzi dei topi “di MHC-congenic„ sono stati sviluppati a Jackson Memorial Laboratories in Maine. I topi di Congenic sono sforzi che hanno sistemi genetici identici eccetto ad una posizione, in questo caso, il MHC. È come le diversità dei gemelli che sono tutti identici, salvo che alcuni dei gemelli hanno gruppo sanguigno A e gli altri gruppo sanguigno B. Poi, se tutti i gemelli di A ottengono il diabete e le BS non fanno, avete prova che il gene di A è associato con suscettibilità al diabete di sviluppo.

I topi congenic sono come i gemelli monozigoti eccezione fatta per una posizione sul genoma. E ci sono sforzi congenic sugli ambiti di provenienza differenti, che, nell'interesse della semplicità, chiamerò ambiti di provenienza neri, marroni e bianchi. Sebbene gli ambiti di provenienza siano differenti, tutti gli sforzi del nero-fondo sono identici eccetto al MHC e gli stessi per il marrone e le linee bianco. In mammiferi, compreso i topi e gli esseri umani, ci sono dozzine di tipi e combinazioni di MHC. In topi, queste combinazioni sono designate come H-2a, H-2b, H-2r, e così via.

Abbiamo cominciato il nostro esperimento quando il miei collega, Dott. George Smith ed io si sono fatto la seguente domanda: “Se prendiamo i gruppi dei topi congenic che differiscono soltanto al MHC, invecchieranno ai tassi differenti? Le loro durate saranno differenti?„

Abbiamo eseguito l'esperimento facendo uso di 14 sforzi differenti su tre ambiti di provenienza differenti. I risultati del primo studio, pubblicati nella natura del giornale nel 1977, stavano colpendo. Abbiamo visto che su ogni fondo, il MHCs differente causato le differenze nelle durate massime.

Ma i risultati hanno riflesso soltanto le differenze nella suscettibilità di malattia, o nei tassi reali di invecchiamento? Per provare a rispondere a quella domanda, i miei colleghi ed io abbiamo esaminato i biomarcatori differenti di invecchiamento negli sforzi congenic. L'incidenza di un tumore di malattia-un, per esempio-non è un buon biomarcatore, ma l'incidenza specifica all'età è. L'incidenza specifica all'età si riferisce all'età, per esempio, a cui il topo ottiene certo tipo di cancro.

Nella tavola, vediamo in colonne 4, 5 e 6 che le incidenze specifiche all'età di tre generi di tumori rivelati più successivo dentro gli sforzi MHC-influenzati lungo-vivi. Pensi questo modo: Invece di ottenere il vostro carcinoma della prostata all'età 65, la ottenete a 90. Quello è un grande miglioramento e perché il carcinoma della prostata è relativo all'età, significa che siete invecchiato ad un tasso più lento. Quindi, è sembrato, gli sforzi viventi più lunghi dei topi stava invecchiando ad un tasso più lento.

Per un secondo criterio, abbiamo esaminato la capacità di immune-risposta come misurati dalla prova del mitogene. La risposta immunitaria diminuisce generalmente con l'età. È un buon biomarcatore. Vediamo dalla tavola quella gli sforzi di MHC che hanno vissuto il più lungamente hanno avuti la migliore risposta immunitaria. Ciò era particolarmente vera per i più vecchi topi. Quindi, i loro sistemi immunitari stavano invecchiando di meno rapidamente.

La senescenza riproduttiva all'interno di una popolazione inoltre è un buon biomarcatore di invecchiamento generale. Abbiamo esaminato questo con il Dott. Caleb Finch, stanziante la lettiera dell'età media dei topi finalmente, la dimensione media delle figliate ed il numero totale della prole. Potete vedere i risultati rappresentativi nella tavola. Chiaramente, questo ed in altri esperimenti, il MHC lungo-vivente scrive ha avuto morepups ed era fertile ad una maggior età che i tipi di MHC con le durate di scarsità. Ed abbiamo trovato che era la cosiddette d e K-fine del MHC che ha avuto questo effetto. Quello è importante, poichè vederemo più successivamente.

Ora esamini ancora la tavola. Vederete che MHC-r ha avuto la durata più lunga, è stato afflitto da cancro ad un'età successiva, ha avuto diminuzione nella risposta immunitaria ad un'età successiva, ha avuto un migliore indice della DNA-riparazione ed è entrato in senescenza riproduttiva ad un'età successiva che qualunque altri tipi di MHC. Ciò è prova concreta che il MHC influenza il tasso di invecchiamento. Non significa che altri geni o sistemi del gene inoltre non influenzano l'invecchiamento. Naturalmente fanno. Questi altri geni sono collettivamente responsabili dell'effetto “del fondo„ nei nostri esperimenti. È semplicemente l'essenza della situazione congenic che abbiamo giudicato tutto il resto costante e soltanto abbiamo variato il MHC.

Ulteriore prova

Il MHC fa niente altro oltre a regola l'immunità, niente altro che potrebbe influenzare l'invecchiamento? Ricordi, questo è un sistema o un mazzo del gene. C'è roba all'interno di oltre ai geni di immune-risposta. Alcuni di questi sono appena materiale genetico del ciarpame che non fa nulla. Ma c'è prova per l'altra attività all'interno del mazzo e dal mazzo? La risposta è sì, lotti ed alcuno di è abbastanza pertinente al nostro peso del indagine-corpo, per esempio come pure ai livelli di testosterone, di globulina ormone-legante del sesso e di risposta ai glucocorticoidi, steroidi naturali che regolano le varie parti del corpo.

Ricordi, sebbene, quello che segna le sequenze con esattezza particolari del gene non sia stato fatto ancora. Inoltre, non è una condizione che i geni strutturali o regolatori per tutti i fenomeni MHC-influenzati realmente risiedano entro i confini del MHC. Anche se tali geni non sono assenti là, i geni che sono all'interno del MHC possono interagire con vari geni situati altrove, in una specie di orchestrazione della fisiologia. Effettivamente, fino a 60 tratti sono stati trovati per essere controllati in parte dal MHC in topi. Lo studio del congenics permette che uno individui queste influenze.

Per riassumere, i miei colleghi ed io abbiamo trovato parecchie differenze nelle linee congenic del topo che possono riguardare invecchiare:
(Tutti cambiamenti indicati nella tavola (durata, incidenza della malattia specifica all'età, capacità di immune-risposta, tassi di riparazione del DNA e senescenza riproduttiva) indicano che il MHC influenza il tasso di invecchiamento.)

(Il MHC regola, in parte, i livelli di due enzimi libero radicali importanti di lavaggio: superossido dismutasi e catalasi mitocondriali.)

(Alcuni enzimi di metabolismo del sistema p-450 sono regolati dal MHC. Questi enzimi sono una componente importante delle difese che proteggono un organismo dai materiali tossici nell'ambiente e la loro attività è collegata con la durata. E, anche, sono influenzati dalle parti di K e di D del MHC.)

Più ricerca

Tuttavia, il caso non è stato provato. Tutti gli oggetti di cui sopra rientrano nella categoria di cui chiamo “prova della plausibilità.„ Potete fare una buona discussione che il MHC influenza l'invecchiamento, ma abbiamo bisogno della prova definitiva. . . un esperimento per esempio in cui la durata specifica della specie massima è oltrepassata.

In esseri umani, per esempio, la durata specifica della specie è di 110 - 120 anni. Se l'applicazione di un'idea conduce ad una serie di gente che vive per avere 150 anni, l'idea è provata. Se non fa, siete lasciato con una discussione “della plausibilità„. La durata specifica della specie per i topi è di 38 - 40 mesi. Il solo esperimento che ha superato mai quel limite di età è la restrizione di caloria, che estende la durata in questo specie fuori fino 55 - 56 mesi. Così la restrizione di caloria si è rivelata essere un intervento.

Come possiamo sapere se il MHC realmente influenza la durata? Il Dott. Mark Crew all'università di Arkansas ed io hanno installato gli esperimenti che comprendono i topi MHC-transgenici. La squadra ha identificato ed isolato i geni di MHC (dalla D-fine) dal leucopus longevo del Peromyscus del roditore (anche chiamato il ghiro, sebbene non fosse realmente “un topo„ affatto), che ha una durata specifica della specie di circa otto anni. Abbiamo inserito questi geni nei topi regolari del laboratorio. Vederemo se i destinatari transgenici del topo vivono più lungamente, o mostriamo altri segni di invecchiamento ritardato, quale la senescenza riproduttiva in ritardo.

Ciò non è un esperimento ideale perché non c'è ipotesi “nulla„; quindi, se non funziona, non confuta la proposta. Non possiamo selezionare semplicemente i geni di destra MHC a partire fra dai molti disponibili. Tuttavia, la prova indica i geni della K-fine e di d e se i topi transgenici vivono più lungamente, una nuova porta sarà stata aperta. Sarà di due - tre anni prima che sappiamo.