Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine giugno 1997

L'ormone della crescita inverte l'invecchiamento

Trattamento degli adulti con l'ormone della crescita (GH)
carenza con l'essere umano recombinante

SEDERE di GH Bengtsson; L'Eden S; Lonn L; Kvist H; Stokland A;
Lindstedt G; Bosaeus I; Tolli J; Sjostrom L; Isaksson OG
Dipartimento di medicina, ospedale di Sahlgrenska,
Facoltà di medicina, università di Gothenburg, Svezia.
J Clin Endocrinol Metab (STATI UNITI) febbraio 1993, 76 (2) p309-17.

Nei doppi ciechi, prova controllata con placebo dell'incrocio, abbiamo studiato gli effetti di 26 settimane di terapia sostitutiva con l'essere umano recombinante GH su composizione corporea, sui parametri metabolici e sul benessere in 10 pazienti con la carenza di GH di adulto-inizio (GHD). Tutti i pazienti ricevuti si appropriano la terapia sostitutiva adrenale e e gonadica della tiroide. La dose dell'essere umano recombinante GH era 0.25-0.5 U/kg.week (0.013-0.026 mg/kg.day) ed era Sc amministrato giornalmente ad ora di andare a letto. Un paziente è stato ritirato dallo studio a causa dell'edema e della fibrillazione atriale. La composizione corporea è stata stimata con tre metodi indipendenti: la tomografia computerizzata, l'impedenza bioelectric ed il potassio dal corpo intero si sono combinati con le valutazioni dal corpo intero dell'acqua. La scala di valutazione psicologica completa ed il controllo List-90 di sintomo sono stati usati per valutare tutto il cambiamento in psicopatologia. Dopo 26 settimane del trattamento, la massa del tessuto adiposo (A) ha fatto diminuire 4,7 chilogrammi (P < 0,001). Sottocutaneo al in diminuzione a da una media di 13%, mentre viscerale A è stato ridotto di 30%. Volume del muscolo aumentato di 2,5 chilogrammi (5%; P < 0,05). Secondo il quattro-compartimento il modello è derivato dalle valutazioni di potassio dal corpo intero e l'acqua dal corpo intero, massa del somatocita e volume fluido extracellulare aumentati significativamente di 1,6 e 3,0 chilogrammi, mentre il grasso corporeo è diminuito da 6,1 chilogrammi. I risultati ottenuti dalla tecnica bioelectric dell'impedenza erano simili. (+/- deviazione standard) le concentrazioni medie di fattore-Io del tipo di insulina della crescita sono aumentato da 0,26 (0,06) alla linea di base a 2,56 (1,55) e 2,09 (1,03) kU/L dopo 6 e 26 settimane del trattamento. Fosfato del siero e del calcio, osteocalcin e le concentrazioni del procollagen-III erano significativamente più alte e le concentrazioni intatte di PTH sono state ridotte dopo 6 e 26 settimane del trattamento, rispettivamente. Le concentrazioni totali e libere T3 sono state aumentate significativamente dopo 6 e 26 settimane del trattamento, mentre le concentrazioni libere T4 sono state ridotte a 6 settimane, ma dopo 26 settimane, le concentrazioni libere T4 erano ritornato ai valori di pretrattamento. Per concludere, dopo 26 settimane del trattamento, c'era una diminuzione nel punteggio psicologico completo della scala di valutazione (P < 0,05). I risultati indicano che la sostituzione di GH negli adulti di GHD provoca le profonde alterazioni nella composizione corporea, nella distribuzione grassa e nel metabolismo minerale e dell'osso e riduce i sintomi psichiatrici. Per concludere, concludiamo che gli effetti benefici osservati di terapia sostitutiva con il GH sono di grandezza sufficiente per considerare il trattamento degli adulti di GHD.


Ormone della crescita contro placebo

Ormone della crescita contro il trattamento del placebo per un anno negli adulti carenti dell'ormone della crescita: aumenti di capacità di esercizio e di normalizzazione di composizione corporea

JO di Jorgensen; Vahl N; TB di Hansen; Thuesen L; Hagen C; Christiansen JS
Servizio medico m. (endocrinologia e diabete), Aarhus Kommunehospital, Danimarca.
Clin Endocrinol (Oxf) (INGHILTERRA) dicembre 1996, 45 (6) p681-8.

OBIETTIVO: Gli studi con la sostituzione di GH in adulti GH-carenti (GHD) che durano più di 6 mesi finora sono stati incontrollati. I punti finali quali idoneità fisica e composizione corporea possono essere conforme ad un considerevole effetto del placebo che indebolisce la validità degli studi aperti. Quindi abbiamo verificato il GH (2 IU/m2 al giorno) contro il trattamento del placebo a 12 mesi.

PROGETTAZIONE: Ventinove pazienti (età media 45,5 +/- 2,0 anni) con l'adulto-inizio GHD sono stati studiati in una prova alla cieca, progettazione parallela. Le misure di composizione corporea per mezzo di antropometria convenzionale, l'impedenza bioelectrical (BIA), ricerca di CT e ricerca di DEXA, la capacità di esercizio e forza muscolare isometrica sono state realizzate alla linea di base e dopo 12 mesi di trattamento. Per le misure della composizione corporea un un gruppo di controllo di 39 sani, dell'età e degli oggetti sesso-abbinati era incluso.

RISULTATI: La somma degli skinfolds (SKF) a 4 siti è diminuito significativamente dopo il trattamento di GH. Il grasso dal corpo intero (TBF) come valutato da DEXA e da BIA è stato elevato alla linea di base ma è stato normalizzato dopo il GH. TBF valutato da SKF ha rivelato i livelli elevati significativamente confrontati a DEXA e a BIA, sebbene tutte le stime intercorrelated molto attentamente. Il grasso addominale viscerale e sottocutaneo è diminuito da 25 e da 17%, rispettivamente dopo il GH (P 0,01) ai livelli più differenti dal gruppo di controllo. Il CT di metà di coscia ha rivelato una riduzione significativa di tessuto grasso e un importante crescita nel volume del muscolo dopo il trattamento di GH, di cui tutt'e due ha provocato una normalizzazione del muscolo: rapporto grasso (%) (placebo: 58:42 (linea di base) contro il 58:42 (12 mesi); GH: 66:34 (linea di base) contro il 72:28 (12 mesi) (P = 0,002); oggetti normali: 67:33 (P 0,05 una volta confrontato a 12 mesi di dati del placebo)).
A volume relativo dal corpo intero del muscolo della resistenza e della resistenza è diminuito significativamente dopo il trattamento di GH che suggerisce l'sovra-idratazione rispetto agli oggetti normali. Eserciti la capacità (kJ) aumentata significativamente dopo il trattamento di GH (placebo: 54,7 +/- 9,8 (linea di base) contro 51,6 +/- 8,2 (12 mesi); GH: 64,9 +/- 13,3 (linea di base) contro 73,5 +/- 13,6 (12 mesi) (P 0,05)). Forza isometrica del quadricipite aumentata dopo che il GH ma nessun effetto del trattamento potrebbe essere individuato a causa di piccolo aumento nel gruppo del placebo. Livelli del siero IGF-I (microgram/l) era linea di base bassa ed aumentato contrassegnato dopo il trattamento di GH ad un livellato superando quello degli oggetti normali (270 +/- 31 (12 mesi di GH) contro 156 +/- 8 (oggetti normali (P 0,01)). I livelli di elettroliti del siero e di HbA1c sono rimanere identicamente. Il numero degli effetti contrari era più alto nel gruppo di GH dopo 3 mesi, ma non dopo 6 e 12 mesi.

CONCLUSIONI: (1) al il grasso viscerale superiore di riduzione durante la sostituzione di GH è pronunciato e continuo; (2) gli effetti benefici su grasso dal corpo intero, sul volume del muscolo e sull'idoneità fisica possono essere riprodotti durante gli stati controllati con placebo prolungati; (3) i dati incontrollati su forza muscolare devono essere interpretati con prudenza; (4) una dose quotidiana della sostituzione di GH di 2 IU/m2 sembra troppo alta in molti pazienti adulti.


Effetti di terapia con ormone della crescita a lungo termine e a basse dosi

Effetti di terapia con ormone della crescita a lungo termine e a basse dosi
sulla funzione e sulla speranza di vita immuni dei topi
Khansari DN; Gustad T
Dipartimento di scienza veterinaria/di microbiologia, università di Stato del Nord Dakota, Fargo 58105.
Sviluppatore (SVIZZERA) gennaio 1991 invecchiante Mech, 57 (1) p87-100.

Abbiamo studiato gli effetti di terapia con ormone della crescita a lungo termine e a basse dosi sulla funzione immune e la speranza di vita dei topi di Balb/c. Sessanta topi maschii di Balb/c sono stati invecchiati fino al tempo in cui hanno iniziato dare segni della senescenza e della morte causale (morti iniziate quando si sono trasformati in in 17 mesi). I topi invecchiati sono stati divisi in due gruppi di 26 topi ciascuno. Un gruppo ha ricevuto sottocute due volte alla settimana l'ormone della crescita (30 microgrammi/topo) per 13 settimane. Il gruppo di controllo ha ricevuto un volume uguale di salino per lo stesso periodo. Durante questo periodo del trattamento, 16 topi di controllo sono morto (61%) mentre soltanto 2 dei topi ormone-trattati sono morto (7%). Quattro topi da ogni gruppo sono stati uccisi e le funzioni immunologiche degli splenocytes sono state valutate. i topi Ormone-trattati hanno avuti più alti indici di stimolazione per il mitogene della fitolacca ma non per concanavalina-Un. La produzione totale di IgG è stata diminuita ma la produzione di IL-1, di IL-2 e di TNF è stata aumentata. Dopo che un periodo del ritardo di 4 settimane, la terapia con ormone della crescita è stata continuata per altre 6 settimane. Uno dei topi trattati ormone della crescita è morto mentre il gruppo di controllo più non è esistito. Le funzioni di Splenocyte dei topi trattati ormone della crescita sono state confrontate a quelle di giovani topi. I risultati hanno mostrato che nessuna differenza significativa fra produzione di citochina (IL-1, IL-2, TNF e IgG) nei giovani e nell'ormone ha curato i gruppi. La stimolazione indotta dal mitogene della fitolacca e della concanavalina-Un tuttavia, era più alta nel giovane gruppo che il gruppo anziano. La curva della mortalità ottenuta suggerisce che la cura ormonale di ormone della crescita a basse dosi a lungo termine prolunghi la speranza di vita.


Effetti dell'ormone umano della crescita in uomini oltre 60 anni

Rudman D; Feller AG; Nagraj HS; Gergans GA; Lalitha PY;
Goldberg AF; RA di Schlenker; Cohn L; Rudman IW; Mattson DE
Dipartimento di medicina, istituto universitario medico di Wisconsin, Milwaukee.
N l'Inghilterra J Med (STATI UNITI) 5 luglio 1990, 323 (1) p1-6.

FONDO. L'attività diminuente dell'asse del tipo di ormone di fattore di crescita della crescita I (IGF-I) con l'età d'avanzamento può contribuire alla diminuzione in massa magra del corpo ed all'aumento in massa del tessuto adiposo che si presenta con invecchiamento.

METODI. Per verificare questa ipotesi, abbiamo studiato 21 uomo in buona salute da 61 a 81 anno di cui ha avuto concentrazioni nel plasma IGF-I meno di 350 U per litro durante un periodo di sei mesi della linea di base ed il periodo di sei mesi del trattamento che sono seguito. Durante il periodo di trattamento, 12 uomini (gruppo 1) ha ricevuto sottocute circa 0,03 mg di ormone umano della crescita biosintetico per chilogrammo di peso corporeo tre volte una settimana e 9 uomini (gruppo 2) non ha ricevuto il trattamento. I livelli del plasma IGF-I sono stati misurati mensilmente. Alla conclusione di ogni periodo abbiamo misurato la massa magra del corpo, la massa del tessuto adiposo, lo spessore della pelle (epidermide più derma) e la densità ossea a nove siti scheletrici.

RISULTATI. Nel gruppo 1, il livello medio del plasma IGF-I è aumentato nella gamma giovanile di U 500 - 1500 per litro durante il trattamento, mentre nel gruppo 2 è rimanere inferiore a 350 U per litro. L'amministrazione dell'ormone umano della crescita per sei mesi nel gruppo 1 è stata accompagnata da un aumento di 8,8 per cento in massa magra del corpo, da una diminuzione di 14,4 per cento in massa del adiposo-tessuto e da un aumento di 1,6 per cento nella densità ossea vertebrale lombare media (P di meno di 0,05 in ogni istanza). Lo spessore della pelle ha aumentato 7,1 per cento (P = 0,07). Non c'era cambiamento significativo nella densità ossea del raggio o del femore prossimale. Nel gruppo 2 non c'era cambiamento significativo nella massa magra del corpo, nella massa del tessuto adiposo, nello spessore della pelle, o nella densità ossea durante il trattamento.

CONCLUSIONI. La secrezione diminuita dell'ormone della crescita è responsabile in parte della diminuzione della massa magra del corpo, dell'espansione della massa del adiposo-tessuto e dell'assottigliamento della pelle che si presenta nella vecchiaia.


Stesso ed affezione epatica

Effetti di S-adenosyl-L-metionina orale su epatico
glutatione in pazienti con l'affezione epatica

Vendemiale G; Altomare E; Trizio T; Le Grazie C;
Di Padova C; La TA di Salerno; Carrieri V; Albano O
Istituto della clinica medica I, università di Bari, Italia.
Scand J Gastroenterol (NORVEGIA) maggio 1989, 24 (4) p407-15.

la S-Adenosyl-L-metionina (stessa) è un precursore fisiologico dei tioli e dei composti solforati, che sono conosciuti per essere diminuiti in pazienti con l'affezione epatica. L'effetto della sua amministrazione sul contenuto epatico del glutatione dei pazienti del fegato è stato studiato. Quattro gruppi di oggetti sono stati selezionati: a) 9 pazienti con l'epatopatia alcolica trattata con stessi (g/giorno 1,2 oralmente per 6 mesi); b) 7 pazienti con l'affezione epatica analcolica trattati come sopra; c) 8 pazienti placebo-trattati con l'epatopatia alcolica; e d) 15 oggetti normali come gruppo di controllo. Il totale ed il glutatione ossidato sono stati analizzati da cromatografia liquida a alta pressione degli esemplari di biopsia del fegato prima e dopo il periodo del trattamento. In tutti i pazienti il glutatione epatico di pretrattamento è stato diminuito significativamente rispetto ai comandi. Stessa terapia ha provocato un importante crescita dei livelli epatici del glutatione sia in pazienti con l'alcoolizzato che in quelle con le malattie del fegato analcoliche rispetto ai pazienti placebo-trattati. Stessi possono quindi esercitare un ruolo importante al contrario lo svuotamento epatico del glutatione in pazienti con l'affezione epatica.


sintetasi e fosfolipide della S-adenosyl-L-metionina
la metiltransferasi è inibita nella cirrosi umana

Duce; Ortiz P; Cabrero C; Mato JM Metabolismo, Nutricion y Hormonas, Fundacion, Jimenez Diaz, Madrid, Spagna.
Epatologia (STATI UNITI) gennaio-febbraio 1988, 8 (1) p65-8.

Abbiamo misurato la sintetasi della S-adenosyl-L-metionina di attività nelle biopsie del fegato da un gruppo di comandi (n = 17) e 26 in cirrhotics (12 alcolici e 14 posthepatic). L'attività di questo enzima contrassegnato è stata ridotta nel gruppo di pmoles di cirrhotics (285 +/- 32 al min per proteina di mg) in paragone a quella osservata nei pmoles di comandi (505 +/- 37 al min per proteina di mg). Nessuna differenza in sintetasi della S-adenosyl-L-metionina è stata osservata fra entrambi i gruppi di cirrhotics. Similmente, una profonda riduzione della metiltransferasi del fosfolipide di attività inoltre è stata osservata delle biopsie del fegato dallo stesso gruppo di pmoles di cirrhotics (105 +/- 12 al min per proteina di mg) in paragone ai pmoles degli oggetti di controllo (241 +/- 13 al min per proteina di mg). Di nuovo, nessuna differenza nell'attività di questo enzima è stata osservata fra entrambi i gruppi di cirrhotics. Questi risultati hanno indicato una profonda carenza nel metabolismo di S-adenosyl-L-metionina nella cirrosi.


Inversione di deposito extraepatico del colesterolo della membrana in pazienti
con le malattie del fegato croniche da S-adenosyl-L-metionina

Rafique S; Guardascione m.; Osman E; Burroughs AK; Owen JS
Dipartimento di università di medicina, scuola di medicina libera reale dell'ospedale, Londra, Regno Unito.
Clin Sci (Colch) (INGHILTERRA) settembre 1992, 83 (3) p353-6.

1. la S-Adenosyl-L-metionina è riferita per migliorare i test di funzionalità epatica del siero nell'affezione epatica cronica. Poiché l'affezione epatica è complicata tramite il deposito del colesterolo in membrane epatiche e extraepatiche, abbiamo valutato se la somministrazione orale di S-adenosyl-L-metionina ai pazienti con la malattia epatica può invertire l'arricchimento nel colesterolo dei loro eritrociti. 2. Il rapporto molare del colesterolo--fosfolipide medio dell'eritrocito in 13 pazienti jaundiced è stato ridotto 2 settimane dopo la somministrazione orale di S-adenosyl-L-metionina (da 0,874 +/- da 0,112 - da 0,844 +/- da 0,102, P 0,05) con 10 dei pazienti (77%) che mostrano una diminuzione. Al contrario, soltanto quattro di 11 paziente non trattato (36%) hanno avuti un rapporto molare riduttore del colesterolo--fosfolipide dell'eritrocito dopo 2 settimane ed i valori medi non hanno differito. 3. I rapporti molari del colesterolo--fosfolipide dell'eritrocito e del plasma sono rimanere correlati molto attentamente (r = 0,77, P 0,01) prima e dopo il trattamento, suggerente che la S-adenosyl-L-metionina non avesse agito direttamente sulle cellule ma piuttosto avevano migliorato il loro ambiente della lipoproteina. Ulteriore contributo a questo concetto è stato fornito quanto segue un paziente, che inizialmente non è riuscito a rispondere, durante 3 settimane supplementari dell'amministrazione della S-adenosyl-L-metionina. Il rapporto molare del colesterolo--fosfolipide del plasma è caduto costantemente settimana 1 - settimana 5 ed è stato accompagnato da una diminuzione progressiva nel rapporto del molare del colesterolo--fosfolipide dell'eritrocito. Inoltre, l'attività inizialmente soppressa dell'acetilcolinesterasi delle membrane dell'eritrocito è ritornato verso il normale durante questo periodo. 4. Questo studio preliminare è la prima prova in pazienti jaundiced che una droga può aiutare ad invertire il deposito di colesterolo in una membrana extraepatica.


Prevenzione di S-adenosylmethionine di indotto da estrogeno
tossicità epatobiliare in donne suscettibili

Frezza m.; Tritapepe R; Pozzato G; Istituto di patologia medica, università di Padova C dei Di di Trieste, Italia.
J Gastroenterol (STATI UNITI) ottobre 1988, 83 (10) p1098-102.

Le donne con i dati storici passati di colestasi intraepatico della gravidanza (ICP) esibiscono una sensibilità esagerata congenita agli estrogeni, che possono esprimere come la reattività epatica anormale all'assunzione del contraccettivo orale e rischio aumentato di sviluppare la malattia della cistifellea. Poiché le indagini precedenti hanno indicato che S-adenosylmethionine (stesso) è efficace nella contrapposizione dell'ICP, ci siamo domandati se la sua amministrazione agli oggetti con ICP precedente potremmo 1) proteggerli da una sfida con il ethynylestradiol (EE) o 2) normalizza l'indice di saturazione del colesterolo (CSI).

Per verificare la prima ipotesi, sei donne si sono offerte volontariamente per ricevere l'EE (0,1 mg/giorno oralmente per 1 settimana) e, dopo 3 mesi, lo stesso doseplus dell'EE orale stessi (800 mg/giorno per 1 settimana). L'EE ha aumentato significativamente i valori del siero delle transaminasi, della bilirubina coniugata e degli acidi biliari totali riguardo ai valori basali. Nel trattamento con l'EE più stessi, i test di funzionalità epatica non hanno differito dai livelli basali ed erano significativamente più bassi dei valori ottenuti dopo l'EE. Nel secondo esperimento, abbiamo dato orale stessi (800 mg/giorno per 2 settimane) a sette donne con ICP precedente che ha esibito la soprasaturazione del colesterolo della bile duodenale.

Entrambi gli oggetti erano non gravidi e non obesi ed hanno avuti cholecystograms negativi per le colelitiasi. La bile CSI è diminuito da un valore basale di 1,35 +/- di 0,07 - di 0,98 +/- di 0,08 dopo stessi (p meno di 0,01). Questi risultati indicano che stesso protegge le donne con ICP precedente dalla tossicità indotta da EE del fegato e normalizza la bile CSI nei medesimi argomenti che secernono la bile lithogenic. I dati sostengono la credenza che quello stesso funge da antidoto fisiologico contro la tossicità epatobiliare dell'estrogeno in donne suscettibili.


Anomalie genomiche nelle hepatocarcinogenesis-implicazioni
per una strategia di preventivo di chemo

RM di Pascale; Similitudine millimetro; Feo F
Dell Universita di Sassari, Italia di Istituto di Patologia Generale.
Ricerca anticancro (GRECIA) settembre-ottobre 1993, 13 (5A) p1341-56.

La carcinogenesi è un processo complesso caratterizzato dall'attivazione cumulativa di vari oncogeni e dell'inattivazione dei geni soppressori. I meccanismi epigenetici inoltre sono compresi. L'attivazione Mutational dei geni della famiglia di ras si presenta frequentemente dai nei tumori del fegato più spontanei o più indotti da agente, in topi suscettibili e di meno in lesioni preneoplastic. Ciò suggerisce un ruolo patogenetico di questi cambiamenti nella carcinogenesi epatica, nel topo. La sovraespressione di vari geni in relazione con la crescita si presenta in tessuto preneoplastic durante la carcinogenesi del fegato del ratto, ma l'attivazione mutational degli oncogeni proti, considerevolmente dei geni della famiglia di ras, sembra essere un evento recente e raro, mentre l'amplificazione del c-myc è un evento recente ma frequente sia in roditore che nella carcinogenesi dell'essere umano. Tuttavia, la mutazione del gene p53 del soppressore è stata trovata in lesioni preneoplastic relativamente in anticipo in fegato del ratto e può essere visto frequentemente nei carcinoma epatocellulari umani. La possibilità che questa mutazione è compresa nella fase di inizio di carcinogenesi del fegato è un'ipotesi attraente che ha bisogno di ulteriore valutazione. Il hypomethylation del DNA è compreso nella carcinogenesi, ma i meccanismi che sono alla base di questo effetto sono ancora evasivi. Hypomethylation dei geni in relazione con la crescita è associato con la loro sovraespressione e questo potrebbe favorire la crescita eccessiva del tessuto preneoplastic del fegato. La diminuzione nel rapporto di S-adenosyl methionine/S-adenosylhomocysteine (SAM/SAH) si presenta nel fegato di ratti ha alimentato una dieta carente metilica, che è un trattamento cancerogeno e nel tessuto preneoplastic del fegato, svilupparsi ratti iniziati/promossi ha alimentato una dieta adeguata. Il ruolo del rapporto basso di SAM/SAH nella carcinogenesi è convalidato dall'effetto preventivo di chemo del tumore dei composti lipotropi. Il trattamento con il SAM esogeno impedisce lo sviluppo delle lesioni preneoplastic e neoplastici in fegato del ratto. Ciò è associata con il recupero del rapporto di SAM/SAH, della metilazione del DNA e dell'inibizione di espressione genica in relazione con la crescita. L'effetto del SAM sulla crescita prenoplastic delle cellule si abolisce 5 dal azacytidine, un agente ipometilante, indicante la partecipazione di metilazione del DNA. La possibilità che in ratti Sam-trattati, metilazione ed inibizione dell'espressione dei geni in relazione con la crescita è implicata nel fermo della crescita è attraente e dovrebbe più ulteriormente essere valutata. La modulazione di carcinogenesi del fegato del ratto influenzando l'espressione genica con metilazione del DNA o altri meccanismi epigenetici ha potuto essere un nuovo approccio al chemoprevention di questi tumori.


Correlazione fra S-adenosyl-L-metionina
contenuto e produzione di c-myc,

Similitudine millimetro; Pascale R; De Miglio SIG.; Nufris A; Daino L; Seddaiu mA; Gaspa L;
Feo F Istituto di Patologia Generale, Universita di Sassari, Italia.
Cancro Lett (IRLANDA) 29 aprile 1994, 79 (1) p9-16.

La gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) - fuochi positivi (placentari-GST-p) della S-transferasi del glutatione e del positivo è stata indotta nei ratti maschii di Wistar dall'inizio con dietilnitrosammina (DENA), seguita dalla selezione e dal fenobarbital (PB). GGT- e fuochi GST-P-positivi hanno occupato 20-46% e 27-68% del parenchima del fegato, rispettivamente, 5-9 settimane dopo l'inizio. Un'alta sintesi del DNA è stata trovata nei fuochi GGT-positivi. Diminuisca nel livello della S-adenosyl-L-metionina (SAM) e nel rapporto di SAM/S-adenosylhomocysteine (SAH) e il hypomethylation globale del DNA si è presentato nel fegato durante lo sviluppo dei fuochi alterati enzima (CES). Questi parametri hanno subito i cambiamenti passeggero e molto piccoli nel fegato di ratti non iniziati alla quinta settimana, quando il CES ha occupato 0.7-1.4% del fegato. Alla nona settimana, le alte trascrizioni del RNA di c-myc, gli c-ha-ras e i c-Ki-ras sono stati trovati nel fegato di ratti iniziati, ma non in quanto dei ratti non iniziati. La valutazione Immunohistochemical del prodotto del gene del c-myc ha mostrato la sovraespressione in cellule GST-P-positive. Trattamento del SAM dei ratti iniziati causati inibizione di crescita di CES, recupero del rapporto di SAM/SAH e della metilazione del DNA e diminuzione nell'espressione del protooncogene proporzionale alla dose ed alla lunghezza del trattamento. Il rapporto del fegato SAM/SAH è stato correlato positivamente con metilazione del DNA e negativamente è stato correlato con i livelli della trascrizione dei tre protooncogenes. Quindi, diminuisca nel rapporto di SAM/SAH e il hypomethylation del DNA è caratteristiche in anticipo della promozione di hepatocarcinogenesis in ratti ha alimentato una dieta che contiene gli importi adeguati del lipotrope, parallelizzati da sovraespressione dei geni e della crescita rapida in relazione con la crescita. L'istallazione nuova di un livello fisiologico del SAM permette di inibire l'espressione del protooncogene e la crescita di CES e di impedire lo sviluppo recente della lesione del fegato.


Gruppi metilici nella carcinogenesi:
effetti su metilazione e su espressione genica del DNA

Wainfan E; LA di Poirier
Centro del sangue di New York, New York 10021.
Cancro ricerca (STATI UNITI) 1° aprile 1992, 52 (7 supplementi) p2071s-2077s.

le diete (metilico-carenti) Lipotrope-carenti causano i fegati grassi ed il volume d'affari aumentato della fegato-cellula e promuovono la carcinogenesi in roditori. In ratti l'assunzione prolungata delle diete metilico-carenti provoca lo sviluppo del tumore del fegato. I meccanismi responsabili della Cancro-promozione e delle proprietà cancerogene di questa carenza rimangono poco chiari. I risultati degli esperimenti descritti qui forniscono il sostegno all'ipotesi che l'assunzione di una tal dieta, causando lo svuotamento degli stagni di S-adenosylmethionine, provoca hypomethylation del DNA, che a sua volta conduce ai cambiamenti nell'espressione dei geni che possono avere ruoli chiave nel regolamento della crescita. In fegati di ratti ha alimentato una dieta severamente metilico-carente (MDD), ha abbassato gli stagni di S-adenosylmethionine ed il DNA hypomethylated è stato osservato in 1 settimana. Le dimensioni del hypomethylation del DNA aumentate quando MDD è stato alimentato per i periodi più lunghi. Le diminuzioni nei livelli globali di metilazione del DNA sono state accompagnate dalle alterazioni simultanee nell'espressione genica, rendente i modelli che hanno somigliato molto attentamente a quelli riferiti per accadere in fegati di animali esposti ai prodotti chimici dipromozione ed in tumori epatici. L'analisi nordica della macchia di RNAs polyadenylated dai fegati di ratti ha alimentato il controllo o le diete carenti hanno indicato che, dopo 1 settimana dell'assunzione di MDD, c'era grandi aumenti nei livelli di mRNAs per il c-myc e gli oncogeni c-fos, aumenti piuttosto più piccoli nell'c-ha-ras mRNA e virtualmente nessun cambiamento nei livelli di c-Ki-ras mRNA. Al contrario, mRNAs per il recettore del fattore di crescita dell'epidermide in diminuzione significativamente. I livelli elevati di espressione del c-myc, i geni c-fos e c-ha-ras sono stati accompagnati dai cambiamenti selettivi nei modelli di metilazione all'interno delle sequenze che specificano questi geni. I cambiamenti nella metilazione del DNA e nell'espressione genica indotta in fegati di ratti alimentati MDD per 1 mese sono stati invertiti gradualmente dopo ripristino di una dieta adeguata. In tumori epatici indotti dalla carenza metilica dietetica prolungata, i modelli di metilazione dei c-Ki-ras e gli c-ha-ras erano anormali. Sebbene le diete umane siano improbabili da essere carente severamente metilico quanto quelli utilizzati in questi esperimenti, in alcune parti dell'assunzione del mondo delle diete che sono basse in metionina e la colina ed è contaminata con le micotossine, quale aflatossina, sia comune. Neppure nelle nazioni industrializzate, le carenze di acido folico ed il vitamina b12 non sono rari e sono esacerbati da alcuni agenti terapeutici e tramite abuso di sostanza. Quindi, sembra possibile che le interazioni della dieta e contaminanti o droghe, inducendo i cambiamenti nella metilazione del DNA e nell'espressione genica aberrante, possano contribuire a causa del cancro in esseri umani.


Generazione di S-adenosylmethionine e
prevenzione di fegato grasso alcolico da betaina

Barak AJ; Beckenhauer HC; Tuma DJ
Unità di studio del fegato, dipartimento del centro medico di affari di veterani, Omaha, Ne 68105.
Alcool (STATI UNITI) novembre-dicembre 1994, 11 (6) p501-3.

Gli studi più iniziali da altri ricercatori hanno indicato che S-adenosylmethionine (SAM) ha la capacità di attenuare il disturbo al fegato in animali da esperimento. In uno studio recente in questo laboratorio, è stato indicato che quando la betaina dietetica supplementare è stata data a controllo e ratti di etanolo-federazione al livello di 0,50% (p/V), livelli del SAM è stato raddoppiato nei fegati di animali di controllo ed è stato aumentato cinque volte in fegati di ratti di etanolo-federazione. I livelli aumentati di SAM nei fegati di animali di etanolo-federazione protetti i fegati da infiltrazione grassa dovuto l'alimentazione dell'etanolo. In questo studio, un tentativo è stato fatto di determinare il livello minimo di betaina dietetica che protegge dall'infiltrazione grassa. I livelli di betaina a 0,05%, a 0,10%, 0,25% e 0,50% nelle diete semiliquide dell'alcool e di controllo sono stati provati in ratti a 30 giorni. Quando la betaina, il SAM ed i livelli epatici del trigliceride erano risoluti, è stato dimostrato che soltanto il livello dietetico di betaina a 0,50% ha fornito abbastanza betaina epatica per generare il livello di SAM che è stato richiesto per proteggere dalla steatosi alcolica derivando dall'etanolo dietetico. Questi risultati indicano quella betaina, quando importi sufficienti arresi, possono essere un agente terapeutico di promessa nel trattamento dell'affezione epatica.