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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine febbraio 1998

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“Accendendo„ Telomerase per fermare invecchiamento delle cellule: La ricerca per immortalità


I telomeri consistono delle regioni speciali del DNA all'estremità di ogni cromosoma. Ogni volta una cellula si divide, perde la parte del suo DNA telomeric, causante la riduzione del telomero. , Quando i telomeri diventano troppo brevi, “l'invecchiamento delle cellule„ accade apparentemente. Ma c'è un enzima, il telomerase, che può risistemare i telomeri di nuovo alle loro lunghezze giovanili, suggerente al Dott. Michael Fossel la possibilità dell'estensione radicale della durata della vita umana sana nell'immediato futuro.

immagine Il Dott. Michael Fossel ha ricevuto il suo Ph.D in neurobiologia ed il suo M.D. a Stanford University ed è attualmente un professore di medicina clinica all'università dello stato del Michigan. Il libro del Dott. Fossel 1996, invertente l'invecchiamento umano (William Morrow e Co. Inc.), considera che molto o la maggior parte di invecchiamento normale possa essere dovuto i telomeri accorciati. Inoltre è il redattore del giornale neo-lanciato di medicina antinvecchiamento.

Teorie possibili e di invecchiamento sulla natura la discussione spiritosa spesso e di grande portata di questa intervista-un di come la durata può essere estesa originalmente è comparso nelle notizie dell'ETÀ, il bollettino dell'associazione americana di invecchiamento. È ristampato con permesso.


Che cosa sono telomeri?

Michael Fossel: Il telomero è un insieme delle coppie di basi ripetute all'estremità del cromosoma (DNA si compone delle coppie di basi allineate in una sequenza speciale). Per esempio, in un essere umano alla concezione, i telomeri sono probabilmente circa 9.000 coppie di basi lunghe.

Inoltre sul cromosoma sono forse le 5.000 coppie di basi supplementari e sotto quello ci sono essenzialmente geni normali che probabilmente includono, tra l'altro, alcuni geni regolatori estremamente importanti che hanno effetti sui geni altrove. Così avete il telomero e il sub-te1omere e poi avete un insieme dei geni del tipo di telomero che possono essere regolatori nella funzione.

Poi c'è telomerase, un enzima che dà segni di risistemazione dei telomeri di nuovo alle loro lunghezze originali e giovanili. C'è rappresentazione di alcuni dati che potete avere telomerase nella cellula e non averlo attivo e ci sono alcune altre indicazioni che potete mancare del telomerase ed ancora avere attività del telomerase. Vi incita a domandarsi se il qualcos'altro sta andando su quella latta allunga i telomeri, indipendente dal telomerase.

Sarei colpito se non stesse andando essere alcune vaste sorprese circa come i telomeri funzionano, come le funzioni-Io del telomerase non possono immaginarla essere altrimenti. Affinchè me parli con voi circa l'ipotesi del telomero è prematura e sta andando essere imprecisa, ma è inoltre molto divertimento. È un'ipotesi affascinante.

Come riassumereste l'ipotesi del telomero come si riferisce ad invecchiare?

Fossel: Ci sono due forme principali dell'ipotesi del telomero, della forma debole e di forte forma. La versione debole è andbodyore più accettabile di sostegno dai dati correnti.

La versione debole è che la riduzione del telomero è associata con e cronometra l'inizio della senescenza cellulare. Ora, noti che non ho detto che la riduzione del telomero causa l'invecchiamento.

Se doveste parlare della causa, inoltre dovreste parlare della funzione del gene, controllo della funzione del gene, riduzione sotto-telomeric e come quel colpisce l'espressione genica. C'è molto più alla senescenza cellulare che la riduzione del telomero, di per sé.

Ma, in breve, l'ipotesi debole è che la riduzione del telomero cronometra l'inizio e la progressione di invecchiamento cellulare. Indovinerei che se votaste la gente coinvolgere nell'invecchiamento, avreste trovato che la maggior parte della gente ora accetta l'ipotesi debole del telomero. Cioè la gente che è informata di invecchiamento ed è informata dei telomeri e che cosa fanno-probabile la maggior parte dell'loro-opinione che l'invecchiamento cellulare è cronometrato dalla riduzione del telomero.

Penso che dobbiamo fare una distinzione. Quando state parlando dell'invecchiamento cellulare, state parlando della senescenza ripetitiva o dell'invecchiamento in vitro e molti biologi non accetterebbero quello come essendo invecchiamento cellulare in una creatura vivente.

Fossel: Assolutamente, che alleva la forte ipotesi, molto più di meno di sostegno e più discutibile. La forte ipotesi del telomero è quel telomero che accorcia infine cronometra l'inizio e la progressione [di invecchiamento organismal del corpo intero]. Di nuovo, non causa l'invecchiamento, cronometra l'inizio e la progressione di invecchiamento.

Supponga che abbiate avuto due animali con l'esatto la stessa lunghezza del telomero ed una di loro ha avuta superossido dismutasi molto inefficiente e l'altra ha avuta superossido dismutasi molto efficiente.

Prevedereste che l'invecchiamento organismal fosse più veloce in quello con il superossido dismutasi più inefficiente. Così non sarebbe giusto dire che la lunghezza del telomero determina l'età biologica. La lunghezza del telomero cronometra l'inizio e la progressione di invecchiamento, ma fa quella in un contesto genetico.

La forte ipotesi del telomero è, io pensa, molto unaccepted. La mia congettura è che probabilmente state esaminando una percentuale molto piccola dei biologi del telomero o dei biologi invecchianti in questo paese che onesto ritengono che una grande percentuale di invecchiamento organismal sia rappresentata dalla riduzione del telomero.

Che cosa sono le vostre stime delle implicazioni di questa ricerca sulla portata di vita umana?

Fossel: Dovremmo potere estendere indefinitamente la portata di vita umana. Non infinitamente, ma indefinitamente. È realmente tutto il numero che volete selezionare. Se dicessi potremmo estendere la portata fino 1.000 anni, la gente di vita umana rideremmo hysterically. Se dicessi potremmo estenderlo un anno, la gente sbadiglieremmo. Così quando dico 200 anni, è perché ho bisogno di un numero che possiamo parlare di che non sembra sciocco o l'alesaggio.

State dicendo che non deve essere alcuni limiti obiettivi definiti alla portata di vita umana?

Fossel: Lascimi mettere diversamente quello. Direi che ci sono almeno due generi di limite alla portata di vita umana. Uno è stocastico: prima o poi, ottenete il colpo da una meteora, cad da da una scala, ottenete impressionante da un'automobile, dal punto su una mina terrestre, o qualsiasi-se vivete abbastanza a lungo, da cui è, una di quelle cose accadrete.

In vostro libro, date alcuni numeri.

Fossel: Se il vostro rischio rimanesse uguale al rischio di 30enni nel 1960 negli Stati Uniti, come ricordo la durata mediana dovrebbe essere di 1.776 anni. Quello non sta presupponendo causa della morte all'infuori del trauma.

Quello inoltre non sta presupponendo riduzione del trauma. Per esempio, quello che continuiamo a condurre le automobili, ecc.

Fossel: Sì, ma la conclusione di conclusione rimane lo stesso. Non sappiamo quanto tempo vivremo, ma prima o poi, qualcosa sta andando ottenerci. La rabbia non si preoccupa che cosa la vostra lunghezza del telomero è o che cosa il vostro livello del superossido dismutasi è, l'uno o l'altro.

C'è inoltre probabile essere limiti secondari ad invecchiare. Diciamo che il lipofuscin [“rifiuti„ intracellulari] non è attualmente un fattore limitante, ma diciamo che si accumula in muscolo cardiaco con l'età, come fa. E diciamo, per la discussione, che causa un deficit della funzione, o che c'è una soglia sopra cui provocherebbe ferite.

Mentre non possiamo raggiungere attualmente quella soglia per le cellule cardiache, se raggiungete 150 o 200. dovete domandarti se la probabilità di avere un cuore disfunzionale da accumulazione di lipofuscin sta andando diventare limitante per la vostra durata. O, per quella materia, danno del DNA. Se vivete per 1.000 anni, più presto o il later-I non sa quando sta andando accadere là sta andando essere danno non riveduto sufficiente del DNA che possa trasformarsi in in una forma di invecchiamento finale.

Ci sono due specie di invecchiamento: invecchiamento dello usura-e-strappo e invecchiamento dell'attivo. La mia discussione sarebbe che la riduzione del telomero è una forma di invecchiamento attivo. Ma anche se ci siamo liberati di quello, ancora stava sopravvivendo il danno. Prima o poi, un neurone può morire, per qualsiasi ragione. Prima o poi ci può essere perdita sufficiente di neuroni per produrre la demenza, anche senza invecchiare.

Che cosa è la storia della versione debole dell'ipotesi del telomero?

Fossel: Ci sono soltanto tre questioni principali a quella storia. In primo luogo è l'osservazione nel 1961 da Len Hayflick che [le cellule somatiche dell'ente normale] hanno una durata ripetitiva, un limite alla loro capacità della divisione cellulare, ora ha chiamato il limite di Hayflick. Prima quello, abbiamo avuti la sensibilità che se non poteste coltivare indefinitamente le cellule somatiche, la ragione era che eravate tecnicamente inadatto.

Secondo le aspettative, Haylfick è stato accusato di essere tecnicamente inadatto, ma stava realmente molto più attento di chiunque che fosse andato prima.

Il secondo punto ha accaduto nel 1971 e 1972 con l'osservazione di Watson e di Olovnikov che i cromosomi lineari naturalmente mostrano a riduzione e che è sviluppata nel replicazione del dna. Messo faceto, quello ha lasciato soltanto due alternative. L'uno o l'altro là era qualcosa oltre la DNA polimerasi normale responsabile della replica dei telomeri, o nessuno di noi sono esistito. E dalla seconda opzione è sembrato improbabile, quel soltanto realmente ha lasciato la prima. Il qualcos'altro ha dovuto accendere ovviamente.

Olovnikov è andato un punto oltre Watson ed ha suggerito che forse la riduzione del telomero fosse collegata con la senescenza cellulare. Che l'idea in primo luogo è stata seguita da Cal Harley nel 1975, ma da non era fino al 1990 che lui, Carol Greider e Bruce Fletcher mettono fuori una carta nella rappresentazione della natura che la lunghezza del telomero correla con invecchiamento cellulare.

Noti che non hanno provato la causa. Che cosa hanno provato era correlazione. Stava tentando ed era altamente indicativo, ma non è stato provato. Hanno indicato che lunghezza del telomero correlata con la senescenza cellulare se stavate esaminando le cellule voi avevano coltivato in laboratorio o stavate esaminando le cellule che avevate ricavato dagli individui differenti dell'età.

immagine La lunghezza del telomero nei fibroblasti ricavati da un individuo dato ha correlato con il numero restante delle divisioni da un punto di vista di Hayflick. Così quelli erano dati affascinanti.

Quelle sono finora le vostre tre parti migliori storiche principali nell'ipotesi del telomero. Il punto che le cellule invecchiano, il punto che i telomeri accorciano ed il punto che quegli due eventi vanno insieme.

Un quarto punto è stato pubblicato da Jerry Shay e da Woody Wright all'università del Texas. Se la riduzione del telomero cronometra l'inizio e progressione di invecchiamento cellulare, quindi se poteste risistemare la lunghezza del telomero, dovreste potere indicare che le cellule hanno una durata ripetitiva più lunga.

Quella sarebbe prova eccellente che stavate esaminando la causa. E quello era che cosa hanno raggiunto. Hanno indicato che quando aumentate la lunghezza del telomero, aumentate la durata ripetitiva.

Come Shay e Wright hanno aumentato la lunghezza del telomero in modo da aumentare la durata delle cellule?

Fossel: Realmente stavano provando a accorciare la lunghezza del telomero ed ad indurre la senescenza in una cellula tumorale heLa-Io dando che cosa erano essenzialmente frammenti del telomero alla cellula tumorale. Abbastanza stranamente, che cosa è accaduto era che la cellula HeLa ha preso i frammenti del telomero ed ha allungato il telomero. Poi hanno fuso questa cellula con una cellula che ha avuta senescenza ripetitiva ed hanno indicato che ora avete avuto una cellula di noncanceroso con una durata più lunga.

Non c' è un virus che può indurre il telomerase l'attività?

Fossel: C'è una domanda a tale proposito, se realmente avete avuto l'allungamento o qualcos'altro del telomero che accende.

Non state andando provare l'ipotesi del telomero senza lunghezza aumentante del telomero.

Fossel: Dobbiamo trovare un certo modo indurre il telomerase. Ma il risultato di Wright e del randagio è un buon inizio. Almeno è molto indicativo di causa. Ma sì, dobbiamo fare relengthening specifico dei telomeri ed indicare che ha un effetto diretto sul limite di Hayflick.

Che cosa è il migliore modo fare quello?

Fossel: La specie dell'IT di una questione aperta dove cominciate. Che cosa dobbiamo fare è di digitare sul telomerase espressione-per l'esempio, trova una droga che induce i geni del telomerase per esprimere [fare] il telomerase. Ma è probabilmente più di quello. Dobbiamo capire che che cosa fa una volta l'attivo del telomerase ha espresso, che comandi il grippaggio delle componenti del telomerase, che comandi se il telomerase lega al telomero o non, che comandi il tasso a cui allunga una volta il telomero ha limitato… tutto il questo sono sconosciuti. Così la versione semplice sarebbe, tutta che dobbiamo fare è di controllare l'espressione genica del telomerase, ma certamente sta andando essere molto più a che quello.

Dobbiamo investire più risorse nei telomeri e nel telomerase di comprensione.

Che specie di prova sperimentale potrebbe essere effettuata sugli interi animali nell'immediato futuro che potrebbero fornire la prova sulla validità di forte ipotesi?

Fossel: Attualmente, tutto che potremmo potere fare è ex vivo un esperimento: prenda le cellule dal corpo, allunghi i loro telomeri e rimettali dentro. Per quanto sappia, questo non è stato fatto. Jerry Shay ha parlato di questo.

Come questo sarebbe fatto?

Fossel: Supponga che abbiamo avuti un paziente con una patologia del linfocita di invecchiamento [cellule di sistema immunitario]. Per esempio, i bambini di sindrome di Down hanno più brevi telomeri nei loro linfociti e tendono a morire delle infezioni.

Che cosa accadrebbe se aumentassimo il limite di Hayflick dei loro linfociti? Ora, Shay ha potuto eliminare i linfociti, allungare i loro telomeri facendo uso del suo modello che comprende le cellule HeLa e rimetterli dentro. Deve essere una malattia che è mortale, perché nessuno in possesso delle proprie facoltà vuole mettere le cellule dell'ibridoma [precedente cancro] nuovamente dentro un essere umano a meno che realmente siate spinto in questo. Eppure, quello è che cosa vorremmo fare e quello è all'interno del regno della possibilità tecnica ora.

Quando stiamo andando vedere un approccio anticancro clinico basato su soppressione del telomerase?

Fossel: Tutto che sia permesso dire è che molto sarei sorpreso se prende finchè una decade. Le prime prove umane dovrebbero cominciare presto. Penso che ci siano effetti collaterali ma saranno trattabili; e saranno notevolmente minimo confrontati agli effetti collaterali della chemioterapia corrente.

Che cosa circa il danno delle cellule immuni, che devono dividersi per lavorare?

Fossel: Le cellule immuni di circolazione hanno telomeri più lunghi che la cellula tumorale media. La maggior parte delle cellule tumorali sono sull'orlo di una scogliera di Hayflick e cad da molto rapidamente una volta che il telomerase è inibito.

Parli un pezzo circa il progeria invecchiante di malattia accelerato essere umano, la circostanza con cui i bambini piccoli invecchiano prematuramente e drammaticamente e spesso muoia “dell'età 0ld„ prima che siano 10.

Fossel: Progeria fornisce il supporto moderato per l'ipotesi del telomero. È chiaro che i bambini progeric (cioè bambini di Hutchinson-Guillford) hanno, in media, più brevi telomeri. La lunghezza media del telomero nei fibroblasti di un bambino progeric di 5 anni è più o meno come la lunghezza che media pensereste trovare nei fibroblasti dei 80 - o del 90enne.

C'è un suggerimento che ha accorciato i telomeri in cellule endoteliali [cellule che formano il rivestimento interno dei vasi sanguigni] correla con aterosclerosi. Se esaminate i bambini progeric, muoiono in modo schiacciante della malattia aterosclerotica, cioè, colpi e attacchi di cuore, per esempio.

E questi bambini non ne hanno dei fattori di rischio usuali dell'marchio di garanzia quale ipercolesterolemia, l'ipertensione (sebbene alcuni di loro fare), il diabete che nessuno di loro per quanto sappia è stato mai un fumatore. Eppure muoiono in modo schiacciante delle cose quello voi ed attribuisco solitamente a quelle “cause.„

C'è una relazione fra la riduzione del telomero e l'aterosclerosi in gente normale?

Fossel: Ciò ci porta giusti alla forte forma della teoria del telomero. E voglio sottolineare che è che cosa questa è… teoria. I dati che sostengono questo sono deboli e possono essere interpretati in dozzina modi. Affinchè me lo interpretino mentre una forte versione della teoria del telomero è perché scelgo di agire in tal modo, non perché ci non sono altre opzioni.

È diventato chiaro durante gli ultimi anni che, mentre i fattori di rischio standard per aterosclerosi sono importanti, non è semplice quanto se avete ricco in colesterolo o se fumate oppure no. C'è molto più a che quello.

Così il fuoco ha cominciato a spostarsi alle cellule endoteliali e che cosa fanno quello le fanno aiutare l'iniziato questa patologia. Deve essere che le cellule endothehal si perdono più frequentemente quando avete fattori ad alto rischio per aterosclerosi.

L'ipotesi di lavoro andrebbe qualcosa di simile: una cellula endoteliale muore, in modo dalla cellula accanto deve dividersi per compensare il denudation transitorio della parete della nave. Quando quello accade, marginalmente accorcia il suo telomero.

Mentre questo progredisce nel corso degli anni, ottenete un inizio lento di un modello senescente di espressione genica. La produzione trofica di fattore [di nutrizione] cambia e quella permette i cambiamenti che vediamo ad una patologia iniziale del livello- microscopico di aterosclerosi.

Il risultato finale è quello clinico, un rischio aumentato di attacchi di cuore, colpi e morte.

Che cosa è la prova per questo?

Fossel: Troviamo che ci sono telomeri accorciati in cellule endoteliali molto presto nell'inizio di patologia. Dovunque sembrate dove c'è alta resistenza di taglio, per esempio, in arterie contro le vene o nei posti specifici in arterie, voi trovate i telomeri accorciati. Ciò è dove pensate vedere l'inizio iniziale delle lesioni aterosclerotiche.

L'altra prova è indiretta e non provata. Sappiamo che i bambini progeric hanno enorme un tasso alto di aterosclerosi ma mancano della maggior parte dei fattori di rischio usuali. Dovrebbero accorciare i telomeri in loro cellule endoteliali, sebbene direttamente non lo abbiamo misurato.

Ora lascimi ampliano la discussione. Di nuovo, questa è la speculazione. La discussione generale o il modello generale andrebbe qualcosa di simile. Avete una cellula che si divide. Quella cellula, perché si divide, altera il suo comportamento cellulare e quello ha un impatto sulle cellule vicine.

Nel caso della malattia vascolare, che cosa vedete è che le cellule endoteliali, che si dividono, hanno un impatto enorme sulle cellule di muscolo liscio al di sotto di loro e quello ha un impatto finale sopra, per esempio, tessuto cardiaco giù la strada.

Se vedo qualcuno che sia morto di un attacco di cuore, hanno molto raramente cattivo muscolo del cuore. Che cosa hanno è muscolo del cuore [sangue-sfavorito] ischemico. Non era l'errore del cuore; non ha avuto appena una nave che stesse fornendolo. Infine, diremmo che è il risultato di qualcosa che stia accadendo al livello endoteliale delle cellule. Il modello generale sarebbe quello in cellule che dividono e quindi accorciano i loro telomeri, là è invecchiamento cellulare. E quello ha un impatto sulle cellule che non si dividono.

Qui è un esempio: molta gente direbbe che la ragione che la forte versione dell'ipotesi del telomero non funziona è che ottenete le malattie relative all'età in tessuti che non mostrano la divisione cellulare, come il cuore, per esempio. Che cosa circa il cervello? Potreste certamente usare questo modello per spiegare il colpo, che già ho fatto.

Che cosa circa Alzheimer? Bene, la gente direbbe che non potete usare l'ipotesi del telomero perché i neuroni [cellule cerebrali] non si dividono, cui a punto preciso che i neuroni dipendono completamente dalla funzione delle cellule glial e le cellule glial fanno disaccordo-a meno molte di loro per fare.

L'esempio classico è microglia [le cellule quelle fanno parte della struttura portante del sistema nervoso centrale]. Sappiamo che il microglia è implicato presto in eziologia di Alzheimer. Ma non sappiamo, se è primario o secondario. C'è la possibilità di tentazione ed è non più di quella, che la riduzione del telomero nel microglia è responsabile dei cambiamenti nel microglia che sono infine responsabili di qualcosa come Alzheimer. È non non più della speculazione pura.

Il punto che sto facendo è che il modello, quell'invecchiamento cellulare è infine responsabile dell'invecchiare nei tessuti di divisione, è coerente; sta tentando; è elegante. Ma quello non significa che è vero.

Perché è quel determinate cellule non invecchia?

Fossel: Nel caso delle cellule di divisione, da un punto di vista del telomero, sosterremmo che è perché non si dividono. Perché è quel determinate cellule che si dividono rapidamente sopra la vostra intera vita non invecchiano? La discussione sarebbe che hanno espressione del telomerase. Potrebbe essere che cellule che si dividono ma che non hanno espressione del telomerase sia infine responsabile del resto di invecchiamento organismal? La mia congettura è che è possibile e ritrovamento we'l1 che molto invecchiamento organismal può essere posto al piede di invecchiamento cellulare.

Che cosa è la prova, all'occorrenza, che il telomero che accorcia di per sé ha un effetto su espressione genica?

Fossel: Componenti di lunghezza del telomero con espressione genica senescente. Causa che non conosciamo. Ed anche se accettate la causa, non capiamo il meccanismo da cui otteniate dalla riduzione del telomero ai cambiamenti nell'espressione genica. Sappiamo che vanno insieme, ma il meccanismo è incerto.

Se aveste animali con i geni identici e poteste estendere la lunghezza del telomero in un campione di quella popolazione, quindi quella popolazione del campione avrebbe una durata più lunga. Ma se aggiungeste il superossido dismutasi invece della lunghezza extra del telomero, inoltre estendereste la durata. Ci sono molti modi dell'estensione della durata funzionale sana.