Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine luglio 1998

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Ricerca della chiave ad immortalità

Da Mary Nucci

Alcune delle notizie di scienza più emozionanti negli ultimi mesi sono venuto da una società della California che sta esplorando l'invecchiamento cellulare. Il lavoro di Geron Corp. ed i suoi partner dell'università può annunziare una nuova fase nella ricerca per le vite più lunghe e più sane.

Non importa come l'individuo noi gradisce considerarsi, gli esseri umani passano fisicamente con le loro vite più o meno lo stesso nel modo programmato. Nasciamo, noi cresciamo, noi invecchiamo, noi moriamo. C'è, in breve, una consistenza nel deterioramento programmato e la ripartizione dei sistemi del corpo.

Cellule Alla macchiatura sinistra e differenziale delle cellule replicatively giovani e delle cellule senescenti o “vecchie„. Cortesia di Geron Corp.

Ma che cosa se potessimo controllare questi eventi programmati? La morte delle cellule è creduta per essere uno dei fattori, o persino il fattore principale, che provoca l'invecchiamento dei nostri corpi. Che cosa se all'interno delle nostre cellule potessimo alterare la progressione finale verso gli effetti collaterali indesiderati di crescita più vecchi?

Infatti, alcuna della ricerca recente più emozionante e più ampia offre la promessa manipolare la durata stessa delle nostre cellule.

Che la ricerca ha emanato da Menlo Park, California, società ha nominato Geron Corporation, insieme con altri centri di ricerca. La ricerca di Geron dimostra gli effetti di invecchiamento di qualcosa telomeri chiamati (T-bassi-meers) - le parti terminali minuscole dei fili del DNA in determinate cellule nel corpo. Questi telomeri accorciano mentre le cellule si dividono e quando diventano abbastanza brevi, le cellule muoiono.

Più ulteriormente, il lavoro di Geron ed i suoi colleghi della ricerca hanno dimostrato che un enzima ha chiamato i servire del telomerase (tuh-LAH-MER-Ace) come chiave che spegne la riduzione dei telomeri. Le implicazioni potenzialmente stanno sbalordendo: Attivando il telomerase dormiente in cellule mortali, la riduzione del telomero si fermerebbe e le cellule potrebbero vivere molto più lungamente.

Per contro, ci ha potuto essere un modo eliminare l'attività del telomerase in immortale ma cellule pericolose, quali le cellule tumorali. Inducendo l'attività del anti-telomerase in queste cellule immortali, i loro telomeri comincerebbero a accorciare con ogni divisione cellulare ed infine muoiono.

Potrebbe in teoria provocare una cura per cancro (vedi per favore l'accompagnamento dell'articolo).

Diamo un'occhiata ai locali dietro la teoria del telomero e che cosa ha condotto il gruppo di Geron degli scienziati a questi risultati.

La maggior parte delle cellule nei nostri corpi si dividono in tutto le loro durate. Alcune cellule si dividono più spesso di altre. Ma indipendentemente da se le cellule si dividono frequentemente o non, prima che ogni cellula si divida deve fare una copia delle informazioni genetiche ha portato dentro il suo DNA, il libro di ricetta che ogni cellula richiede di funzionare. Durante la copiatura, i pezzi-dovunque piccoli da 50 a 200 nucleotide-sono tagliati dall'estremità dei fili del DNA. Queste parti terminali di DNA, i telomeri, diventano più brevi e più brevi con ogni divisione cellulare. Confrontato spesso all'estremità di plastica dei laccetti, i telomeri funzionano per mantenere l'integrità del DNA. Quando l'integrità di DNA è compromessa, la cellula non può lavorare correttamente, finalmente con conseguente morte delle cellule.

Sebbene i telomeri non sembrino contenere alcun'informazione genetica vitale, i ricercatori lungamente hanno ritenuto che fossero estremamente importanti nel controllo della durata della cellula. Gli studi sulle cellule sviluppate nella cultura hanno indicato che determinate cellule sembrano vivere indefinitamente mentre altre hanno una durata limitata. “Ha immortalato„ le cellule, che comprendono il cancro e le cellule riproduttive maschii, differiscono dalle cellule “mortali„ in un modo significativo: I telomeri all'estremità dei fili del DNA delle cellule immortalate non si sviluppano più brevi con ogni divisione cellulare.

Ricercatore del Telomerase
Il ricercatore Woodring Wright del Telomerase, sinistro, indicato con il collega Jerry W. Shay, entrambe l'università di Texas Southwestern Medical Center, ritiene che la capacità di mantenere le cellule telomerase-positive nella cultura possa condurre indefinitamente alle nuove terapie per cancro o le malattie genetiche. Durante 20 - 30 anni, Wright crede, noi può potere modificare la riduzione del telomero in tutte le cellule del corpo per alterare il processo di invecchiamento.

Al contrario, nel somatico cellula-tutti somatociti non riproduttivo cellula-quando i telomeri ottengono più brevi e quando raggiungono una determinata lunghezza, le cellule più non si dividono. Finalmente le cellule diventa senescenti e muoiono. Queste cellule sembrano avere un limite programmato di circa 50 divisioni cellulari prima che muoiano e questo limite sembra essere collegato con la lunghezza dell'unità dell'estremità del telomero.

Tuttavia, per varie ragioni, molti ricercatori sono stati scettici della relazione fra la lunghezza del telomero e la senescenza delle cellule. Per esempio, non sembra essere un modello coerente nella relazione fra la riduzione del telomero e la vita delle cellule quando confronta le specie differenti. Il topo comune ha telomeri che sono tre volte la lunghezza del telomero umano, eppure le cellule del topo non vivono più lungamente tre volte delle cellule umane.

Anche all'interno delle stesse specie, il ruolo dei telomeri è stato poco chiaro. In esseri umani, le cellule di muscolo e del nervo non si dividono dopo infanzia. Il telomero che accorcia ovviamente non ha ruolo in queste cellule, eppure dimostrano l'invecchiamento e la morte cellulari. Inoltre, alla senescenza delle cellule in cellule umane, ci sono ancora alcune unità del telomero sull'estremità del DNA. Non c'è spiegazione per come la cellula “sa„ quando i telomeri hanno raggiunto una lunghezza accorciata critica per la senescenza delle cellule.

Che cosa le cellule immortali dividono in comune è la presenza del telomerase degli enzimi. Tutte le linee cellulari del cancro che sono state provate finora (come pure cellule riproduttive maschii, interessante) sono positive per il telomerase. Il Telomerase mantiene la lunghezza dei telomeri sull'estremità dei fili di DNA aggiungendo indietro o impedendo il taglio fuori delle unità del telomero che sono rimosse normalmente durante la divisione cellulare. Mentre le cellule mortali inoltre hanno il gene per il telomerase, ma il gene è spento, di modo che durante la divisione cellulare i telomeri all'estremità del DNA sono tagliati.

È stato speculato che i telomeri hanno evoluto in esseri umani come i mezzi per controllare il cancro. Nel corso di vita preistorica, appena come oggi, il DNA accumula le mutazioni dagli errori nella copiatura durante divisione cellulare, gli agenti mutageni ambientali o l'esposizione a radiazione ultravioletta. Quando certa massa critica delle mutazioni è stata raggiunta, le cellule sono diventato cancerogene.

Il controllo del telomero di divisione cellulare mutevole per istituire ha programmato allora la morte delle cellule che il numero delle mutazioni aveva raggiunto la massa critica. Se non ci fosse relazione fra la lunghezza del telomero e morte delle cellule, quindi le cellule sarebbero immortali e continuerebbero dividersi. Invece della cellula rara che diventa cancerogena, come accade in individui con controllo del telomero, molte cellule diventerebbero cancerogene. Di conseguenza, limitando la vita delle cellule con controllo del telomero di divisione cellulare, le cellule muoiono a quel punto in una vita dell'essere umano in cui la probabilità di sviluppare il cancro è molto alta.

Ma un problema è sorto. Mentre abbiamo trovato i modi aumentare la durata media con risanamento adeguato e controllare il cancro ed altre malattie precedentemente pericolose, le nostre cellule sono attaccate con i programmi che dettano che ottengono vecchie e muoiono mentre possiamo ancora vivere una vita attiva, sana e produttiva.

L'osservazione da solo non era sufficiente affinchè la maggior parte dei scienziati accetti la teoria di controllo del telomero di divisione cellulare. Ha richiesto l'arrivo delle tecnologie della clonazione di provare la teoria alla della morte controllata a telomero delle cellule. La clonazione (la capacità di inserire i nuovi o geni novelli in cellule specifiche) ha permesso ai ricercatori di sviluppare molto la nuova terapeutica basata sui geni umani. Forse più d'importanza, sebbene, clonare abbia migliorato la nostre comprensione e comprensione dei processi cellulari permettendo che i ricercatori manipolino i geni ed il processo genetico stesso.

In un articolo nell'emissione del 15 agosto 1997 di scienza, il premio Nobel Thomas Cech (CONTROLLO pronunciato) dell'università di colorado, Boulder ed i colleghi a Geron, hanno annunciato che avevano identificato ed ordinato la componente di attivazione del gene umano del telomerase. Questa parte particolare del gene del telomerase è responsabile “del accendere„ il gene. Se la teoria del telomerase della morte programmata delle cellule fosse corretta, una volta che il gene fosse acceso, la cellula produrrebbe l'enzima del telomerase e un aumento nella durata della cellula potrebbe essere preveduto.

Il Dott. Andrea Bodnar e colleghi da Geron, con il Dott. Woodring Wright e colleghi all'università di Texas Southwestern Medical Center, a Dallas, ha clonato la componente d'attivazione del gene del telomerase nei fibroblasti della pelle e nelle cellule epiteliali del pigmento retinico… due generi differenti di cellule somatiche, di cui ciascuno mostra i cambiamenti relativi all'età.

Le cellule poi si sono sviluppate nella coltura cellulare e sono state esaminate affinchè la loro capacità si dividano. In paragone alle cellule di controllo che non hanno avute la componente di attivazione del gene del telomerase, le cellule manipolate hanno superato la durata cellulare normale almeno da 20 divisioni-un delle cellule 40 per cento di aumento nella durata (scienza, il 15 gennaio 1998).

Controlli le cellule che non hanno avute la componente inserita di attivazione del gene del telomerase superstite a per l'assegnazione usuale delle divisioni cellulari prima che abbiano entrato nella senescenza delle cellule. Con ogni divisione cellulare, i telomeri delle cellule di controllo sono diventato più brevi. Inoltre hanno provato forte positivo abeta-galattosidasi, un collegato componente delle cellule con invecchiamento cellulare. Tuttavia, le cellule manipolate hanno mantenuto la lunghezza del telomero ed hanno continuato a dividersi.

Soltanto i bassi livelli di beta-galattosidasi sono stati trovati nelle cellule manipolate. Ulteriormente, non c'era prova della mutazione delle cellule connessa con lo sviluppo di cancro.

Gli autori indicati, “i nostri risultati indicano che la perdita del telomero in assenza del telomerase è il meccanismo intrinseco della sincronizzazione che controlla il numero delle divisioni cellulari prima della senescenza.„

In un esperimento dell'inverso eseguito dagli scienziati e dai collaboratori di Geron alla primavera fredda Harbor il laboratorio a New York, cellule tumorali immortalate sono stati esposti ad un tipo di molecola (chiamata una molecola “antisenso„) per interrompere il gene del telomerase. La molecola antisenso “mortalized„ le cellule tumorali con il risultato che dopo la divisione per un tempo limitato nella cultura, le cellule invecchiate ed è morto. Secondo il Dott. Mike West, il fondatore di Geron, preso insieme questi risultati “ha dimostrato saldamente che la teoria della senescenza in relazione con il telomero delle cellule era fatto.„

Mike West, un fondatore di Geron, crede che “le cellule staminali primordiali„ permettano agli scienziati di sviluppare le terapie per la malattia di invecchiamento.

(Seguendo la segnalazione iniziale per questo articolo, Mike West ha lasciato Geron per formare un'altra società chiamata Origen, che svilupperà le cellule staminali primordiali per lo sviluppo di terapeutica.)

Boehringer Mannheim, un leader mondiale nello sviluppo e nell'introduzione sul mercato delle analisi e dei corredi del laboratorio, funzionerà con Geron per sviluppare i sistemi diagnostici del cancro basati sul telomerase. In determinati cancri, gli alti livelli del telomerase sono premonitori di una prognosi difficile, mentre in altri la presenza di telomerase è un indicatore per circostanze premaligne.

Thomas CechPremio Nobel Thomas Cech, (destra) uno degli identificatori della componente di attivazione del gene umano del telomerase.

La selezione del Telomerase sarà utile per la diagnosi del cancro come pure aiuterà i medici su quanto il più bene e su quanto aggressivamente curare i pazienti. Pharmacia & Upjohn e Kyowa Hakko del Giappone stanno collaborando con Geron sullo sviluppo di terapeutica telomerase basata. L'accordo limitato a tre corsie fra Geron, Pharmacia & Upjohn e Kyowa Hakko pagherà a Geron più di $88 milioni il singolo programma oggetto dei prodotti del cancro di telomerase-inibizione.

Il ricercatore del Telomerase ed il collaboratore Woodring Wright di Geron ritiene che a breve scadenza la capacità di mantenere le cellule telomerase-positive nella cultura fornisca indefinitamente gli strumenti importanti per i ricercatori ai processi delle cellule di studio. Tali cellule possono essere usate per sostituire o complementare quelle cellule già che sono usando per le ricerche di laboratorio su cancro.

Dopo il quel, la manipolazione del gene del telomerase può condurre alle nuove terapie per cancro o le malattie genetiche. Manipolazione della promessa di offerte del gene del telomerase per la terapia del cancro disattivando il gene in cellule tumorali immortalate. Per le malattie genetiche, i ricercatori possono potere rimuovere le cellule da un paziente, scelgono quelli che sono esenti dai difetti, ringiovaniscono le cellule dall'attivazione del gene del telomerase e le danno di nuovo al paziente.

Durante 20 - 30 anni, Wright crede, noi può potere modificare la riduzione del telomero in tutte le cellule del corpo per alterare il processo di invecchiamento.

“Sono in disaccordo che significherà che vivremo 150 - 200 anni, poichè ci sono altri fattori che colpiscono l'invecchiamento,„ Wright diciamo. “Ma camminando fuori su un arto lungo, credo che ci sia una differenza di 10 per cento nella durata con l'attivazione del telomerase. Sostituendo la trasmissione su un'automobile con 90.000 miglia non colpirà i freni dal cedere, ma in media aumenterete la durata dell'automobile.„

Oltre allo sviluppo dei sistemi diagnostici allo schermo per la terapia ed il trattamento del cancro, probabilmente uno delle prime applicazioni della ricerca del telomerase sarà nella produzione delle linee cellulari immortali per uso nei laboratori di ricerca o per lo sviluppo della droga. Le cellule umane immortalate forniranno gli strumenti inestimabili per gli scienziati limitati dalla durata limitata delle cellule umane nella cultura.

Queste cellule immortalate possono anche essere usate per produrre i prodotti specifici del gene, quali le proteine o gli enzimi, per terapeutica umana. L'uso delle proteine per terapeutica è limitato dal fatto che le proteine animali sono generalmente differenti dalle proteine umane ed usando le proteine terapeutiche animali provoca spesso una risposta allergica che può essere mortale. Le proteine umane sono preferibili per uso, ma finora le cellule umane non sono risultato essere capaci di creare questi prodotti nella cultura in quantità sufficiente, parzialmente a causa delle limitazioni dovuto la durata delle cellule nella cultura.

Geneticamente manipolando una cellula immortalata prima di coltura cellulare, potrebbe essere possibile produrre una linea cellulare che può dividersi indefinitamente. Questa immortalità ripetitiva permetterà ai ricercatori di coltivare le vaste quantità di cellule. Specificamente manipolando il trucco genetico della cellula prima della coltura nella cultura, sarà possibile indurre la cellula per fare un prodotto specifico del gene, che potrebbe poi essere isolato e purificato ed usato come strumento della ricerca o come terapia per varie malattie.

I pazienti con le malattie di carenza genetiche gradiscono l'emofilia, o le malattie dove un prodotto del gene è perso dovuto inattivazione del gene, quale il diabete, notevolmente trarrebbero giovamento dalla disponibilità della proteina che umana mancano di che causa la loro malattia.

Uno scopo molto a lungo raggio che comprende l'attivazione del telomerase delle cellule, secondo l'ovest, sarebbe la creazione delle cellule staminali primordiali “su misura„ (PSC). Gli PSCs sono cellule che ancora non si sono differenziate nel muscolo o nella pelle o c'è ne degli altri generi di cellule che sono trovate nel corpo. Prima che le cellule si differenzino, sono totipotent-che è, essi hanno la capacità da trasformarsi in in qualunque genere di cellula. Una volta che la differenziazione ha accaduto, la cellula è bloccata in un modello specifico. La differenziazione inoltre provoca una perdita di immortalità mentre il gene per il telomerase diventa inattivo.

L'uso degli PSCs può rivoluzionare la medicina perché i ricercatori possono generare qualunque genere di cellula che desiderano, mentre offrendo “la vasta possibilità per fare vari tipi delle cellule sopravvivere a più lungamente nella cultura, quali per gli innesti,„ secondo Dott. Matthew Meyerson del Whitehead Institute per ricerca biomedica, a Cambridge, Massachussets. Lo PSC ha potuto essere alterato per il bisogno specifico di un singolo… cioè geneticamente manipolato per creare le cellule specifiche con le caratteristiche specifiche.

La manipolazione delle informazioni del gene negli PSCs per creare una cellula universale che non avrebbe reagito con il sistema immunitario di un individuo permetterebbe di trapiantare le cellule e di non richiamare la risposta immunitaria che potesse condurre al rigetto o alla morte. Attualmente, i medici controllano il rigetto dando i pazienti chesopprimono le droghe, ma quel lascia i pazienti vulnerabili al più semplice delle infezioni.

Questa nuova tecnologia può anche essere usata per indirizzare le malattie connesse con invecchiamento. Geron sta valutando la tecnologia di PSC per il trapianto delle cellule retiniche per degenerazione maculare, delle cellule nervose per i disordini neurodegenerative e dei cardiomyocytes per la malattia cardiaca.

Note ad ovest che questa ricerca di PSC è “una domanda molto profonda di futuro per generare le nuovi cellule e tessuti dalle nuove cellule,„ ma che questa tecnologia è “definitivamente una tecnologia per il XXI secolo.„

Ora che gli scienziati hanno identificato il gene ed il suo prodotto, sarà più facile da definire un inibitore adatto del telomerase. Appena poichè una chiave specifica misura una determinata serratura, in modo dall'inibitore dovrà avere una forma e una costruzione specifiche per inibire selettivamente il gene del telomerase.

L'approvazione per le terapie del anti-telomerase potrebbe richiedere dovunque cinque - 20 anni, secondo Meyerson.

Di tutti i potenziali per l'uso clinico della ricerca del telomerase, la manipolazione del gene del telomerase nell'invecchiamento è il più discutibile. Alcuni, come Meyerson, ritengono che “siano poco chiari che telomerase riguarda invecchiare, se mai,„ mentre altri, quale l'ovest, ritengono che “l'onere della prova riposi con coloro che dice che il telomerase ha soltanto un effetto indiretto„ su invecchiamento.

Definito come è che l'inibizione del telomerase mortalizes le cellule tumorali mentre l'attivazione del telomerase immortala le cellule normali, è poco chiaro che effetto manipolare il gene del telomerase avrà sul processo di invecchiamento. L'edizione rimane: L'invecchiamento non è semplice come interruttore acceso/spento. La ricerca ha indicato che invecchiare e gli effetti relativi all'età possono essere colpiti tramite tali diverse azioni come l'apporto calorico diminuente, l'evitare luce solare e l'ingestione degli alimenti antiossidanti e dei supplementi.

Geron sta valutando la tecnologia di PSC nel trattamento dei problemi dell'occhio, della malattia cardiaca e dei disordini neurodegenerative.

Invecchiare anche è molto più appena del deterioramento dei sistemi del corpo. L'invecchiamento può essere colpitoe dalla malattia e dallo stato mentale e dall'esercizio o dalla mancanza di esercizio. E se i telomeri sono l'orologio di controllo per invecchiare, come riconciliamo il fatto che le cellula-cellule del muscolo e del nervo che si dividono e quindi non sono regolate mai dall'età di lunghezza-ancora del telomero?

Indipendentemente dalla controversia, i dati indicano che il telomero che accorcia effettivamente svolge un certo ruolo nella morte delle cellule e che la morte delle cellule è un processo di invecchiamento. L'attivazione del gene del telomerase offre il potenziale di colpire la durata delle cellule. Inizialmente, molto probabilmente sarà usato per ringiovanire i tessuti specifici colpiti seriamente invecchiando, quali il cuore, l'occhio e le cellule nervose. Geron sta valutando l'uso dell'attivazione del telomerase delle cellule specificamente colpite nella malattia del Parkinson, nell'aterosclerosi, nella degenerazione maculare e nel guasto di scompenso cardiaco. Le cellule in modo da colpito hanno potuto essere rimosse da un paziente ed essere sostituite dopo il immortalization con l'attivazione del telomerase.

A lungo termine, la possibilità esiste quello con l'attivazione del telomerase, le cellule in tutto il corpo potrebbero essere trattate per estendere la durata cellulare e ritardano l'inizio della senescenza delle cellule. Le gravi preoccupazioni devono essere indirizzate prima che questa tecnica sia possibile, particolarmente se l'attivazione del telomerase aumenterà il rischio di cancro. L'attivazione transitoria può indirizzare questa preoccupazione; cioè il gene del telomerase può essere disattivato dopo che la lunghezza del telomero è ricostruita.

Ma molte domande ancora restano rispondere a prima che il telomerase possa vivere fino alle aspettative alte alimentare di alcuno. Sarà necessario da correlare l'invecchiamento delle cellule nella provetta ad invecchiamento delle cellule nel corpo, da che cosa accade in vitro non è sempre lo stesso come che cosa accade in vivo.

L'effetto dell'attivazione del telomerase sui vari tipi di cellule che compongono i sistemi del corpo deve essere determinato prima che possa essere amministrato.

Tuttavia, la promessa di offerte di ricerca. Mentre non può permettere gli esseri umani vivano indefinitamente, almeno può permettere che noi viviamo i nostri anni maturi come membri più sani della società.



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