Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine ottobre 1998

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Affare e scienza
Unisca alla lotta
Invecchiare

L'affare e la scienza si uniscono ad invecchiamento di lotta Le società di Biotech ed i ricercatori scientifici stanno raggiungendo insieme una giuntura critica nella comprensione dei fattori che contribuiscono ad invecchiare e poi nell'individuazione dei modi dirigerli fuori. Via questa sinergia, i risultati non possono essere distanti.

Da Gregory M. Fahy, Ph.D.

Le forzencredibly potenti I stanno liberande nella guerra contro invecchiamento. I geni che controllano l'invecchiamento rapidamente stanno identificandi facendo uso di una molteplicità di approcci differenti. Le droghe sono state trovate che sembrano essere estremamente efficaci al contrario i cambiamenti relativi all'età senza tossicità e sono già nei test clinici umani. I collegamenti fra i fenomeni di invecchiamento osservati in specie ampiamente divergenti quali i vermi, il lievito e gli esseri umani stanno diventando evidenti.

D'importanza, le implicazioni economiche di riuscito intervento di invecchiamento ora sono evidenti, in modo da significa che costituire un fondo per la ricerca di intervento di invecchiamento è diventato espandibile. Sembra più ovvio che mai quell'invecchiamento umano sarà rallentato e sembra più probabile che mai quel questo sembrerà abbastanza presto essere del beneficio alla maggior parte della gente che vive oggi.

Ciò era l'11 dicembre evidente e dodicesimo, 1997, appena prima della riunione annuale dell'accademia americana di medicina antinvecchiamento, ad una riunione emozionante dell'industria a Las Vegas. La conferenza sulle malattie relative all'età: Sfruttando i meccanismi per lo sviluppo della droga, messi in scena dagli incontri di affari internazionali (IBC), ha riunito molte nuove società di biotecnologia di cui gli interessi comprendono il trattamento e l'inversione di vari aspetti di invecchiamento come pure i ricercatori accademici di cui i risultati potrebbero offrire le nuove opportunità importanti per intervento.

Il biologo evolutivo Michael Rose ha descritto parecchi approcci ad invecchiamento di comprensione e di modificazione. Ha notato quella una strategia per indicare che le cause date di un fattore invecchiare è di cambiare quel fattore e di vedere se invecchiando i cambiamenti. Rosa ha concluso che provare ad accelerare l'invecchiamento aumentando i fattori presunti di pro-invecchiamento è basicamente inutile, perché si può immaginare accorciare la durata da un gran numero di meccanismi che realmente hanno niente a che fare con invecchiamento normale. D'altra parte, è duro estendere la durata notevolmente a meno che rallentiate l'invecchiamento stesso. Di conseguenza, l'estensione drastica di durata della vita è una prova molto più in modo convincente di una teoria data che la riduzione di durata della vita.

Come esempio, università di California di Rosa-un, Irvine, professore, che inoltre si consulta con industria-aguzzo privato per lavorare al piccolo verme, caenorhabditis elegans, che hanno mostrato l'estensione principale della durata attraverso un meccanismo genetico (studi coperti estesamente dalla rivista del prolungamento della vita; vedi che “hanno luogo i geni del verme la chiave alla longevità,„ al febbraio 1998 umani).

Inoltre ha suggerito “i dispositivi„ genetici molecolari di quella costruzione che possono inserirsi spontaneamente nelle posizioni definite e sicure in DNA di un organismo e che possono essere girati selettivamente in funzione e a riposo dai ricercatori, potrebbe permettere gli aumenti importanti nella durata se uno è fortunato circa la scelta dei geni antinvecchiamento per inserire.

Rosa egli stesso ha fatto che cosa definisce “rinvio selettivo di invecchiamento.„ Qui la parola “selettiva„ si riferisce alla selezione nel senso darwiniano. Scegliendo soltanto le più vecchie mosche per la riproduzione, poteva selezionare per la longevità, poiché le mosche di breve durata sarebbero state sterili prima che fossero permesse riprodurrsi. Poiché le mosche selezionate passano i loro geni sopra alla loro prole, la durata della prole è una misura di se le mosche che raggiungono le grandi età agiscono in tal modo a causa di buona fortuna o a causa di buoni geni.

La risposta era che la prole era inoltre longeva (ha avuto buoni geni) e Rosa poteva generare una popolazione delle mosche che hanno vissuto molto più lungamente delle mosche nel selvaggio. Cioè i geni per la longevità erano già là e tutto che dovesse fare era di selezionare quelle mosche con i buoni geni da quelle mosche con i cattivi geni. Più ulteriormente, il più che continuasse selezionare per la longevità, più lungamente le mosche hanno vissuto. Non c'era prova per una durata massima immutabile. Invece, la destra massima della rosa della durata con la durata (media) media. In un caso, la durata massima è aumentato da un valore cominciare dei 67 giorni ad un valore finale dei 128 giorni.

Un vantaggio di questo approccio è che, oltre alla mostra ci sono geni che governano la longevità, voi possono paragonare i geni nella popolazione longeva della mosca a quelli nella popolazione di breve durata e scoprire appena che cosa i geni di longevità realmente sono. Ha risultato questi aumenti importanti nella durata è stato associato con le differenze in soltanto circa cinque o sei geni da intorno 300 esaminati. Scoprire più circa questi geni sarà di massima interesse.

Rosa allora considerata come applicare questo approccio ai mammiferi. Lungamente ha sostenuto creare le razze longeve del roditore, ma il problema è che i roditori vivono troppo lungamente e producono troppo poca prole per gli esperimenti di selezione basati sulla riproduzione recente per fornire i risultati in un tempo ragionevole.

Tuttavia, ha notato che se selezionate le mosche basate sulla loro capacità di tollerare gli sforzi quale inedia, risulta che inoltre state selezionando le mosche che vivono un molto tempo. Per esempio, i 20 per cento delle mosche che sopravvivono a dopo che gli altri 80 per cento sono morto di inedia sono gli stessi volano che abbiano naturalmente portate di lunga vita. Questo tipo di selezione può applicarsi molto più facilmente ed efficientemente ai topi ed è quindi un approccio fattibile. Naturalmente, questo approccio potrebbe avere implicazioni commerciali spettacolari, poiché potrebbe identificare i geni di longevità che si applicano agli esseri umani. Rosa ha apparentemente un brevetto in corso seguendo queste linee. Il compito ora, disse, è di costruire “una conduttura alla terapia„ per gli esseri umani.

Jack Egan, il direttore senior di ricerca preclinica per Alteon Inc., una società pubblicamente commerciale basata di Nj, di Ramsey, impedire discusso ed invertire danno causato dalle reazioni chimiche spontanee lente fra glicemia (glucosio) e varie proteine. Queste reazioni chimiche indesiderate si riferiscono a come glicosilazione o la glucosilazione ed i prodotti di queste reazioni sono chiamati prodotti finiti avanzati della glicosilazione, o le età.

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Una delle droghe primarie di Alteon è Pimagedine, che ha usato per essere conosciuto come aminoguanidine, un prodotto chimico che è stato indicato tempo fa per ritardare il collegamento irreversibile indesiderato di glucosio alle proteine del corpo. Pimagedine protegge i reni da danno glucosio-mediato, come indicato dall'albumina riduttrice nell'urina. Anche riduce le lipemie.

Una caratteristica di invecchiamento e del diabete è rigidezza aumentata dei vasi sanguigni, quale l'arteria carotica nel collo. Egan ha indicato che in ratti, il distensibility delle cadute dell'arteria carotica da più di 50 per cento fra 24 e 30 mesi dell'età negli animali di controllo, ma cade da meno di 7 per cento in animali che hanno ricevuto 50 mg/kg di Pimagedine in loro acqua potabile. Più ulteriormente, sopra lo stesso intervallo dell'età, il rapporto del cuore-peso--corpo-peso del ratto è aumentato di circa 50 per cento negli animali di controllo, indicanti l'infarto; ma lo stesso rapporto è aumentato di meno circa 7 per cento in animali trattati con Pimagedine. Pimagedine inoltre ha normalizzato la rigidezza ventricolare sinistra e la quantità di zucchero ha attaccato a collagene (proteina del tessuto connettivo). Questi sono effetti antinvecchiamento enormi.

Ma buon come Pimagedine è, ALT-711 può essere molto di migliorare. ALT-711 è qualcosa chiamato “un alfa dione che fende l'agente.„ Mentre Pimagedine impedisce i legami incrociati permanenti della glucosio-proteina formarsi, ALT-711 inverte i legami incrociati della glucosio-proteina dopo che si sono formati. Ancora migliori, atti ALT-711 come un enzima artificiale, tagliato il legame incrociato dopo il legame incrociato senza se stesso che è consumato nella reazione. È come se ALT-711 siano stati “un radicale libero dell'inverso,„ messa in opera un la reazione a catena del positivo, piuttosto che le reazioni negative e chimiche.

Interessante, il corpo può attaccare i legami incrociati della zucchero-proteina con gli anticorpi, rappresentanti un aumento nella quantità di anticorpo (IgG) allegata ai globuli rossi con l'età. I ratti diabetici non trattati accumulano costantemente col passare del tempo IgG sui loro globuli rossi, ma i ratti diabetici trattati con ALT-711 orale ad una dose di 10 mg/kg al giorno hanno mostrato i 80 - 90 per cento del calo nel globulo rosso IgG in una - due settimane del trattamento.

Inoltre, la dose efficace di ALT-711 diminuisce con tempo a causa dell'azione del tipo di enzima della droga ed il numero di diminuzione dell'obiettivo unisce con legami atomici incrociati rimanere attaccare.

Per di più, una dose di 1 mg/kg di ALT-711 per tre settimane ha invertito l'irrigidimento ventricolare sinistro e gli incrementi fine-diastolici del volume (che indicano abilità di pompaggio del migliore sangue del cuore) in cani invecchiati. Inoltre ha aumentato il distensibility vascolare in tutto il sistema vascolare e notevolmente ha aumentato la quantità di sangue pompata dal cuore (volume del sangue arterioso). Questi effetti rappresentano un'inversione dei cambiamenti relativi all'età letali.

Duecento volte questa dose di ALT-711 non ha prodotto la tossicità in ratti ed in cani. Gli esseri umani hanno trattato con ALT-711 sviluppano una sindrome simil-influenzale delicata che va via con la sospensione della droga e non ricorre quando la droga è eseguita nuovamente. Di interesse per quelli con l'incurvatura e la pelle corrugata, ALT-711 ha migliorato significativamente l'idratazione della pelle e l'elasticità in animali, quasi completamente invertenti i cambiamenti si è associata con reticolazione dello zucchero.

In un contrappunto alla conversazione di Egan, Truman Brown, direttore scientifico di Dynamis Therapeutics Inc., ha fatto la rivelazione sorprendente che 3 il deoxyglucosone (3DG) è un prodotto di glycation che è convertito in età ed è fatto non da danno casuale ma da un enzima in questione in una via metabolica di recupero della lisina. Inoltre, questo enzima può essere bloccato. La lisina reagisce apparentemente con lo zucchero per formare una molecola della fruttosio-lisina (FL) che è convertita in 3DG, che a sua volta è convertito in età. Mettendo FL nella dieta dei roditori per otto mesi danneggia il rene in un modo che somiglia al diabete. Ma i livelli 3DG sono stati tagliati da circa metà quando un inibitore di enzimi è stato iniettato.

immagine Jack Egan, lasciato discute impedire ed invertire il danno dell'età causato dalla reticolazione del glucosio.


Una delle malattie più intriganti pertinente ad invecchiamento è la sindrome di Werner, che somiglia all'invecchiamento accelerato. Il Dott. Minori Sugawara, del Agene Research Institute Company, a Kamakura, il Giappone, ha descritto le cause molecolari della sindrome di Werner, notanti che la malattia è causata dalle mutazioni in uno dei tre geni umani di helicase (quello nominato wrn) responsabili dello svolgimento di doppia elica del DNA in moda da poterla funzionare. Anche se tre helicases umani esistono, i problemi con appena uno di loro esseri umani di causa per esibire l'aspetto dell'80enni prima che raggiungano 38 e causano solitamente la morte dall'età di 46.

Appena poichè le biblioteche sarebbero state inutili senza la capacità di prendere i libri disponibili immediatamente e di leggerli, il DNA è inutile a meno che possa “essere letto„ da altre molecole nella cellula. La funzione di Helicases gradisce un bibliotecario, dante l'accesso al deposito di informazioni nella biblioteca genetica. Tramortire la funzione di helicase fa le informazioni in DNA meno disponibile ad uso della cellula ed in qualche modo questo “che schiaccia„ del DNA conduce ad una sindrome invecchiante accelerata. Helicases può anche partecipare alla riparazione del DNA.

Sebbene sei mutazioni nel gene del wrn siano state trovate, 70 per cento dei pazienti di Werner del giapponese hanno una di due mutazioni specifiche che causano la malattia. Queste mutazioni provocano una perdita completa di attività del helicase risultante. Sebbene l'enzima mutato funzioni male in cellule, realmente funziona bene in una provetta. Sembra essere almeno due ragioni per questa. In primo luogo, poiché il DNA è nel nucleo delle cellule e le proteine sono fatte fuori del nucleo, la proteina di helicase deve muoversi dal citoplasma verso il nucleo per svolgere il DNA. Ma il helicase mutato non può fare questo viaggio. Secondariamente, per qualche motivo il helicase mutato il mRNA (che è usato per fare la proteina di helicase) si distrugge selettivamente in cellule, andanti pochissimo a sinistra per fare la proteina, che a loro volta non può entrare nel nucleo.

Interessante, le mutazioni del wrn inoltre alterano le lunghezze del telomero in qualche modo, in alcuni casi accelerando la riduzione del telomero ed in altri casi che hanno effetti irregolari. I telomeri consistono delle regioni speciali del DNA all'estremità di ogni cromosoma. Ogni volta una cellula si divide, perde la parte del suo DNA telomeric, causante la riduzione del telomero. Quando i telomeri diventano troppo brevi, l'invecchiamento delle cellule può accadere. Così, la mutazione del wrn ha potuto agire attraverso questo meccanismo pure.

La domanda che più immediata queste osservazioni si alzano per la maggior parte della gente è, che cosa accade all'espressione di helicase con invecchiamento nella gente normale? Anche se non c'è mutazione nel gene del wrn in gente normale, l'omissione di fare la proteina di helicase potrebbe produrre lo stesso effetto delle mutazioni. Se questo accade, il gene potrebbe probabilmente essere girato indietro sopra attraverso le droghe, le sostanze nutrienti o altri mezzi. Così che cosa accade nella storia della sindrome del Werner potrebbe colpire ciascuno noi.

La sindrome di Werner anche calcolata in una presentazione da Leonard Guarente, professore di biologia a Massachusetts Institute of Technology, a Cambridge, Massachussets. Ha fornito al pubblico prova irrefutabile che sembra spiegare l'invecchiamento in lievito ed inoltre sembra essere collegato intrigante ad invecchiare negli esseri umani e particolarmente alla sindrome di Werner.

Il nucleolo è la parte del nucleo delle cellule in cui il DNA che provoca RNA ribosomiale è situato. Questo DNA è chiamato DNAr ed è richiesto per sintesi delle proteine. Sembra che questo DNAr sia col passare del tempo instabile. Con sia invecchiamento normale che con l'invecchiamento accelerato causato tramortendo l'analogo sano del lievito del gene della sindrome del Werner difettoso (un helicase conosciuto come sgs1, 43 per cento identici a wrn), Guarente osserva che i rigonfiamenti ed i frammenti del nucleolo. Ciò è causata dalla scomposizione del DNAr in serie di cicli di DNAr che galleggiano intorno a distaccato dal resto del DNA delle cellule. Con ogni divisione cellulare, il numero dei cicli aumenta finché finalmente la cellula non muoia. L'accumulazione dei cicli può essere l'orologio di invecchiamento nel lievito.

Il giovane lievito non ha cicli di DNAr. La cellula madre da cui altre cellule di lievito risultano, la cellula di madre, tiene tutti i cicli a se stesso, così sacrificandosi per la continuazione delle specie. Ogni nuova cellula figlia, tuttavia, finalmente sviluppa un ciclo dopo la divisione delle molte volte. Una volta che questo accade, il deterioramento diventa inevitabile mentre i cicli si accumulano.

Per scoprire se i cicli sono sufficienti per causare l'invecchiamento del tutto da soli, Guarente ha introdotto i cicli nelle giovani cellule. Il risultato era che invecchiare è stato indotto ad una più giovane età del lievito, con conseguente riduzione di 40 per cento della durata ripetitiva. Quindi, la formazione di ciclo è una causa sufficiente di invecchiamento in lievito.

La sindrome di Werner in esseri umani comprende un aumento nel tasso nucleolar di danno e il helicase in questione nella sindrome di Werner è situato nel nucleolo. Nel lievito, questi cambiamenti nel nucleolo sembrano essere neutralizzati da una proteina chiamata sir4 e c'è una mutazione di sir4 (sir4-42) che è insolitamente buono a proteggere il nucleolo da questi cambiamenti e che inoltre estende la durata del lievito vicino intorno 40 - 50 per cento. Guarente non ha detto se gli analoghi umani di sir4 sono conosciuti.

Guarente crede che la formazione di cicli di DNAr sia dovuto la riparazione di danneggiamento del DNAr. Per un po', il danno è riparato senza incidenti, ma ad un certo punto, la riparazione provoca un ciclo di DNAr ed il destino delle cellule è sigillato. Una volta che la formazione del cerchio comincia, sir4 migra dai telomeri e dai determinati altri siti al nucleolo per combattere la formazione del cerchio, ma non può fermare la formazione del cerchio interamente. Di conseguenza, rallenta ma non smette di invecchiare. Quando sgs1 è tramortito, sir4 migrerà al nucleolo più presto perché il danno uscirà di controllo più presto.

L'inestricabile è che se bloccate la formazione del cerchio, le cellule moriranno più presto, perché i cerchi sono un sottoprodotto della riparazione di DNAr e la riparazione è necessaria sostenere la vita.

Bernard Strehler ha riferito molti anni fa che, con l'età, i cervelli dei cani perdono il DNAr. Le cellule di Guarente si accumulano piuttosto del DNAr, ma il DNAr effettivamente è perso dal suo cromosoma normale di posizione- su cui risiede solitamente. Se i risultati di Strehler riflettono il meccanismo di Guarente resta vedere.

Sappiamo che questo problema è solubile, perché altri tipi di lieviti sono immortali. Quindi, il lavoro di Guarente su lievito potrebbe rivelare i processi di invecchiamento del centro che potrebbero condurre alle terapie antinvecchiamento potenti per gli esseri umani.


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