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Rivista del prolungamento della vita

LE Magazine dicembre 1999

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Morbo di Alzheimer:
Il sogno di un vaccino
da Kapil Gupta

Il sogno di un vaccino

È la prima parola da infiammare attraverso la mente del mezzo invecchiato e gli anziani a quel momento quando realizzano ancora hanno collocato male le loro chiavi o hanno dimenticato una nomina o il nome di un cugino distante. Per quattro milione Americani, quel timore è diventato
realtà. Ed ora la malattia cui ha per
così lungamente ha eluso tutta la medicina è detto
per essere colpito da un vaccino
in topi, almeno.



Che cosa è Alzheimer?

Il morbo di Alzheimer (ANNUNCIO) è una malattia neurodegenerative caratterizzata da un declino nella funzione conoscitiva ed in una perdita progressiva di memoria sufficiente per interferire con la funzione quotidiana. In primo luogo è stato presentato ad una conferenza in cui Alois Alzheimer ha fatto un rapporto di uno dei suoi pazienti femminili che nel medio evo hanno avvertito un cambiamento nella personalità, seguito da perdita di memoria, da confusione e dal disorientamento nella misura in cui potrebbe più non trovare il suo modo intorno alla casa. Ciò era nel 1906. Ed ora, quasi un secolo più successivamente, la malattia, in molti modi, rimane un mistero.

C'è, tuttavia, una somma giusta che è conosciuta. È soprattutto una malattia degli anziani, la sua prevalenza che raddoppia ogni cinque anni ad un livello di 30% - 50% dall'età di 85. È una malattia che progredisce gradualmente. I pazienti collocano male spesso ripetutamente i vari oggetti, mostrano un declino nel rendimento di lavoro, dimenticano le direzioni alle posizioni precedentemente esperte, lotta per fornire le parole appropriate mentre parlano e diventato sempre più passivi e distanti. Infine, questi pazienti perdono la capacità per funzionare autonomamente e, pertanto, sono forzati nella dipendenza completa. Si deteriorano in uno stato vegetativo, diventano costretti a letto e muoiono spesso dalle infezioni o dall'embolo polmonare.

Mentre la patogenesi completa della malattia rimane sconosciuta, tuttavia, alcuni elementi della sua patologia sono chiari. La ricerca eziologica di tutta la malattia comincia con la sua patologia cellulare e che cosa è trovato su esame dei cervelli di Alzheimer è una perdita di neuroni nelle regioni della corteccia cerebrale e dell'ippocampo, infine conducenti per diffondere atrofia in quelle aree.

Ci sono due caratteristiche di definizione della neuropatologia dell'ANNUNCIO che sono credute per svolgere un ruolo causativo nella malattia: grovigli neurofibrillary e placche neuritic. I grovigli di Neurofibrillary sono pacchi dei filamenti che si raccolgono dentro i neuroni. Questi sono filamenti elicoidali accoppiati composti di forma hyperphosphorylated di proteina chiamata tau. Questi proteina tau cominciano a accumularsi all'interno dei neuroni prima dello sviluppo delle placche e sono creduti per causare in qualche modo la morte di questi neuroni. Le placche Neuritic (anche citate come placche senili) sono aggregati degli assoni e dendrites (citati collettivamente come neurites), microglia ed astrocytes che circondano il centro di amiloide, una proteina fibrillare che è depositata in tessuti durante determinati stati patologici. La presenza di entrambe è richiesta per una diagnosi patologica definitiva dell'ANNUNCIO.

È, tuttavia, importante notare che mentre neurofibrillary i grovigli sono trovati nelle malattie all'infuori dell'ANNUNCIO (cioè, paralisi sopranucleare progressiva e La malattia del Parkinson ), placche neuritic è quasi unica all'ANNUNCIO e ad invecchiamento normale. Queste placche neuritic hanno, quindi, stato l'obiettivo primario di terapeutica ed in modo da di una parola ulteriore sulla loro natura è autorizzato.

Come dichiarato più presto, il microglia ed i astrocytes fanno parte delle placche neuritic. Queste sono cellule che viaggiano ai siti del trauma cranico allo scopo di ripristino e riparano. Essi, con i neurites, aggregato intorno al centro di amiloide del beta tipo (denotato comunemente come ab). La forma più predominante di beta amiloide trovata in questi centri della placca è la forma di 42 aminoacidi (beta amyloid-42).


Che cosa è beta amiloide?

Il beta amiloide è una proteina prodotta da tutti i tipi delle cellule ed è derivato da una fenditura del suo precursore metabolico, la proteina del precursore dell'amiloide (APP). La sua aggregazione nel cervello, se diffuso o all'interno dei centri dell'amiloide delle placche neuritic, è una caratteristica cardinale dell'ANNUNCIO e la sua quantità nel cervello correla con il danno conoscitivo del paziente. La prova suggerisce che il beta amiloide sia tossico ai neuroni. È, Beta Amyloid Proteinquindi, possibile che le reazioni tossiche durante cui la proteina comincia a colpire i neuroni esortino una risposta immunitaria potente all'interno del cervello. Questo processo sembra continuare per anni mentre il tessuto cerebrale soffre dalla tossicità cronica e dall'infiammazione che conducono alla morte di un neurone e, pertanto, al declino funzionale.

Indipendentemente dai dettagli patofisiologici, un punto sembra essere chiaro: il beta amiloide svolge un ruolo nello sviluppo dell'ANNUNCIO. Le mutazioni genetiche connesse con lo sviluppo dell'ANNUNCIO sono state delucidate: Gene di APP sul gene 21, presenilin-1 dei cromosomi sul cromosoma 14 e sul gene presenilin-2 sul cromosoma 1. Queste mutazioni causano l'ANNUNCIO ed è interessante notare che ognuno di loro ha l'effetto di beta sovrapproduzione dell'amiloide. Dovrebbe, quindi, non sorpreso che gran parte dell'attenzione terapeutica è concentrata su questo vaccino importante della proteina- che è un esempio calzante.


Così realmente abbiamo un vaccino?

Non sappia. I topi transgenici di PDAPP sono stati usati per lo studio. Cioè questi erano topi che sono stati costruiti ai overexpress la forma umana di mutante APP che, come fa in esseri umani, contribuisce alla produzione dei cambiamenti neuropathologic caratteristici dell'ANNUNCIO. Quando i topi erano di sei settimane dell'età e prima della formazione di tutte le placche del cervello, sono stati dati una di due soluzioni: un amplificatore che contiene beta amyloid-42 o un amplificatore che contiene un'altra proteina placca-collegata ha chiamato la componente dell'amiloide-p del siero (SAP). Due gruppi supplementari sono stati dati o l'amplificatore da solo o niente ed essi hanno servito da comandi dell'esperimento. Le soluzioni sono state amministrate come 11 immunizzazione oltre 11 mese. Il beta amiloide e SAP erano, quindi, i due immunogeno nello studio (in quanto erano le sostanze capaci di esortare una risposta immunitaria).

Sopra esame dei cervelli del topo a 13 mesi, sette dei nove topi immunizzati con beta amiloide erano esenti da beta giacimenti di amiloide e dai neurites distrofici. I cervelli del controllo ed i topi SAP-trattati harbored i numerosi beta giacimenti di amiloide e le placche neuritic. Inoltre, i cervelli di beta topi amiloide-trattati hanno visualizzato una riduzione drammatica del livello di astrocytosis, mentre quelli degli altri gruppi di topi hanno esibito un modello del astrocytosis tipico dell'ANNUNCIO. Ulteriore prova a favore di beta amiloide comprende uno studio di MAC-1, un ricevitore della cellula-superficie che è aumentato sulle cellule microglial attivate e placca-collegate. Facendo uso di un anticorpo di MAC-1-specific, i ricercatori hanno scoperto che una scarsità del ricevitore identifica nei beta cervelli amiloide-trattati del topo rispetto a quelle degli altri topi. Da infiammazione svolge un ruolo nello sviluppo della neuropatologia dell'ANNUNCIO e poiché il microglia è al centro stesso di questo processo infiammatorio, questo che trova sembra essere di certa importanza.

A seguito di questa fase dello studio ancora ha tessuto una più grande domanda: Che cosa circa la possibilità di inversione della neuropatologia di preesistenza?

I topi di PDAPP sono stati immunizzati su base continuativa con beta amyloid-42 e l'adiuvante (una sostanza usata per amplificare la risposta immunitaria) a 11 mese dell'età, un'età da cui i loro cervelli solitamente già harbor le beta placche dell'amiloide. Un altro gruppo di topi di PDAPP è stato dato l'amplificatore più l'adiuvante ed ha servito da controllo.

I cervelli del topo da entrambi i gruppi sono stati esaminati dopo quattro e sette mesi del trattamento. La quantità di beta amiloide (definito il beta carico dell'amiloide) era significativamente più bassa nei cervelli di beta topi amiloide-trattati rispetto a quelle dei comandi. Il numero delle placche inoltre è stato ridotto considerevolmente nei topi beta-amiloide-trattati rispetto ai comandi. Il carico Neuritic della placca è stato ridotto di 84% nei cervelli di beta topi amiloide-trattati rispetto ai comandi. Astrocytosis inoltre è stato ridotto considerevolmente nei cervelli di beta topi amiloide-trattati. A seguito di tre mesi del trattamento, la patologia della amiloide-placca ha variato da una grande riduzione ad un'assenza virtuale in quelle strutture del cervello che sono colpite progressivamente nel cervello dell'ANNUNCIO. Questi risultati, quindi, indicano che la beta immunizzazione amyloid-42 ha provato efficace in qualche modo nella fermata del progresso di beta amiloidosi così tipica del cervello dell'ANNUNCIO.

I ricercatori hanno stabilito che l'immunizzazione con beta amyloid-42 avviasse la produzione degli anticorpi contro il beta amyloid-42. Inoltre hanno trovato che questa immunizzazione non ha effetto su beta produzione dell'amiloide. , Quindi, speculano che i anti-beta anticorpi dell'amiloide prodotti in risposta all'immunizzazione facilitano la distanza di beta amiloide via l'assistenza delle cellule microglial prima di beta deposito dell'amiloide o dopo la formazione di placche. Di conseguenza, i ricercatori valutano che l'immunizzazione con beta amyloid-42 può provare efficace non solo nella prevenzione ma anche nel trattamento dell'ANNUNCIO.

Sebbene parecchie domande rimangano senza risposta, lo studio può risultare utile insieme con gli esperimenti futuri in esseri umani.

Finora, la beta discussione dell'amiloide ha messo a fuoco sul suo ruolo immunogeno potenziale nel contributo alla patofisiologia dell'ANNUNCIO. Dei parecchi ruoli possibili la proteina può giocare nello sviluppo dell'ANNUNCIO, là è un altro che sia stato prestato una considerevole quantità di attenzione: la generazione di radicali liberi.


Che cosa è un radicale libero?

Un radicale libero è una molecola con un numero di elettroni irregolare. Questa caratteristica rende la molecola altamente reattiva ed in molti casi, pericoloso ai vari ambienti del tessuto.

Una tale creatura è superossido, una forma altamente reattiva di ossigeno che è formato quando l'ossigeno è ridotto da un singolo elettrone. Questo radicale del superossido può provocare ferite ai neuroni e ad altre cellule producendo i vari cambiamenti degeneranti nel tessuto.

Molta attenzione è stata prestata alla generazione del radicale libero ed al fenomeno di invecchiamento (un'ipotesi conosciuta come la teoria libero radicale di invecchiamento) e poiché l'ANNUNCIO è una malattia connessa con invecchiamento, la relazione fra i radicali liberi e la proteina dell'marchio di garanzia dell'ANNUNCIO, al beta amiloide, è stata il fuoco dello studio recente.

È stato trovato che il beta amiloide ha un effetto costrittivo sui vasi sanguigni. per delucidare il ruolo, all'occorrenza, dei radicali liberi nello sviluppo di un tal effetto, ricercatori studiassero l'effetto di aggiunta dell'enzima che pulisce il superossido, conosciuto come superossido dismutasi (ZOLLA), all'esperimento. Hanno trovato che il pretrattamento con ZOLLA era efficace nell'eliminazione della vasocostrizione veduta con beta amiloide, trovando quello suggeriscono che l'effetto costrittivo del beta amiloide fosse mediato attraverso il radicale libero del superossido. In un altro esperimento gli stessi scienziati hanno pretrattato il tessuto con beta amiloide e poi hanno aggiunto l'acetilcolina, un vasodilatatore. Hanno trovato che il beta amiloide ha ridotto la vasodilatazione indotta dall'acetilcolina. Poichè seguito essi ha rimosso il beta amiloide del tessuto ed ha trovato che questo non ha ristabilito il rilassamento del vaso sanguigno allo stesso livello dei comandi che hanno ricevuto l'acetilcolina da solo. Questa individuazione, poi, suggerisce che il beta amiloide abbia l'effetto di alterazione dell'endotelio, le cellule che allineano i vasi sanguigni.

Gli scienziati hanno studiato ultrastrutturalmente le navi e trovato loro nocive come conseguenza della loro esposizione a beta amiloide. Tuttavia, il pretrattamento con ZOLLA ha impedito tale danno come pure la vasocostrizione veduta in assenza di ZOLLA.

Oltre a questi risultati, il rapporto evidenzia la possibilità che il beta contatto dell'amiloide con endotelio potrebbe provocare il danno endoteliale radicale-mediato libero, con conseguente riduzione del flusso sanguigno locale e dello sforzo ossidativo intensificato che conducono al danno di tessuto potenziale.


Così come eliminiamo i radicali liberi?

In una parola, antiossidanti. Ci sono antiossidanti endogeni ed esogeni che blocchi la formazione di radicali liberi o pulisca i radicali liberi dopo che si sono formati. Alfa tocoferolo (vitamina E) funziona via il meccanismo posteriore.

Ci sono stati parecchi studi che indirizzano l'efficacia della vitamina E sul miglioramento dello symptamotology dell'ANNUNCIO. Lo scopo di uno tale studio era di verificare la capacità della vitamina e di quella di un inibitore della monoamina ossidasi, selegilina, di ritardare l'avvenimento del risultato primario della progressione di malattia: morte, istituzionalizzazione, perdita nella capacità di eseguire le attività della vita quotidiana, o demenza severa. Era una prova alla cieca, studio controllato con placebo e randomizzato che fa partecipare 341 paziente con l'ANNUNCIO probabile della severità moderata. Sono stati divisi in quattro gruppi ed in quello dato di quattro farmaci: selegilina, vitamina E, selegilina e vitamina E, o placebo.

I ricercatori hanno trovato che il trattamento con la vitamina E, la selegilina, o una combinazione di entrambi era efficace nel ritardo del risultato primario della progressione di malattia rispetto a placebo, specialmente riguardo all'istituzionalizzazione, alla prestazione delle attività della vita quotidiana ed all'esigenza di cura. Il ritardo nell'esigenza dell'istituzionalizzazione è stato visto soprattutto nel gruppo della vitamina E. Inoltre hanno trovato le differenze terapeutiche non significative fra i gruppi che hanno ricevuto il trattamento di combinazione e quelli che hanno ricevuto altro l'un o solo.

Di conseguenza, l'antiossidazione può servire da approccio terapeutico utile nei pazienti di Alzheimer.


Batteri ed Alzheimer

Un rapporto recente ha aggiunto una torsione interessante al dibattito del Alzheimer. Un batterio è stato trovato nel tessuto cerebrale post mortem dei pazienti di Alzheimer. I pneumoniae di clamidia, un batterio che causa le infezioni respiratorie quale polmonite, sono stati isolati da quelle regioni del cervello che ha mostrato la neuropatologia in relazione con l'annuncio.

Un tessuto cerebrale di 19 pazienti dell'ANNUNCIO e di quelli di 19 comandi (pazienti dell'non ANNUNCIO) è stato utilizzato nello studio. Le analisi specifiche per il DNA di pneumoniae di clamidia sono state usate per provare a presenza del batterio. I ricercatori hanno trovato quello di 19 pazienti dell'ANNUNCIO, 17 di loro harbored le regioni del cervello che erano positive per il batterio, mentre soltanto 1 dei 18 pazienti dell'non ANNUNCIO ha dimostrato questo. Più d'importanza, i ricercatori hanno trovato che all'interno della maggior parte dei cervelli dell'ANNUNCIO il DNA batterico era molto più comune nelle regioni di neuropatologia che nelle regioni inalterate dello stesso cervello. Tuttavia, la prova concludente di presenza batterica è dimostrata il più bene coltivando l'organismo. Facendo uso delle linee cellulari specifiche che sono state indicate per essere efficaci ospiti per l'infezione di pneumoniae del C. i ricercatori riuscivano nella coltura del batterio. Inoltre hanno dimostrato da microscopia elettronica la presenza degli organismi all'interno di queste cellule ospiti. Ancora una volta, hanno trovato i batteri assenti in simili tessuti dai pazienti dell'non ANNUNCIO.


Così che cosa fa questa media?

Bene, sul fronte di si potrebbe supporre che i pneumoniae del C. svolge un certo ruolo eziologico nello sviluppo dell'ANNUNCIO. Possono essere giusti. O non possono essere.

Il fatto è questa osservazione, per il momento, rimane un'osservazione, poichè nessun ruolo causale è stato stabilito fra l'ANNUNCIO e questo organismo. Tuttavia, solleva alcune possibilità. Per esempio, se in questi pazienti infezione dai pneumoniae del C. è cronica, potrebbe suscitare una risposta infiammatoria cronica che potrebbe contribuire col passare del tempo significativamente alla neuropatologia dell'ANNUNCIO come la conosciamo.

I ricercatori, quindi, si contendono che l'infezione del sistema nervoso centrale dai pneumoniae del C. può rappresentare un fattore di rischio importante per lo sviluppo di sporadico, ANNUNCIO di manifestazione tardiva.

Dovrebbe ora essere chiaro, l'ANNUNCIO è una malattia complessa con le numerose manifestazioni patologiche e uno symptamotology clinico definito. Tuttavia, che di queste patologie conducono ai tipi differenti di declini conoscitivi? Da che meccanismi queste patologie risultano? Che cosa è il fattore esortare che avvia l'inizio della patofisiologia?

Sebbene ci sia stato moltissimo progresso scientifico nell'area dell'ANNUNCIO, tali domande di fondamento, in un certo senso, rimangono oggi prominente come erano nel 1906. Mentre questi studi mostrano, tuttavia, la medicina è sul cuspide stesso della scoperta ed il futuro per i pazienti dell'ANNUNCIO è servito bene dalla pletora di ricerca che è attualmente in corso.

Per quanto riguarda il beta vaccino dell'amiloide, deve essere detto che i topi sono topi e, pertanto, più domande devono essere risposte a. Lo studio, tuttavia, è interessante. Se gli scienziati dimostrano la ricerca lavorare in esseri umani, rappresenterebbe un'innovazione enorme per scienza medica e per gli scienziati che, nessun dubbio, troverebbe i loro nomi in testo in grassetto accanto a quelli di Pasteur, Salk e naturalmente, Alzheimer.


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