DEPRENYL



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Modulazione di espressione genica piuttosto che inibizione della monoamina ossidasi: (-) - composti in relazione con Deprenyl in neurodegeneration di controllo

Neurologia (U.S.A.), 1996, 47/6 di supplemento. 3 (S171-S183)

(-) - Deprenyl è stato usato irreversibilmente per inibire la monoamina ossidasi la B (MAO-B) nella malattia del Parkinson (palladio) e nel morbo di Alzheimer (ANNUNCIO) come mezzi possibili del miglioramento della neurotrasmissione dopaminergica o di riduzione della necrosi di un neurone causata da danno radicale ossidativo. La ricerca recente nei modelli della cultura e dell'animale del tessuto ha indicato che (-) - il deprenyl può ridurre gli apoptosi di un neurone causati da vari agenti, in vari sottotipi di un neurone attraverso un meccanismo che non richiede l'inibizione di MAO-B. Gli studi facendo uso degli stampi generali P450 hanno indicato quell'dei metaboliti principali di (-) - deprenyl, (-) - il desmethyldeprenyl, media l'azione antiapoptotic. L'altra ricerca ha indicato quella (-) - il deprenyl può indurre l'espressione alterata di una serie di geni in neuroni preapoptotic sia in vitro che in vivo, compreso i geni per superossido dismutasi (ZOLLA) 1 e 2, BCL- 2 e BCL-x (L), sintasi dell'ossido di azoto, c-GIUGNO e deidrogenasi di nicotinamide adenindinucleotide. Antiapoptosis vicino (-) - il deprenyl è associato con una prevenzione di una riduzione progressiva di potenziale di membrana mitocondriale in neuroni preapoptotic, che è stato indicato per accadere presto in apoptosi ed è probabile un fattore d'inizio. I cambiamenti di cui sopra nell'espressione genica sembrano ridurre il danneggiamento radicale ossidativo dei mitocondri e mantenere la permeabilità mitocondriale, quindi bloccante “i segnali„ mitocondriali che apoptosi dell'iniziato. La prova in situ suggerisce che gli apoptosi contribuiscano alla morte di un neurone in una serie di malattie neurodegenerative. Se gli apoptosi sono critici alla progressione di una o più malattie neurodegenerative umane, quindi agenti transcriptionally attivi come (-) - il desmethyldeprenyl può essere utile nel trattamento delle malattie. La cinetica di (-) - il metabolismo di deprenyl, tuttavia e la sua distribuzione biologica dopo la somministrazione orale, lo rendono improbabile che l'azione antiapoptotic abbia svolto un ruolo principale nei benefici trovati per la droga in palladio ed in ANNUNCIO fin qui.



L-Deprenyl protegge i neuroni mesencephalic della dopamina dalla tossicità ricevitore-mediata glutammato in vitro

Giornale di neurochimica (U.S.A.), 1997, 68/1 (33-39)

L-Deprenyl è un inibitore relativamente selettivo della monoamina ossidasi (MAO) - B che ritarda l'emergenza dell'inabilità e la progressione dei segni e dei sintomi della malattia del Parkinson. Sperimentalmente, il deprenyl inoltre è stato indicato per impedire la morte di un neurone delle cellule in vari modelli attraverso un meccanismo che è indipendente da inibizione di MAO-B. Abbiamo esaminato l'effetto del deprenyl sui neuroni mesencephalic coltivati della dopamina sottoposti ai cambiamenti quotidiani del medium d'alimentazione, un paradigma sperimentale che causa la morte di un neurone connessa con l'attivazione del sottotipo di NMDA dei ricevitori del glutammato. Sia deprenyl (0.5-50 microM) che i neuroni protetti della dopamina dello stampo MK-801 (del ricevitore di NMDA microM 10) da danno causato dai cambiamenti medi. Il pargyline non selettivo dell'inibitore di MAO (0.5-50 microM) non era protettivo, indicando che la protezione dal deprenyl non era dovuto inibizione di MAO. Neuroni protetti della dopamina di Deprenyl (microM 50) anche da neurotossicità in ritardo causata tramite esposizione a NMDA. Poiché il deprenyl non ha avuto effetto inibitorio sul grippaggio del ricevitore di NMDA, è probabile che il deprenyl protegge dagli eventi che accadono a valle dall'attivazione dei ricevitori del glutammato. Poichè la lesione excitotoxic è stata implicata in neurodegeneration, è possibile che il deprenyl eserciti i suoi effetti benefici nella malattia del Parkinson sopprimendo il danno excitotoxic.



La storia naturale della malattia del Parkinson

Neurologia (U.S.A.), 1996, 47/6 di supplemento. 3 (S146-S152)

Un grande corpo di prova indica che la progressione della malattia del Parkinson (palladio) può essere veloce nella fase preclinica come pure durante i primi anni della malattia, con un rallentamento successivo del processo di malattia. Come è stato indicato nel Deprenyl e nella terapia antiossidante del tocoferolo dello studio di parkinsonismo (DATATOP), i punteggi unificati dell'esame del motore della scala di valutazione della malattia del Parkinson (UPDRS) in diminuzione ad un tasso di 8 - 9% all'anno in pazienti non trattati. Un sottogruppo di pazienti levodopa-ingenui di DATATOP (" superstiti ") ha mostrato un tasso d'espansione molto più lento, per 3% all'anno, suggerente un decorso della malattia più benigno. Una serie di fattori clinici che possono governare il tasso di declino del motore, quale l'età all'inizio, la durata di malattia, il genere ed il fenotipo clinico (acinetico-rigido contro tremulo) sono stati proposti; tuttavia, nessuno di loro è provato. Al contrario, la sostituzione dopaminergica ha avuta indubbiamente un effetto principale sulla storia naturale di palladio, con conseguente riduzione del rapporto di mortalità da circa 3,0 - 1,5. Questo beneficio è stato notato specialmente in pazienti in cui la terapia di levodopa è stata iniziata presto. L'impatto positivo del levodopa in gran parte è derivato dalla sua azione sintomatica; la sua influenza sul processo di malattia stessa rimane discutibile.



Effetto del lazabemide sulla progressione dell'inabilità nella malattia del Parkinson precoce

Annali di neurologia (U.S.A.), 1996, 40/1 (99-107)

Lazabemide (Ro 19-6327) è un tipo relativamente di breve durata, reversibile e selettivo inibitore della monoamina ossidasi di B che non è metabolizzato alle anfetamine o ad altri composti dell'attivo. Precedentemente abbiamo trovato il lazabemide per essere sicuri e tollerati bene ai dosaggi di fino a 400 mg/giorno durante lo studio di sei settimane di 201 paziente con la malattia del Parkinson non trattata precoce (palladio). Ora valutiamo indipendentemente da fatto che il lazabemide influenza la progressione dell'inabilità in palladio non trattato. I pazienti (N = 321) sono stati assegnati da casualizzazione ad uno di cinque gruppi del trattamento (placebo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, o 200 mg/giorno) e sono stati seguiti sistematicamente per fino a 1 anno. Il rischio di raggiungimento del punto finale primario (l'inizio dell'inabilità sufficiente per richiedere terapia di levodopa) è stato ridotto di 51% per i pazienti che hanno ricevuto il lazabemide rispetto agli oggetti placebo-trattati. Questo effetto era coerente fra tutti i dosaggi. La frequenza delle esperienze avverse non ha differito fra i gruppi del trattamento. Ai dosaggi che variano da 25 a 200 mg/giorno, il lazabemide bene è stato tollerato e ritardato l'esigenza del levodopa dentro presto, altrimenti del palladio non trattato. La grandezza ed il modello dei benefici erano simili a quelle osservate dopo 1 anno di trattamento di deprenyl (selegilina) nel test clinico di DATATOP.



L'impatto del trattamento del tocoferolo e di deprenyl sulla malattia del Parkinson in DATATOP sottopone la richiesta del levodopa

Annali di neurologia (U.S.A.), 1996, 39/1 (29-36)

Nel Deprenyl di prova controllato e nella terapia antiossidante del tocoferolo di parkinsonismo (DATATOP), 310 dei 800 oggetti iscritti non hanno raggiunto il punto finale primario dell'inabilità che richiede la terapia di levodopa durante i 21 più o meno 4 (media più o meno la deviazione standard) mesi dell'osservazione o non hanno avuto bisogno dell'inizio iniziale del deprenyl (selegilina) durante il ritiro di due mesi dei trattamenti sperimentali. Mentre mantenevano la cecità delle loro assegnazioni originali del trattamento del tocoferolo e di deprenyl, questi 310 oggetti erano deprenyl amministrato 10 mg/giorno (apra l'etichetta) e sono stati controllati sistematicamente a 1 - agli intervalli di tre mesi per fino a 18 mesi (12 più o meno 5 Mo). Durante questa prova estesa, i 189 oggetti che erano stati assegnati originalmente al deprenyl attivo hanno teso a raggiungere il punto finale dell'inabilità più velocemente del 121 oggetto che non erano stati assegnati originalmente al deprenyl (rapporto di rischio, 1,43; Ci di 95%, 0,98, 2,09; p = 0,065). Tuttavia, i tassi differenziali di raggiungimento del punto finale possono essere dovuti in parte al danno più severo della linea di base degli oggetti deprenyl-assegnati, che hanno tratto giovamento originalmente dal deprenyl ma chi erano più probabile richiedere il levodopa durante questo periodo esteso di osservazione. Il trattamento priore con il deprenyl non ha condotto alla sopravvivenza superiore riguardo al punto finale dell'inabilità che richiede il levodopa, suggerente che i vantaggi iniziali del deprenyl non fossero sostenuti.



Nuovi approcci a trattamento farmacologico della malattia del Parkinson

Aktuelle Neurologie (Germania), 1995, 22/6 (217-223)

Sebbene l'eziologia della malattia del Parkinson rimanga sconosciuta, una comprensione migliore della neurobiologia della malattia del Parkinson ha aperto i nuovi viali per gli interventi terapeutici farmacologici. Alcuni di questi nuovi approcci neurofarmacologici hanno luogo ancora nella fase preclinica sperimentale, mentre altri attualmente sono studiati in pazienti. Inoltre, la ricerca neurofarmacologica sperimentale fornisce una migliore comprensione del meccanismo di azione delle droghe antiparkinsone convenzionali. La prova sperimentale recente suggerisce che la perdita striatal della dopamina conduca alla trasmissione glutamatergic aumentata nei gangli basali. Negli esperimenti sugli animali, l'azione di L-dopa e gli agonisti dopaminergici è rafforzata dagli antagonisti del glutammato. Una serie di antagonisti deboli del glutammato con la specificità bassa sono disponibili per uso clinico. Questi composti includono l'amantadina, la memantina e la budipina. I fattori Neurotrophic, quali il fattore neurotrophic ciliare (CNTF) ed il fattore neurotrophic derivato linea cellulare glial (GDNF) stanno promettendo i nuovi approcci per il neuroprotection nella malattia del Parkinson. I problemi della biodisponibilità finora precludono il loro uso in pazienti. gli inibitori della Catecolo-O-METILICO-transferasi (COMT) sono una nuova classe di droghe che agiscono sul sistema dopaminergico. Gli studi clinici indicano che gli inibitori di COMT prolungano l'azione di L-dopa in pazienti con logorare il fenomeno. Malgrado il suo rischio ematologico, la clozapina neurolettica atipica è il trattamento della scelta per l'alleviamento da di psicosi indotta da l. La clozapina ha inoltre effetti benefici sul tremore e dalle sulle discinesie indotte da l. Il deprenyl dell'inibitore della monoamina ossidasi la B (MAO-B) blocca il metabolismo ossidativo di dopamina e riduce la formazione di radicali liberi dell'ossigeno. In base a queste proprietà le azioni neuroprotective del deprenyl sono state postulate. Studi clinici, tuttavia, non riusciti per dimostrare indubbiamente un'azione neuroprotective del deprenyl in pazienti. I nuovi studi sperimentali mostrano le azioni protettive del deprenyl, che sono indipendenti da inibizione di MAO-B e quale sono dovuto un effetto diretto su trascrizione genica.



Siti novelli di azione per il deprenyl nel MPTP-parkinsonismo: protezione Metabolita-mediata contro neurotossicità e soppressione striatal da di aumento indotto MPTP del volume d'affari della dopamina nei topi di C57BL

Progresso in Brain Research (Paesi Bassi), 1995, 106 (155-171)

Nello studio presente forniamo ulteriore prova per i nostri che il reparto ha effetti neuroprotective contro la tossicità dopaminergica di MPTP e del suo 2' - analoghi sostituiti d'individuazione recenti in topi, che sono associati con l'abilità dei suoi metaboliti importanti, 1 metamfetamina e 1 anfetamina per bloccare l'assorbimento di un neurone dei metaboliti tossici di pyridinium di MPTP e dei suoi analoghi. Qui abbiamo dimostrato che la protezione dai 30 reparti di min dopo trattamento (10 mg/kg) contro diminuzione indotta di MPTP (40 mg/kg) del livello striatal della dopamina è ridotta quando i topi hanno ricevuto SKF 525A (25 mg/kg), un inibitore del metabolismo del min di reparto 10 prima del trattamento di reparto. Per la prima volta, abbiamo dimostrato che un min 30 pre- o dopo trattamento con il reparto (10 mg/kg) ha assicurato la protezione sostanziale contro svuotamento striatal della dopamina indotto di 2' et-MPTP (30 mg/kg), che soprattutto bioactivated da MAO-A. Un min 30 dopo trattamento con il reparto (ma non dal pargyline o dal clorgyline), oltre alla protezione contro svuotamento della dopamina, inoltre impedisce la diminuzione nel grippaggio striatal di mazindolo (un indicatore dell'integrità dei terminali dopaminergici) indotto da MPTP (40 mg/kg), da 2' me-MPTP (15 mg/kg) o da 2' et-MPTP (30 mg/kg). Un trattamento sub-acuto di reparto dei topi con la lesione severa nei campi terminali del sistema dopaminergico nigrostriatal (perdita 80-90% di dopamina; aumento 2-4-fold nel volume d'affari della dopamina come riflesso dagli più alti rapporti di metabolite/DA) migliorati il recupero del livello striatal della dopamina e soppressi dall'l'elevazione indotta MPTP del volume d'affari della dopamina. Il trattamento di Deprenyl si è applicato in una vasta gamma di dose (0.01-20 mg/kg, i.p., otto volte oltre 18 giorni a partire dal terzo giorno dopo che l'ultima iniezione di MPTP) ai topi che avevano ricevuto MPTP (30 mg/kg; i.p.) per 5 giorni consecutivi. L'effetto del trattamento sub-acuto di reparto sul recupero del livello striatal della dopamina era più pronunciato ad una dose cumulativa di 0,8 mg/kg, indicante che il più alto dosaggio del reparto può essere meno utile.



Trattamento combinato nella malattia del Parkinson

Neuropsychiatrie (Germania), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

In generale i pazienti con la malattia del Parkinson ricevono la terapia combinata che punta riducendo la dose di levodopa e raggiungendo i risultati terapeutici ottimali per quanto riguarda i sintomi dell'obiettivo, per esempio tremore e rallentare la progressione di malattia dal neuroprotection. I benefici del trattamento combinato con il levodopa e gli agonisti dopaminergici nel trattamento di discinesia e delle fluttuazioni nelle fasi avanzate di malattia sono stati stabiliti. Più ulteriormente è raccomandato per combinare gli agonisti e il levodopa dopaminergici durante le fasi iniziali di malattia per ritardare l'avvenimento delle complicazioni recenti e per amministrare la selegilina a causa del suo neuroprotection possibile. Gli studi sugli aspetti posteriori sono discutibili e la discussione è in corso.



In vivo confronto degli effetti di inibizione di MAO-A contro MAO-B su striataI L-DOPA e sul metabolismo della dopamina

Giornale della trasmissione neurale - sezione di demenza e della malattia del Parkinson (Austria), 1995, 10/2-3 (79-89)

Utilizzando la tecnica cerebrale di microdialysis, abbiamo confrontato in vivo gli effetti di MAO-A selettivo, di MAO-B e degli inibitori non selettivi di MAO sui livelli extracellulari striatal di dopamina (DA) e di metaboliti del DA (DOPAC e HVA). Le misure sono state effettuate in ratti sia nelle circostanze basali che dopo l'amministrazione di L-DOPA. I livelli extracellulari di dopamina sono stati migliorati ed i livelli del metabolita del DA hanno inibito forte entrambi nelle circostanze basali e dopo l'amministrazione di L-DOPA tramite pretrattamento con il pargyline non selettivo dell'inibitore di MAO e il clorgyline degli inibitori di MAO-A ed il Ro selettivi 41-1049. Il deprenyl dell'inibitore di MAO-B non ha avuto effetto sui livelli basali del DA, di HVA, o di DOPAC. Tuttavia, il deprenyl ha aumentato significativamente il DA ed ha fatto diminuire i livelli di DOPAC che seguono l'amministrazione esogena di L-DOPA, un'individuazione compatibile con un metabolismo glial significativo del DA formato da L-DOPA esogeno. Concludiamo che il metabolismo del DA nelle circostanze basali soprattutto è mediato da MAO-A. Al contrario, sia MAO-A che MAO-B mediano la formazione del DA quando L-DOPA è amministrato esogenicamente. L'efficacia di più nuovi, agenti reversibili che mancano “dell'effetto del formaggio„ quale il Ro 41-1049 è comparabile all'irreversibile brontola-Un il clorgyline dell'inibitore. La rilevanza possibile di questi risultati per il trattamento della malattia del Parkinson è discussa.



Selegilina: Una rassegna della sua efficacia clinica nella malattia del Parkinson e nel suo potenziale clinico nel morbo di Alzheimer

Droghe dello SNC (Nuova Zelanda), 1995, 4/3 (230-246)

La selegilina (deprenyl) aumenta i livelli nigrostriatal della dopamina da parecchi meccanismi, compreso inibizione selettiva ed irreversibile di tipo-b cerebrale della monoamina ossidasi. Attraverso questo meccanismo può anche proteggere i neuroni da danno dai radicali liberi e possibilmente dalle neurotossine esogene. Una volta utilizzato da solo in pazienti con la malattia del Parkinson precoce, mg orale di selegilina 5 due volte al giorno inizialmente riduce la severità di sintomi rispetto a placebo. Durante la terapia prolungata, la selegilina rallenta il tasso di progressione di sintomi e ritarda l'esigenza della terapia di levodopa entro 6 - 9 mesi. I benefici di somministrazione concomitante della selegilina con il levodopa come terapia de novo nella malattia del Parkinson precoce rispetto a monoterapia di levodopa rimangono poco chiari. Gli studi hanno indicato la simile progressione di malattia in entrambi i gruppi del trattamento dopo 3 anni o rallentato significativamente la progressione di malattia e requisito riduttore di levodopa dopo che 14 - 54 mesi in pazienti hanno trattato con entrambe le droghe rispetto a monoterapia di levodopa. In pazienti con la malattia più avanzata che hanno fluttuazioni delicate di risposta di levodopa, la selegilina concomitante permette una riduzione del dosaggio di levodopa. I miglioramenti nell'inabilità globale e le fluttuazioni “da fine trattamento„ sono osservati, sebbene i benefici siano mantenuti raramente per lungamente di un anno. I miglioramenti nella funzione, nel comportamento e nelle attività conoscitivi della vita quotidiana sono stati osservati in pazienti con il morbo di Alzheimer dopo l'amministrazione della selegilina 10 mg/giorno per fino a 15 mesi e la droga è sembrato essere più efficace in questo senso che 1 acetilcarnitina, oxiracetam e fosfatidilserina negli studi a singolo-cieco. Inoltre, i risultati preliminari suggeriscono che la selegilina possa avere un effetto additivo una volta coapministered con la terapia colinergica. Al dosaggio raccomandato per la malattia del Parkinson ed il morbo di Alzheimer, la selegilina non è associata con la reazione della tiramina (" formaggio "). Quindi, la selegilina è un'opzione importante del trattamento per la terapia de novo dei pazienti con la malattia del Parkinson precoce, il miglioramento dei sintomi e la posposizione dell'esigenza della terapia di levodopa. Se inoltre offre il neuroprotection significativo rimane clinicamente poco chiaro. La selegilina è un'aggiunta utile alla terapia a lungo termine di levodopa in pazienti con la malattia più avanzata che avvertono le fluttuazioni di risposta ed i risultati recenti suggeriscono che possa offrire un certo beneficio clinico ai pazienti con il morbo di Alzheimer.



Trattamento combinato nella malattia del Parkinson

Neuropsychiatrie (Germania), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

In generale i pazienti con la malattia del Parkinson ricevono la terapia combinata che punta riducendo la dose di levodopa e raggiungendo i risultati terapeutici ottimali per quanto riguarda i sintomi dell'obiettivo, per esempio tremore e rallentare la progressione di malattia dal neuroprotection. I benefici del trattamento combinato con il levodopa e gli agonisti dopaminergici nel trattamento di discinesia e delle fluttuazioni nelle fasi avanzate di malattia sono stati stabiliti. Più ulteriormente è raccomandato per combinare gli agonisti e il levodopa dopaminergici durante le fasi iniziali di malattia per ritardare l'avvenimento delle complicazioni recenti e per amministrare la selegilina a causa del suo neuroprotection possibile. Gli studi sugli aspetti posteriori sono discutibili e la discussione è in corso.



Trattamento della malattia del Parkinson

Neurologia India (India), 1995, 43/2 (77-82)

Malgrado l'estesa ricerca la terapia farmacologica ideale per la malattia del Parkinson idiopatica (palladio) e la sua sincronizzazione ottimale rimangono incerte. Levodopa ancora è il sostegno della terapia per palladio. Poca prova esiste per incriminare l'istituzione in anticipo della terapia di levodopa nello sviluppo delle fluttuazioni del motore e delle discinesie in palladio. Queste complicazioni sono probabilmente una conseguenza della progressione di malattia ed incapacità risultante di sintetizzare ed immagazzinare la dopamina ed attenuano la variabilità nella disponibilità della dopamina. Di conseguenza, la terapia di trattenimento di levodopa fino alla fase recente della malattia non è autorizzata. I agnoists del dopa forniscono soltanto un beneficio a breve termine. L'effetto neuroprotective della selegilina resta stabilire. Non c' è abbastanza prova per giustificare la pratica corrente di inizio del trattamento per i pazienti del palladio con il polypharmacy costoso. La ricerca sullo sviluppo del levodopa economico che contiene le preparazioni deve essere incoraggiata.



Farmacocinesi cliniche delle droghe per il morbo di Alzheimer

Farmacocinesi cliniche (Nuova Zelanda), 1995, 29/2 (110-129)

Il trattamento farmacologico dei pazienti con il morbo di Alzheimer sta diventando più importante, come provato dal numero delle droghe che sono diventate nei paesi differenti. È stato indicato nella maggior parte dei test clinici che gli inibitori del colinesterasi, quale la tacrina (tetrahydroaminoacridine), possono indurre gli effetti benefici nella cognizione e nella memoria. La tacrina, come la maggior parte degli altri agenti antidemenziali orali, rapidamente è assorbita dal tratto gastrointestinale. È espulso pricipalmente attraverso il rene, con un'emivita terminale di eliminazione di circa 3 ore. La tacrina ha farmacocinesi non lineari e ci sono grandi differenze interindividuali nei parametri farmacocinetici dopo amministrazione orale, endovenosa e rettale. Una relazione positiva fra i cambiamenti e le concentrazioni conoscitivi di tacrina del plasma recentemente è stata descritta. Similmente, il velnacrine esibisce la prova della non linearità in alcuni parametri farmacocinetici, ma l'escrezione renale è un itinerario del minatore dell'eliminazione per questa droga. I dati farmacocinetici pertinente al epiastigmine, un terzo inibitore del colinesterasi, sono più limitati. Tuttavia, la droga rapidamente si distribuisce ai tessuti dopo che somministrazione orale e prontamente entra nel sistema nervoso centrale, in cui può essere preveduto efficacemente per inibire l'acetilcolinesterasi nel cervello per un periodo prolungato. I dati farmacocinetici per gli agenti nootropic sono più limitati. Tuttavia, soltanto del pramiracetam esaminato 3 agenti penetra male il sistema nervoso centrale (SNC). Effettivamente, il oxiracetam attraversa la barriera ematomeningea e persiste per più lungamente dentro lo SNC che nel siero. La selegilina (deprenyl), un agente neuroprotective, è assorbita prontamente dal tratto gastrointestinale. È metabolizzato pricipalmente nel fegato; ed in misura minima nel polmone o nei reni. Le concentrazioni nell'equilibrio dei metaboliti in liquido cerebrospinale (CSF) e siero sono molto simili, riflettendo la loro penetrazione facile nello SNC. Idebenone, un altro agente neuroprotective, inoltre rapidamente è assorbito e raggiunge le concentrazioni massime nel cervello comparabile a quelli in plasma. Similmente, le concentrazioni in CSF dei metaboliti della st 200 (acetile-L-carnitina) parallelizzano quelle in plasma, suggerente che attraversino facilmente la sangue-cervello-barriera. I gangliosidi (GM1) possono essere dati intramuscolarmente o sottocute, ma la via di somministrazione posteriore fornisce una concentrazione 50% più su entrambi nel siero e nella frazione del ganglioside. Tuttavia, a causa della sua eliminazione più lunga, l'itinerario intramuscolare è la migliore forma di amministrazione quando il cervello è l'organo bersaglio per il trattamento. L'assorbimento della nimodipina è abbastanza rapido. Le farmacocinesi della nimodipina durante il trattamento con dose multipla non sono state studiate estesamente; tuttavia, la droga non sembra accumularsi durante l'amministrazione ripetuta delle dosi standard. La nimodipina ha farmacocinesi lineari ed è conforme alla variabilità interindividuale. Soprattutto è espulso nell'urina, ma 32% della dose è espulso nelle feci, possibilmente in conseguenza di escrezione biliare. Per raggiungere le concentrazioni adeguate nella droga nel cervello, i metodi differenti sono stati inventati, sia (profarmaci microincapsulati all'interno dei polimeri biocompatibili che possono proteggere la droga da degradazione, ecc.) metodi dilaganti (pompe per infusione della droga che sistemi impiantabili di droga consegna del polimero, trapianto neurale, ecc.) e non invadenti. Questi metodi possono fornire la consegna più efficace della droga nello SNC ed i dati farmacocinetici dovrebbero essere risoluti quando questi metodi di consegna della droga stanno valutandi nei test clinici.



Anticonvulsivo ed effetto antiepileptogenic di L-deprenyl (selegilina) nel modello di accensione dell'epilessia

Giornale di farmacologia e di terapeutica sperimentale (U.S.A.), 1995, 274/1 (307-314)

L-Deprenyl (selegilina) è un inibitore irreversibile del tipo B della monoamina ossidasi, ma inoltre esercita parecchi effetti su dopamina ed i sistemi della noradrenalina indipendenti dalla monoamina ossidasi scrivono l'inibizione a macchina di B. Grazie a queste proprietà, L-deprenyl ha guadagnato l'ampia accettazione nella terapia della malattia del Parkinson usando L-deprenyl sia con il levodopa che da solo. Ancora, L-deprenyl migliora la prestazione dei pazienti con il morbo di Alzheimer. L'epilessia, specialmente l'epilessia di lobo temporale con le crisi parziali complesse, è associata spesso con le perturbazioni della funzione e del comportamento conoscitivi ed è stato suggerito che una droga che combina il cognizione-miglioramento e l'attività antiepilettica fosse del beneficio nel trattamento dei pazienti epilettici. Ciò ci ha spinti a studiare se L-deprenyl esercita l'efficacia in ratti amigdala-accesi, cioè, un modello utile dell'anticonvulsivo delle crisi parziali complesse in esseri umani. Oltre ad attività dell'anticonvulsivo, cioè, effetti sui sequestri già sviluppati, abbiamo determinato se L-deprenyl presenta le proprietà antiepileptogenic, cioè, effetti soppressivi sullo sviluppo dell'accensione. In tutti gli esperimenti, le alterazioni comportamentistiche dei ratti in risposta a L-deprenyl sono state controllate molto attentamente. Per valutare il ruolo dei metaboliti attivi nell'anticonvulsivo e negli effetti comportamentistici di L-deprenyl nel modello dell'accensione, l'D-enanziomero del deprenyl, che è metabolizzato ai composti più potenti (D-anfetamina e D-metamfetamina) che la l enanziomero, è stato usato per il confronto. In ratti completamente accesi, L-deprenyl potente ha aumentato la soglia per i afterdischarges focali. L'aumento più profondo nella soglia del afterdischarge (fino a 250% sopra controllo) è stato visto dopo una dose di 10 mg/kg, mentre l'D-enanziomero era inefficace a questo dosaggio. Contrariamente alla mancanza di attività dell'anticonvulsivo, D-deprenyl era più potente di L-deprenyl indurre gli effetti contrari comportamentistici del tipo di anfetamina quali gli stereotypies, così indicare quella degradazione ai metaboliti attivi è compresa nel comportamentistico ma non negli effetti dell'anticonvulsivo del deprenyl. Ciò è stata convalidata tramite l'osservazione che l'aumento di dosaggio di L-deprenyl a 20 o 40 mg/kg indotti ha segnato gli effetti contrari del tipo di anfetamina, mentre l'effetto dell'anticonvulsivo è stato ridotto ha confrontato alle dosi più basse. Il trattamento cronico con L-deprenyl durante l'acquisizione dell'accensione non ha evitato l'accensione, ma significativamente ha ritardato lo sviluppo di alcuni parametri dell'accensione. Lo studio presente è il primo per dimostrare gli effetti potenti dell'anticonvulsivo di L-deprenyl. In considerazione degli effetti neuroprotective e dimiglioramenti di questa droga, L-deprenyl ha potuto essere del beneficio clinico in pazienti con l'epilessia.



Il trattamento cronico con il levodopa e/o la selegilina non colpisce il recupero comportamentistico indotto tramite gli innesti mesencephalic ventrali fetali in unilateralmente 6 ratti idrossidopamina-lesi

Neurologia sperimentale (U.S.A.), 1994, 130/2 (261-268)

È stato suggerito che il levodopa (L-dopa), un precursore della dopamina usato per trattare la malattia del Parkinson, potesse essere tossico ai neuroblasti fetali innestati; in caso affermativo, l'uso della selegilina dell'inibitore della monoamina ossidasi B ha potuto impedire tale tossicità. Abbiamo assegnato a caso unilateralmente 30 6 topi Sprague Dawley maschii idrossidopamina-lesi, di cui le lesioni sono state verificate con dalle le rotazioni indotte da apomorfina a basse dosi, ad uno di cinque gruppi del trattamento: (i) estere metilico del L-dopa (125 mg/kg/giorno) con il benserazide (un inibitore periferico della decarbossilasi; 25 mg/kg/giorno), (ii) estere metilico del L-dopa con il benserazide e selegilina (L-deprenyl; 0,5 mg/kg/giorno), (iii) selegilina soltanto, (iv) e (v) veicolo (ascorbato in salino normale) soltanto. Dopo 2 settimane due volte al giorno delle iniezioni del IP, i ratti hanno ricevuto gli innesti mesencephalic ventrali fetali nel corpo striato leso; un innesti finti ricevuti del veicolo gruppo. La terapia farmacologica è stata continuata per l'innesto della posta di mesi 2one-half. A 1 mese dopo l'innesto e ad ogni 2 settimane da allora in poi, i ratti sono stati esaminati facendo uso da di rotazione indotta da apomorfina a basse dosi. Una diminuzione di 70% nelle rotazioni fra tutti i gruppi innestati, riguardante le falsità, è stata trovata. Nessuna differenza statistica fra i gruppi che ricevono le varie terapie farmacologiche è stata veduta nel comportamento o nei conteggi o nelle dimensioni delle cellule idrossilasi-positive della tirosina. Quindi concludiamo che, nel modello unilateralmente leso del ratto della malattia del Parkinson, non c'è effetto contrario di L-dopa né tutto l'effetto significativo della selegilina, da solo o coadministered con L-dopa, sul recupero comportamentistico indotto tramite gli innesti mesencephalic ventrali fetali.



Che cosa è quel l-deprenyl (selegilina) potrebbe fare?

CLIN. PHARMACOL. THER. (U.S.A.), 1994, 56/6 DI SUPPLEMENTO II. (781-796)

Ci sono stati molti reclami che il l-deprenyl può avere proprietà distinte nel rallentamento e forse anche al contrario la progressione della malattia del Parkinson e di altre circostanze neurodegenerative. Questo articolo considererà la scarsità di prova che tale è il caso in esseri umani e nei risultati più dettagliati dagli studi con gli animali da esperimento che indicano che il deprenyl può effettivamente esprimere una tal proprietà. I dati contrastanti sul suo meccanismo di azione sono considerati ed il concetto che può funzionare per migliorare la forma fisica di un neurone è avanzato come alternativa alle ipotesi del neurorescue e di neuroprotection. Le linee possibili di sviluppo sperimentale che contribuirebbero a risolvere alcune delle molte domande senza risposta per quanto riguarda la funzione di l-deprenyl sono descritte.



Recupero lento di cervello umano MAO B dopo ritiro di L-deprenyl (selegilina)

SINAPSI (U.S.A.), 1994, 18/2 (86-93)

L-Deprenyl (selegilina) è un inibitore irreversibile enzima-attivato della monoamina ossidasi B (MAO B; CE 1.4.3.4). È usato per trattare due volte al giorno la malattia del Parkinson ad una dose di 5 mg. Poiché l'inibizione d'enzimi è irreversibile, il recupero di attività enzimatica funzionale dopo che il ritiro da L-deprenyl richiede la sintesi di nuovo enzima. Abbiamo misurato un giorno 40 a orario ridotto per la sintesi di MAO B del cervello nella malattia del Parkinson e negli oggetti normali dopo ritiro da L-deprenyl. Ciò è la prima misura del tasso della sintesi di proteina specifica nel cervello umano vivente. L- Deprenyl attualmente è utilizzato da 50.000 pazienti con la malattia del Parkinson negli Stati Uniti ed il suo uso è preveduto aumentare con i rapporti che possa essere utile nel morbo di Alzheimer. Il volume d'affari lento del cervello MAO B suggerisce che la dose clinica corrente di L-deprenyl possa essere eccessiva e che l'efficacia clinica di dosaggio riduttore dovrebbe essere valutata. Una tal valutazione può avere l'importanza meccanicistica come pure un impatto sulla riduzione gli effetti collaterali e dei costi in seguito all'eccessivo uso della droga.



Deprenyl migliora la conseguenza del neurite in neuroni spinali coltivati del corno ventrale del ratto

J. NEUROL. SCI. (I Paesi Bassi), 1994, 125/1 (11-13)

Deprenyl, un inibitore selettivo della monoamina ossidasi B, è efficace nella malattia del Parkinson e può rallentare il deterioramento conoscitivo nel morbo di Alzheimer. Tuttavia, non è noto se questo agente ha un effetto trofico sui motoneuroni spinali. Abbiamo studiato gli effetti neurotrophic del deprenyl sui motoneuroni spinali, facendo uso della cultura ventrale espiantata del midollo spinale dagli embrioni di 13 giorni del ratto. le culture Deprenyl-trattate hanno migliorato significativamente la conseguenza del neurite con le culture di midollo spinale ventrale. I nostri dati suggeriscono che il deprenyl sia uno del candidato per i fattori neurotrophic sui motoneuroni spinali in vitro. Un ruolo possibile per il deprenyl nella sclerosi laterale amiotrofica resta definire.



Effetto di L-Deprenyl, dei suoi analoghi strutturali e di alcuni inibitori della monoamina ossidasi sull'assorbimento della dopamina

NEUROFARMACOLOGIA (Regno Unito), 1994, 33/6 (763-768)

L'effetto sull'assorbimento della dopamina da L-deprenyl, dai suoi analoghi strutturali e dai tipi differenti di inibitori della monoamina ossidasi (MAO) è stato studiato. Entrambe diriga l'assorbimento della dopamina (3H) nelle fette striatal del ratto ed il grippaggio di un inibitore specifico di assorbimento della dopamina (3H) GBR-12935 è stato utilizzato nello studio presente. L-Deprenyl esibisce un effetto inibitorio di assorbimento relativamente debole della dopamina in vitro, mentre D-deprenyl possiede un effetto inibitorio molto potente. L'effetto potente di D-deprenyl sull'assorbimento della dopamina può essere responsabile, almeno in parte, dei suoi effetti comportamentistici e responsabilità di abuso. La L-metamfetamina, un metabolita di L-deprenyl, non inibisce (3H) GBR-12935 che lega ma riduce la conservazione di dopamina (3H) in tessuti striatal, suggerenti che possa migliorare il rilascio della dopamina. Il clorgyline e il brofaromine degli inibitori di MAO-A inoltre esibiscono gli effetti inibitori di assorbimento della dopamina. Gli inibitori irreversibili e reversibili di MAO-B, tuttavia, quale il pargyline, moclobemide dell'inibitore alifatico di N-methylpropargylamines, del Ro 19-6327 e di MDL-72974A e di MAO-A non possiedono alcuni effetti inibitori apprezzabili sull'assorbimento della dopamina. L'assorbimento della dopamina è probabilmente indipendente dalle azioni farmacologiche di L-deprenyl.



Componenti neuropsicologiche della terapia di L-deprenyl nel parkinsonismo idiopatico

PROG. NEURO-PSYCHOPHARMACOL. Biol. PSICHIATRIA (Regno Unito), 1994, 18/1 (115-128)

I sistemi del neurotrasmettitore di Monoaminergic sono conosciuti per svolgere un ruolo importante nelle funzioni neuropsicologiche e sono alterati nella demenza di DAT e di palladio. L-deprenyl è una droga dimiglioramento che alle dosi basse inibisce selettivamente MAO-B, un enzima di cui l'attività di cervello è stata riferita ad aumento nell'invecchiamento normale e nei disordini dementing neurodegenerative. Gli autori hanno studiato gli effetti di L-deprenyl, 10 mg/giorno, su parecchi dominii conoscitivi nei parkinsonians idiopatici senza demenza. Dieci pazienti esterni, curati con il levodopa più DDI, sono stati esaminati prima della ricezione del L-deprenyl e sono stati riprovati sei mesi dopo che erano stati curati con la droga. Un gruppo di controllo di dieci pazienti esterni parkinsoniani ha trattato con soltanto il levodopa più DDI, ha abbinato per l'età, il grado d'istruzione, la severità e la durata della malattia extrapiramidale, è stata provata dalla stessa batteria neuropsicologica ed è stata riprovata dopo l'intervallo di tempo comparabile. I cambiamenti significativi sono stati notati statisticamente nelle prestazioni d'apprendimento verbali e visuospatial dei pazienti del palladio curati con la combinazione di L-deprenyl e di levodopa.



L'inibizione della monoamina ossidasi da L-deprenyl dipende sia dal sesso che dalla via di somministrazione nel ratto

NEUROCHEM. Ricerca. (U.S.A.), 1993, 18/12 (1299-1304)

L'inibitore L-deprenyl della monoamina ossidasi la B (MAO-B), ampiamente usato trattare la malattia del Parkinson, è stato studiato frequentemente nei modelli animali. Abbiamo esaminato gli effetti di parecchie variabili sui livelli di attività di MAO-A e di B nel cervello del ratto e sul fegato che segue (il trattamento cronico di 3 wks) con L-deprenyl. Gli effetti significativi sono stati osservati per il sesso (femmine hanno mostrato l'attività globale più bassa di MAO B nel fegato), la dose (inibizione di B e di MAO-A aumentata con la dose, con le femmine che esibiscono maggior sensibilità), la via di somministrazione (l'iniezione sottocutanea era più efficiente del dosaggio orale) e dosare l'intervallo (MAO-B è stato inibito significativamente quando dosa l'intervallo è stato aumentato a finchè 168 ore). I nostri risultati indicano così che l'efficacia di L-deprenyl in vivo dipende da parecchi fattori e che questi devono essere considerati negli studi che comprendono i benefici o i rischi di questa droga.



Monoamina ossidasi (MAO): Relazioni agli alimenti, ai veleni ed alle medicine

BIOG. AMINE (Paesi Bassi), 1993, 9/5-6 (355-365)

La monoamina ossidasi ha un ruolo importante nel metabolismo delle amine biogene e nell'eliminazione delle amine esogene. Mentre le informazioni su MAO e sui suoi inibitori hanno spiegato, gli effetti che sono deleteri in alcuni pazienti hanno provato dal punto di vista terapeutico utile in altre circostanze. Gli effetti di sistema nervoso centrale di una droga antitubercolare, iproniazid, hanno condotto al suo uso come antidepressivo ed alla scoperta degli inibitori di MAO. Capendo il ruolo di MAO in neuroni noradrenergic spiegato perché l'ipotensione ortostatica si presenta in alcuni pazienti curati con un inibitore di MAO e perché gli inibitori di MAO trovati usano come droghe antipertensive. L'inversione degli effetti tranquillizzare dagli inibitori di MAO è stata spiegata inoltre. Differenze fra gli inibitori di MAO nella loro potenza nella precipitazione delle crisi ipertese dopo che l'ingestione degli alimenti con il contenuto elevato della tiramina è stata spiegata quando i sottotipi MAO-A e MAO-B sono stati definiti. Gli inibitori di MAO-B non sono stati associati con queste reazioni ad ingestione della tiramina e sono stati ritenuti “cassaforte„. MAO-B è risultato importante per il bioactivation di MPTP a MPP+ che causa la distruzione selettiva dei neuroni nigrostriatal dopaminergici. In esseri umani ed in primati non umani, questo provoca un deficit del motore quasi identico alla malattia del Parkinson. Gli alti livelli di MAO-B nell'endotelio dei vasi sanguigni del cervello sembrano proteggere il cervello dei ratti dalla tossicità di MPTP. Le prove di un inibitore “sicuro„ di MAO-B, deprenyl, per il rafforzamento degli effetti antiparkinsoni di DOPA, hanno suggerito che questa droga rallentasse la progressione della malattia del Parkinson. Questa osservazione ed il ruolo dimostrato di MAO-B in bioactivation MPTP erano le basi per un grande test clinico controllato con placebo multicentrato del deprenyl per il trattamento della malattia del Parkinson precoce. Il successo evidente di questa prova ha stimolato le ricerche di più nuovi più efficaci agenti per inibire MAO-B e per ritardare la progressione delle malattie degeneranti del sistema nervoso centrale.



Deprenyl aumenta la sopravvivenza dei neuroni nigral fetali del ratto nella cultura

NEUROREPORT (Regno Unito), 1993, 4/10 (1183-1186)

Per studiare il potenziale di L-deprenyl di salvare i neuroni dopaminergici dalla morte naturale nelle culture primarie, i neuroni nigral fetali sono stati preparati dal mesemcefalo ventrale degli embrioni di 16 giorni del ratto. L-deprenyl, alle concentrazioni finali di microM 0,1, 1 e 10, o di soluzione del veicolo si è aggiunto al terreno di coltura. Le cellule sono state permesse sopravvivere a per i 1, 5 e 10 giorni. Poi sono stati riparati e macchiato stati per l'esame immuno-istochimico dell'idrossilasi della tirosina (TH), con o senza la macchiatura istologica. Dopo i 5 e 10 giorni, il deprenyl a 0,1 microM aumenta il numero dei profili Th-positivi nelle culture trattate in paragone ai comandi ma l'effetto era più evidente a microM 1 e 10. Ciò può essere interpretata come sopravvivenza aumentata dei neuroni catecholaminergic. Non possiamo tuttavia eliminare la possibilità che il deprenyl stimola l'espressione di TH da altri neuroni.



Il trattamento cronico dei topi invecchiati con L-deprenyl non produce la profonda inibizione striatal di MAO-B ma effetti benefici sulla sopravvivenza, sulla prestazione del motore, o sull'accumulazione nigral di lipofuscin

NEUROBIOL. INVECCHIANDO (U.S.A.), 1993, 14/5 (431-440)

I topi maschii di C57BL/6J erano I-deprenyl fornito (a 0, 0,5 mg/kg o a 1,0 mg/kg al giorno) nel loro inizio dell'acqua potabile a 18 mesi dell'età. Una batteria delle prove del motore, compreso il aperto campo, corda per funamboli, rotorod, schermo propenso, runwheel e prove di rotodrum, è stata amministrata prima il trattamento e poi 6 mesi di successivamente a 24 mesi dell'età. Un sottocampione di topi è stato riprovato ancora a 27 mesi dell'età. Un gruppo non trattato di topi di 9 mesi ha servito da giovani comandi. Il trattamento di Deprenyl ha ridotto l'attività striatal di MAO-B di fino a 60% dopo 6 mesi sul trattamento ma non ha avuto effetti significativi sui livelli striatal della catecolamina. Nessun effetto significativo del trattamento di deprenyl è stato osservato sul peso corporeo, sull'assunzione fluida, o sulla sopravvivenza dei topi. Il trattamento cronico di deprenyl inoltre non ha fatto la prestazione del motore del afect in alcuna prova, eccetto la prestazione di rotodrum a 27 mesi dell'età, che era significativamente migliore nel gruppo curato gruppo di 1,0 mg/kg confrontato ai comandi. Nessun effetto di deprenyl o dell'età è stato osservato riguardo alla cellula include il nigra di substantia. Tuttavia, le cellule nigral che contengono il lipofuscin aumentato con l'età, ma questo parametro neurohistochemical erano inoltre inalterate dal trattamento di deprenyl.



Effetto della selegilina (deprenyl) sulla progressione dell'inabilità nella malattia del Parkinson precoce

ACTA NEUROL. SCAND. Supplemento. (La Danimarca), 1993, 87/146 (36-42)

In pazienti con presto, altrimenti malattia del Parkinson non trattata, capacità della selegilina (deprenyl) e tocoferolo, agenti antiossidanti che agiscono attraverso i meccanismi complementari, ritardare l'emergenza dell'inabilità più severa che richiede il trattamento con il levodopa sono stati valutati. Ottocento oggetti sono stati assegnati a caso in a due--due da progettazione fattoriale per ricevere la selegilina (10 mg al giorno), tocoferolo (2000 IU al giorno), selegilina e tocoferolo, o placebo e sono stati continuati per determinare la frequenza dello sviluppo dell'inabilità che richiede il trattamento con il levodopa, il punto finale primario. L'analisi provvisoria eseguita da un comitato di monitoraggio indipendente della sicurezza ha richiamato un confronto preliminare tra il 401 oggetto assegnato e il tocoferolo o il placebo con i 399 oggetti ha assegnato alla selegilina, da solo o con il tocoferolo. Durante la media di 12 mesi di seguito, soltanto 97 oggetti che hanno ricevuto la selegilina hanno raggiunto il punto finale. Al contrario, 176 oggetti che non hanno ricevuto la selegilina hanno raggiunto il punto finale durante questo periodo (P < 10-8). La selegilina inoltre è stata trovata bene per essere tollerata e per avere un piccolo, ma statisticamente beneficio sintomatico significativo. Questi risultati indicano che uso della selegilina (10 mg al giorno) in pazienti con presto, altrimenti nella malattia del Parkinson non trattata, ritardi l'emergenza dell'inabilità più severa.



Malattia del Parkinson: Dopo, presente e futuro

NEUROPSICOFARMACOLOGIA (U.S.A.), 1993, 9/1 (1-12)

Lo sviluppo di comprensione della patofisiologia e dei modi di trattamento della malattia del Parkinson rappresenta uno dei trionfi di medicina moderna, dell'osservazione clinica astuta d'inclusione, dell'utilizzazione dei risultati di ricerca di base per quanto riguarda dopamina per sviluppare il primo trattamento razionale di un disordine degenerante del sistema nervoso centrale e del resti alle frontiere di scienza neurologica. Dopo la caratterizzazione delle caratteristiche cliniche e patologiche della malattia del Parkinson, il trattamento razionale ha atteso la scoperta del deficit in dopamina dei gangli basali. In base a questa osservazione ed alle vie biosintetiche conosciute per formazione della dopamina, il levodopa è stato presentato. L'uso degli inibitori metabolici prolungare e rafforzare gli effetti ed evitare gli effetti collaterali deleteri del levodopa ha migliorato l'efficacia di questa strategia della sostituzione del neurotrasmettitore. La scoperta e la caratterizzazione dei sottotipi del ricevitore della dopamina e la disponibilità degli agonisti dopaminergici selettivi hanno fornito gli approcci terapeutici supplementari, ma non sono riuscito ad indirizzare la causa fondamentale del processo degenerante. La scoperta e la rivelazione dei meccanismi della tossicità della neurotossina nigrostriatal relativamente selettiva, 1 methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP), hanno avviato una ripresa di interesse nei fattori eziologici che potrebbero contribuire allo sviluppo di parkinsonismo ed insieme al rapporto che l'inibizione di monoamina ossidasi B con il deprenyl non solo ha rafforzato gli effetti del levodopa, ma sono sembrato prolungare la vita dei pazienti parkinsoniani, hanno provocato una prova su grande scala delle droghe che potrebbero arrestare il processo degenerante. Ancora, il modello del primate di MPTP della malattia del Parkinson ha incoraggiato lo sviluppo di approcci mesencephalic ed altri fetali dell'impianto del tessuto all'inversione di parkinsonismo. Sebbene molto di questo sia ancora nelle fasi sperimentali, le speranze sono alte che le nuove e più efficaci terapie saranno sviluppate e che le simili tecniche potrebbero essere applicabili ad un'ampia varietà di disordini neuropsichiatrici.



Effetto benefico a breve termine di monoterapia di deprenyl nella malattia del Parkinson precoce: Una valutazione quantitativa

CLIN. NEUROPHARMACOL. (U.S.A.), 1993, 16/1 (54-60)

Recentemente è stato indicato che il trattamento iniziale con il deprenyl in pazienti con la malattia del Parkinson può ritardare l'esigenza dell'inizio della terapia di levodopa. Quindi è stato suggerito che il deprenyl potesse rallentare la progressione di malattia. Alternativamente, la stabilizzazione osservata dell'inabilità clinica può soltanto riflettere il beneficio sintomatico farmaco-indotto. Quindi abbiamo esaminato un effetto benefico a breve termine possibile del deprenyl (10 mg/giorno) come il primo e soltanto della droga in 15 pazienti de novo consecutivi. La bradicinesia è stata valutata quantitativamente dall'analisi automatizzata delle curve isometriche tempo/della forza dei bicipiti e del tricipite bilateralmente e dal calcolo di tempo di reazione semplice (RT) e del tasso massimo di contrazione del muscolo (MMCR). Inoltre abbiamo misurato la forza massima del muscolo, abbiamo valutato lo stato clinico dal punteggio unificato del motore della scala di valutazione della malattia del Parkinson (UPDRS) ed abbiamo registrato le relazioni soggettive dei pazienti. Tutte le prove sono state effettuate prima ed a 1 e 2 mesi del trattamento. Soltanto un paziente ha riferito un effetto benefico. Nessun cambiamento significativo nella forza di UPDRS o del punteggio o del muscolo è stato osservato. Al contrario, MMCR ed il RT sono migliorato a 1 mese da una media di 12,1 e di 7,2%, rispettivamente (p < 0,01, prova accoppiata di t). Questo miglioramento ha persistito dopo 2 mesi del trattamento. Lo studio indica che la monoterapia di deprenyl esercita un effetto benefico a breve termine in pazienti parkinsoniani de novo. Questo effetto, tuttavia, sembra essere piccolo, infraclinico e probabilmente non può rappresentare il ritardo osservato nella necessità di iniziare la terapia di levodopa.



Effetti del tocoferolo e del deprenyl sulla progressione dell'inabilità nella malattia del Parkinson precoce

LA NUOVA INGHILTERRA. MED DEL J. (U.S.A.), 1993, 328/3 (176-183)

Fondo e metodi. Nel 1987 abbiamo cominciato un test clinico controllato multicentrato del deprenyl (un inibitore della monoamina ossidasi) e del tocoferolo (una componente della vitamina E che intrappola i radicali liberi) nel trattamento della malattia del Parkinson precoce. Abbiamo assegnato a caso 800 pazienti ad uno dei quattro trattamenti: placebo, placebo attivo di deprenyl e del tocoferolo, placebo attivo del tocoferolo e di deprenyl, o entrambe le droghe attive. Il punto finale primario era l'inizio dell'inabilità che spinge la decisione clinica per cominciare ad amministrare il levodopa. Un'analisi provvisoria ha indicato che il deprenyl era utile (Med 1989 di N Inghilterra J; 321:1364-71). Riferiamo i risultati del trattamento del tocoferolo dopo che (più o minusSD) seguito medio dei mesi 14plus o minus6 come pure seguito risulta per il deprenyl. Risultati. Non c'era effetto benefico del tocoferolo o di tutta l'interazione fra il tocoferolo e il deprenyl. Gli effetti benefici del deprenyl, che si sono presentati in gran parte durante i primi 12 mesi del trattamento, sono rimanere forti e significativamente in ritardo l'inizio dell'inabilità che richiede la terapia di levodopa (rapporto di rischio, 0,50; un intervallo di confidenza di 95 per cento, 0,41 - 0,62; P&lt0.001). La differenza nel tempo mediano stimato al punto finale era di circa nove mesi. Le valutazioni per la malattia del Parkinson sono migliorato durante i primi tre mesi del trattamento di deprenyl; la prestazione del motore dei pazienti deprenyl-trattati ha peggiorato dopo che i trattamenti sono stati ritirati. Conclusioni. Deprenyl (10 mg al giorno) ma non il tocoferolo (2000 IU al giorno) ritarda l'inizio dell'inabilità connesso con presto, altrimenti della malattia del Parkinson non trattata. L'azione del deprenyl che rappresenta i suoi effetti benefici rimane poco chiara.



Generazione migliorata del radicale ossidrile di 2' - analogo metilico di MPTP: Soppressione dal clorgyline e dal deprenyl

SINAPSI (U.S.A.), 1992, 11/4 (346-348)

Il salicilato di sodio è stato infuso attraverso una sonda di microdialysis disposta nel corpo striato dei ratti anestetizzati per analizzare la formazione di radicale ossidrile (.OH) nel liquido extracellulare in vivo. Oltre a causare il rilascio continuo della dopamina, infusione intrastriatal del 2' - un analogo metilico di 1 methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (2' CH3-MPTP) ha aumentato la formazione 2,3 di acido diidrossibenzoico (2,3-DHBA), il complesso non enzimatico di .OH del salicilato nel dializzato del cervello. L'inibizione di monoamina ossidasi (MAO) dal clorgyline e dal deprenyl completamente ha bloccato la formazione di 2,3-DHBA e lo straripamento continuo della dopamina indotto di 2' - CH3-MPTP. I risultati indicano che la formazione migliorata di .OH citotossico di 2' - CH3-MPTP è soppresso dagli inibitori di MAO. Questi dati sostengono l'ipotesi che l'effetto protettivo degli inibitori di MAO sulla neurotossicità indotta dagli analoghi di MPTP può essere dovuto non solo all'inibizione di metabolismo di MPTP da MAO ma anche del blocco della formazione di radicali liberi di .OH. Una generazione migliorata di radicali liberi citotossici di .OH nel corpo striato che a sua volta conduce a danno dell'ossidante può essere pertinente allo sviluppo di parkinsonismo come i cambiamenti in animali prodotti dagli analoghi di MPTP.



Neurotossicità del levodopa dei sui neuroni ricchi di catecolamina

MOVIMENTI. DISORD. (U.S.A.), 1992, 7/1 (23-31)

Le cellule umane NB69 di neuroblastoma sono di una linea cellulare ricca di catecolamina con le proprietà farmacologiche simili ai neuroni della dopamina. Questa linea cellulare è stata usata per studiare la neurotossicità del levodopa sui neuroni della catecolamina. Levodopa, a 50 x a 10-6 m. o più alte concentrazioni, ha prodotto assorbimento della dose e una riduzione dipendente dal tempo del numero delle cellule in tensione, della timidina (3H), livelli di proteina e di DNA e un potenziamento della formazione del chinone. Ciò è un effetto specifico del levodopa poiché non è accaduto in cellule NB69 incubate con le concentrazioni equimolari di leucina e di triptofano. Il trattamento con il deprenyl, un inibitore del tipo B, neurotossicità parzialmente impedita della monoamina ossidasi di levodopa, suggerente che il meccanismo della tossicità fosse, almeno in parte, relativo ad un aumento nel metabolismo di dopamina ha catalizzato dalla monoamina ossidasi.



Una rassegna della farmacologia della selegilina

ACTA NEUROL. SCAND. Supplemento. (La Danimarca), 1991, 84/136 (44-59)

La selegilina (1-deprenyl) è un inibitore irreversibile del tipo B. della monoamina ossidasi (MAO). Poiché nel cervello umano, la dopamina è metabolizzata pricipalmente da MAO-B, contenuto della dopamina di aumenti di selegilina nel sistema nervoso centrale. Oltre all'inibizione di MAO-B, la selegilina inoltre inibisce l'assorbimento di dopamina e della noradrenalina nel nervo presinaptico ed aumenta il volume d'affari di dopamina. Grazie a queste proprietà, selegilina rafforza significativamente gli effetti farmacologici del levodopa. Queste caratteristiche favorevoli si sono applicate nel trattamento della malattia del Parkinson facendo uso della selegilina sia con il levodopa che da solo. A differenza dei MAO-Inibitori più in anticipo, la selegilina non rafforza gli effetti ipertesi di tiramina. Ciò è dovuto la selettività di MAO-B, lasciante MAO-A intestinale intatto ed anche dato che la selegilina inibisce l'assorbimento di tiramina nei neuroni. La selegilina può impedire il parkinsonismo causato da MPTP in animali; i simili risultati sono stati riferiti con altre tossine come 6-OHDA e DSP-4, quello distrugge i nuclei noradrenergic. Ancora, la selegilina riduce lo sforzo ossidativo causato da degradazione di dopamina ed aumenta l'eliminazione del radicale libero da attività di miglioramento della catalasi e del superossido dismutasi. Questi risultati possono essere importanti quando considera gli effetti neuroprotective possibili della selegilina. Oltre alla farmacologia di base anche le interazioni e le farmacocinesi della selegilina sono esaminate in questo articolo



Malattia del Parkinson: Un metodo epidemiologico per la distinzione fra i trattamenti sintomatici e neuroprotective

CLIN. NEUROPHARMACOL. (U.S.A.), 1991, 14/6 (489-497)

Gli studi recenti hanno suggerito che il deprenyl potesse esercitare un'influenza neuroprotective e ritardare così la progressione della malattia del Parkinson (palladio). D'altra parte, i dati non confutano che il deprenyl è soprattutto un'altra forma di terapia sintomatica come il levodopa. L'analisi longitudinale di Gompertzian dimostra l'assenza di alterazione utile delle influenze intrinseche o ambientali sull'epidemiologia della mortalità del palladio dopo l'introduzione del levodopa. Inoltre, questo metodo dimostra la base per la sopravvivenza migliorata in palladio che è derivato dall'efficacia del levodopa come terapia sintomatica. Se il deprenyl si trasforma in in terapia standard in palladio ed esercita un'influenza (neuroprotective) utile sui meccanismi patogeni intrinsechi ed ambientali, questo diventerà evidente tramite una diminuzione nel tasso di mortalità del palladio negli Stati Uniti negli uomini all'età 73,4 anni ed in donne all'età 79,1 anni. La capacità di valutare esattamente l'impatto globale di nuove terapie sulla popolazione in genere è sempre più importante in un'era delle spese sanitarie sviluppantesi a spirale ascendenti. L'analisi longitudinale di Gompertzian è un metodo semplice di rilevazione e di distinzione fra le influenze (intrinseche ed ambientali) sintomatiche (competitivo) e protettive sulla mortalità di malattia al livello della popolazione dopo l'introduzione di nuove terapie.



L-Deprenyl, farmacocinesi di levodopa e fluttuazioni di risposta nella malattia del Parkinson

CLIN. NEUROPHARMACOL. (U.S.A.), 1990, 13/1 (29-35)

Sei pazienti con la malattia del Parkinson (palladio) e le fluttuazioni terapeutiche di risposta (rf) sul trattamento di levodopa hanno partecipato ad una prova dell'aperto etichetta di L-deprenyl (Eldepryl) insieme con Sinemet. Deprenyl (10 mg/giorno) ha permesso non statisticamente un leggero ma rapporto di riproduzione significativo di 22% dell'assunzione quotidiana di levodopa di totale dopo 4 settimane del trattamento, con una riduzione significativa ma unsustained del numero dei periodi quotidiani di "OFF" e un aumento nella parte di risveglio del giorno ha speso "ON". Gli studi farmacocinetici non hanno rivelato effetto del deprenyl sulla concentrazione di levodopa del plasma contro la curva di tempo, o il coefficiente di variazione (C.V.) dei livelli di levodopa del plasma ha misurato su un periodo di 8 h. I livelli del plasma DOPAC erano inalterati, suggerendo che la maggior parte di DOPAC periferico fosse generata tramite azione di MAO-A. Per la maggior parte dei pazienti, il beneficio non è stato mantenuto. Due pazienti hanno continuato a prendere la droga ed entrambi hanno goduto delle riduzioni significative della dose totale di levodopa. Entrambi hanno il guasto da fine trattamento delicato e poca discinesia. Poiché nessun cambiamento in farmacocinesi periferiche del levodopa potrebbe essere dimostrato, tutta l'azione terapeutica del deprenyl in palladio sembrerebbe essere dovuto prolungamento di attività dopaminergica all'interno dello SNC.



Nuovi approcci nell'uso della selegilina per il trattamento della malattia del Parkinson

ACTA NEUROL. SCAND. Supplemento. (La Danimarca), 1989, 80/126 (139-145)

Il cloridrato di selegilina (deprenyl) è una terapia adiuvante sicura e utile in pazienti con la malattia del Parkinson trattata con L-dopa. Il momento ottimale per la sua introduzione nel regime terapeutico di un paziente rimane discutibile. Uno studio a lungo termine multicentrato che è condotto dal gruppo di ricerca della malattia del Parkinson del Regno Unito per tentare di rispondere a se la selegilina migliora la storia naturale della malattia del Parkinson è discusso. In uno studio separato abbiamo non potuti dimostrare che le dosi elevate della selegilina (fino a 40 mg un il giorno) producono il beneficio terapeutico supplementare sopra la dose convenzionale di 10 mg un giorno in pazienti levodopa-trattati con le fluttuazioni del motore. I dati preliminari da uno studio neuropsicologico inoltre sono presentati che suggerisce che la selegilina possa avere effetti benefici sulla velocità delle risposte psicomotorie che sostengono le osservazioni cliniche aneddotiche di energia mentale e di alacrità aumentate.



Due settimane del trattamento con il deprenyl (selegilina) non prolunga l'effetto del L-dopa in pazienti parkinsoniani: Una prova controllata con placebo dell'incrocio della prova alla cieca

NEUROLOGIA (U.S.A.), 1988, 38/9 (1387-1391)

Abbiamo studiato l'influenza di 2 settimane del trattamento con il deprenyl sull'effetto acuto di un d'una sola dose di 200 mg di L-dopa in una prova controllata con placebo dell'incrocio della prova alla cieca in 16 pazienti parkinsoniani con logorare i fenomeni. Deprenyl non ha indotto benefite significativo nella durata o il miglioramento massimo dell'effetto dei L-dopa. Inoltre, il trattamento di deprenyl non ha migliorato lo stato del motore del paziente.



Deprenyl nel trattamento delle fluttuazioni di sintomo nella malattia del Parkinson avanzata

CLIN. NEUROPHARMACOL. (U.S.A.), 1988, 11/1 (45-55)

Deprenyl, un inibitore selettivo della monoamina ossidasi, tipo B, che è esente “dall'effetto della tiramina„, può migliorare le fluttuazioni di sintomo nella malattia del Parkinson avanzata (palladio). Abbiamo randomizzato 96 pazienti con le profonde fluttuazioni di sintomo a tre centri per ricevere qualsiasi mg b.i.d di deprenyl 5. o modo del placebo parallelamente oltre ad un regime precedentemente ottimizzato di levodopa/carbidopa (Sinemet). L'inabilità è stata registrata all'ora a casa dai pazienti i 3 giorni settimanalmente durante la linea di base di due settimane ed il periodo di sei settimane del trattamento. L'inabilità durante lo stato di "ON" è stata valutata ogni settimana da esame. La valutazione di se stesso oraria media di andatura è migliorato in 28 di 50 pazienti (56%) che ricevono il deprenyl (grado medio di miglioramento 0,25 punti su una scala 0-2) e in 14 di 46 (30,4%) che prendono il placebo (media 0,15). Il controllo globale orario medio di sintomo è migliorato in 29 (58%) che prendono il deprenyl (media 0,34) e in 12 (26,1%) che prendono il placebo (media 0,15) (p < 0,01 per ogni parametro). Nessun miglioramento significativo si è presentato nella qualità obiettiva dello stato di "ON" con il deprenyl. Le diminuzioni quotidiane di dosaggio di Sinemet di media erano 17% nel gruppo di deprenyl e 7% nel gruppo del placebo. Gli effetti contrari hanno compreso la nausea, la sventatezza, le discinesie e le allucinazioni, che hanno ridotto dopo che la dose di Sinemet è stata ridotta. Concludiamo che il deprenyl è del beneficio moderato in una maggioranza dei pazienti con le fluttuazioni di sintomo che complicano il palladio ed è generalmente buono tollerato.



Selegilina (1-deprenyl) e trattamento a basse dosi di levodopa della malattia del Parkinson. Una prova dell'incrocio della prova alla cieca

ACTA NEUROL. SCAND. (La DANIMARCA), 1987, 76/3 (200-203)

Quindici pazienti parkinsoniani precedentemente non trattati con il levodopa sono stati curati con le dosi quotidiane di 200 mg Madopar e sono stati randomizzati all'aggiunta della selegilina di mg 10 (1-deprenyl) in una prova alla cieca, placebocontrolled, prova dell'incrocio. Secondo i pazienti possieda le valutazioni 6 riferite l'effetto terapeutico supplementare dalla selegilina a Madopar; 2 hanno riferito l'effetto supplementare possibile, mentre i 6 più ancora non hanno riferito miglioramento; 1 non ha completato la prova. L'effetto terapeutico positivo significativo della selegilina non ha potuto essere trovato statisticamente sullo sclare della valutazione di Webster o su una prova sensimotoric progettata per le inabilità parkinsoniane. Gli effetti collaterali della selegilina erano minimi. È concluso che la selegilina può essere un certo utile oltre al levodopa nel trattamento iniziale dei pazienti parkinsoniani, ma l'effetto terapeutico positivo deve essere provato individualmente. Anche in questi pazienti l'effetto terapeutico supplementare della selegilina al levodopa sembra essere quantitativamente piccolo.



Visioni del Neurochemical degli inibitori della monoamina ossidasi, con particolare riferimento al deprenyl (selegilina)

ACTA NEUROL. SCAND. (La DANIMARCA), 1983, 68/SUPPL. 95 (43-55)

La monoamina ossidasi (MAO) si distribuisce in neuroni e nel tessuto di nonneuronal nel sistema nervoso centrale umano. Si presenta là come il tipo A di MAO e tipo B. di MAO. , Tuttavia, non è stabilito dove entrambi i tipi sono intra individuato e/o supplemento-neuronally. Recentemente, l'uso degli stampi selettivi di MAO-B ha indicato gli effetti benefici nel trattamento della malattia del Parkinson (palladio). La conoscenza circa il luogo di azione degli inibitori di MAO è quindi di grande importanza. I nostri risultati indicano che gli inibitori di MAO-B come il deprenyl agiscono bloccando MAO-B di un neurone e supplemento-di un neurone. Ciò dimostra che nelle fasi iniziali di palladio l'azione del deprenyl migliora la neurotrasmissione della dopamina e l'azione ormonale, mentre nelle fasi avanzate della malattia, quando c'è perdita progressiva di neuroni dopaminergici accompagnati dal gliosis, la droga sembra esercitare gli effetti benefici tramite itinerario ormonale.



I problemi si sono associati con il trattamento a lungo termine di levodopa della malattia del Parkinson

ACTA NEUROL. SCAND. (La DANIMARCA), 1983, 68/SUPPL. 95 (19-26)

Il trattamento di Levodopa migliora significativamente non solo l'inabilità parkinsoniana ma anche la maggior parte del tasso della moralità. Tuttavia, durante il trattamento a lungo termine di levodopa il beneficio terapeutico diminuisce gradualmente. Ancora, la maggior parte delle abilità conoscitive migliorano inizialmente, ma il trattamento a lungo termine di levodopa è associato con la diminuzione la capacità e della demenza intellettuali. In pazienti sul trattamento a lungo termine di levodopa c'sembra essere una soglia bassa per determinati effetti collaterali clinici, particolarmente ipotensione posturale, perturbazioni psichiatriche e vari tipi dei fluctations nell'inabilità. L'età bassa all'inizio della malattia del Parkinson ed all'inizio della terapia di levodopa, la durata del trattamento di levodopa e una dose elevata del levodopa sembra essere fattori di rischio significativi per lo sviluppo delle fluttuazioni di risposta, ma non la durata di pretrattamento della malattia di parkinson né inabilità dei pazienti. Un riaggiustamento del dosaggio di levodopa e come deprenyl ausiliario di trattamento farmacologico, un inibitore specifico del tipo B di MAO, o un agonista dopaminergico ad azione diretta può provare utile in gestione di fluttuazione nell'inabilità. È importante, inoltre, provare ad impedire questi fenomeni considerando i fattori di rischio premonitori delle fluttuazioni di risposta nella strategia del trattamento della malattia del Parkinson.



Panoramica del trattamento di oggi della malattia del Parkinson

J. TRASMETTITORE NEURALE (AUSTRIA), 1978, 43/3-4 (227-238)

Alla luce di conoscenza di oggi, aumentare l'attività dopaminergica striatal è il modo più efficace per il controllo dei sintomi di parkinsonismo. Ciò è compiuta il bene tramite l'amministrazione del levodopa con un inibitore periferico della decarbossilasi. Tuttavia, le limitazioni nei suoi benefici si sviluppano dopo amministrazione a lungo termine in un numero considerevole di di pazienti. Nel tentativo di sormontare questi una serie di agenti farmacologici che agiscono sui meccanismi dopaminergici striatal hanno subito il test clinico. Di quelli ha provato Deprenyl, un inibitore di MAO-B, dato con il levodopa e il carbidopa ha indicato la maggior parte della promessa. I risultati preliminari in 35 pazienti indicano che è utile nella diminuzione dell'incidenza dei fenomeni “di accensione„ - una della limitazione delle reazioni al levodopa - come pure nel permettere ad alcuni pazienti di recuperare la loro perdita di benefici terapeutici. Comunque lontano dalla risoluzione delle tutte difficoltà terapeutiche incontrate con uso prolungato del levodopa, sembra essere un agente aggiuntiva importante per il paziente a lungo termine di problema.



I meccanismi possibili di azione (-) del deprenyl nella malattia del Parkinson

J. TRASMETTITORE NEURALE (AUSTRIA), 1978, 43/3-4 (177-198)

Deprenyl, un inibitore selettivo di MAO-B, è stato trovato per essere 60 volte meno potente nell'inibizione del MAO intestinale nel ratto che il clorgyline, l'inibitore selettivo di MAO-A. Ciò è una delle ragioni per le quali (-) il deprenyl è sicuro riguardo ai rischi in questione congiuntamente a vari alimenti e le droghe e la sua amministrazione non è controindicata in pazienti parkinsoniani. (-) Deprenyl è un inibitore potente dell'assorbimento delle amine nelle terminazioni nervose dei neuroni catecholaminergic. Con l'aiuto di N-methyl-N-propargyl-/1-indenyl/-ammonium. HC1 (J-508), un inibitore altamente potente di recente sviluppato di MAO, i privi degli effetti assorbimento-inibitori e di liberazioni, un modello di tiramina-assorbimento per verificare gli effetti degli inibitori di MAO sull'assorbimento, facendo uso degli organi noradrenergic isolati differenti (membrana nittiante del gatto, arteria dell'orecchio e striscia irrorata dell'arteria polmonare del coniglio, dotto deferente del ratto), sono stati presentati. Contrariamente agli inibitori non selettivi e Un-selettivi di MAO come pure agli inibitori selettivi di recente sviluppato di MAO-B (J-508, U-1424), (-) il deprenyl era unico nell'tiramina-assorbimento d'inibizione in tutte le prove. (-) Deprenyl è stato trovato per inibire il rilascio di acetilcolina nelle fette striatal isolate del ratto, a causa del suo effetto di didascalia sull'assorbimento di dopamina. N-methyl-N-propargyl-/2-furyl-1-methyl/-ethylammonium (U-1424), un nuovo inibitore selettivo di MAO-B privo di effetto assorbimento-inibitorio non ha influenzato significativamente il rilascio striatal dell'acetilcolina indotto uabaina. Il rilascio di dopamina dagli synaptosomes del corpo striato del ratto è stato trovato per essere migliorato dal clorgyline e dalla tiramina e leggermente per essere influenzato soltanto (-) dal deprenyl. Il vantaggio della combinazione di levodopa e (-) del deprenyl nel trattamento della malattia del Parkinson è stato riassunto come segue. Levodopa esercita il suo effetto terapeutico stimolando i ricevitori dopaminergici postsinaptici dei interneurons caudati, quindi sopprime, anche stimolando “i autoreceptors„ presinaptici, l'attività dei neuroni dopaminergici nigrostriatal. (-) Deprenyl funge da attivatore dei neuroni dopaminergici nigrostriatal. Come questi neuroni contengono MAO-B nell'uomo, (-) il deprenyl aumenta il contenuto della dopamina dei terminali del nervo e come inibitore potente della ricaptazione di dopamina intensifica il controllo fisiologico sui neuroni caudati colinergici.