DHEA (DEIDROEPIANDROSTERONE)

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Un'inibizione di 3' infezione di HIV-1 di azido-3'deoxythymidine-resistant dal deidroepiandrosterone in vitro

Biochimica. BIOPHYS. Ricerca. COMMUN. (U.S.A.), 1994, 201/3 (1424-1432)

Il tipo 1 del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) isolato dai pazienti con la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) mostra la resistenza a 3' deossitimidina di azido-3 (AZT) dopo uno o due anno di trattamento. AZT inoltre ha effetti collaterali tossici significativi, ulteriori limitando il suo uso nella terapia degli individui di HIV-1-infected. Il deidroepiandrosterone (DHEA) è stato indicato oralmente per avere una vasta gamma di funzioni biologiche, per essere bioavailable e per essere relativamente non tossico. Gli studi epidemiologici forniscono la prova che i livelli riduttori del siero di DHEA sono collegati con la progressione dell'AIDS nell'infezione di HIV-1. DHEA inoltre è stato indicato per inibire la replica di HIV-1 in vitro e per bloccare la riattivazione di HIV-1 dalle linee cellulari cronicamente infettate. Tuttavia, non ci sono stati rapporti sulla capacità di DHEA di inibire la replica degli sforzi AZT-resistenti del HIV-1. Abbiamo studiato se il trattamento di DHEA potrebbe inibire la replica degli sforzi AZT-resistenti del HIV-1. L'aggiunta di DHEA alle colture cellulari MT-2 infettate con gli isolati AZT sensibili o AZT-resistenti del HIV-1 ha provocato l'inibizione dipendente dalla dose di effetto citopatico di HIV-1-induced e la soppressione della replica di HIV-1 come misurata tramite accumulazione di attività della trascrittasi inversa. Ad una concentrazione bassa quanto il microM 50, DHEA ha ridotto la replica AZT-resistente di HIV-1 oltre 50 per cento come misurati tramite effetto ed accumulazione citopatici di attività della trascrittasi inversa. Questo studio fornisce la prova che DHEA può inibire la replica del HIV-1 del tipo selvatico come pure AZT-resistente. Poiché gli obiettivi principali per DHEA sono vie metaboliche e cellulari di segnalazione che conducono all'attivazione della replica di HIV-1, DHEA dovrebbe essere efficace contro gli sforzi multidrug-resistenti del HIV-1. Combinato con le proprietà immunoregulatory recentemente scoperte, l'individuazione che DHEA può inibire la replica sia di tipo selvatico che HIV-1 resistente di AZT- suggerisce che in vivo DHEA possa avere uno spettro molto più vasto di azione che originalmente anticipato.



Inibizione di riattivazione di latenza di HIV-1 dal deidroepiandrosterone (DHEA) e un analogo di DHEA

RICERCA DELL'AIDS. RONZIO. RETROVIRUS (U.S.A.), 1993, 9/8 (747-754)

L'infezione iniziale con il tipo 1 del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) nella maggior parte dei individui provoca solitamente l'istituzione di un'infezione latente o cronica prima della progressione finale verso la sindrome da immunodeficienza acquisita. Il HIV-1 può anche stabilire un'infezione latente o persistente in alcune linee di cellula T che mostrano l'espressione costitutiva minima del virus. Tuttavia, l'attivazione delle linee a cellula T che conducono al HIV-1 migliorato la replica può essere indotta dagli antigeni, dai mitogeni e dalle citochine (alfa di fattore di necrosi tumorale (alfa di TNF-), interleuchina 1 e interleuchina 2). I vari prodotti del gene da altri virus (HTLV-1, HSV, EBV, CMV, HBV e HHV-6) possono anche migliorare l'attività di gene guidata terminale lunga del reporter di ripetizione di HIV-1 (litro). In base a queste osservazioni, è stato proposto che la riattivazione del HIV-1 latente harbored in linfociti T, in monociti, o nei giochi cronicamente infettati dei macrofagi un ruolo importante nella patogenesi dell'AIDS. Finora, non c'è droghe o terapia disponibile che possono assicurare la protezione contro la riattivazione della latenza di HIV-1. ACH-2, derivato da una linea a cellula T umana (CEM), cronicamente è infettato con il HIV-1, con i bassi livelli di espressione costitutiva del virus. ACH-2 può essere convertito in infezione produttiva da stimolazione delle cellule con 12 - O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA), mitogene o citochine (TNF-alfa), o infezione con HSV. Di conseguenza la linea cellulare ACH-2 è un buon candidato per lo studio degli effetti delle droghe sull'attivazione di HIV-1. Precedentemente, abbiamo riferito che DHEA e gli analoghi sintetici di DHEA possono essere inibitori modesti della replica di HIV-1 IIIB nelle culture periferiche phytohemagglutinin-stimolate del linfocita del sangue. Qui riferiamo quel DHEA e un analogo sintetico di DHEA, 8354, può anche ridurre la riattivazione della latenza di HIV-1 nella linea cellulare ACH-2. L'effetto inibitorio non è dovuto citotossicità di queste droghe. Il trattamento con DHEA o 8354 ha provocato downregulation della riattivazione della latenza di HIV-1 in un TPA- o TNF-alfa-ha stimolato la linea cellulare ACH-2 come misurata tramite formazione del sincizio ed accumulazione di attività della trascrittasi inversa. I meccanismi di inibizione non sono chiari, ma la prova suggerisce che la riduzione dell'attivazione N-F-kappaB svolga un ruolo.



Prova per i cambiamenti in steroidi adrenali e testicolari durante l'infezione HIV

J. DEFIC IMMUNE ACQUISTATO. SYNDR. (U.S.A.), 1992, 5/8 (841-846)

I livelli del siero di cortisolo, di progesterone, di 17alpha-hydroxyprogesterone, di deidroepiandrosterone (DHEA), di solfato di DHEA, di androstenedione (Delta4), di testosterone (t), di estrone e di estradiolo del HIV + degli uomini ed il HIV - gli uomini sono stati determinati mediante la radioimmunoanalisi. Il cortisolo, i 17alpha-hydroxyprogesterone ed i livelli dell'estrone di tutti i HIV + oggetti erano 35-55% (p < 0,01), 25-90% (p < 0,01) e 30-50% (p < 0,01) più su, rispettivamente, che quelli dei comandi. I livelli elevati dell'androgeno erano molto nei centri per i gruppi del controllo delle malattie (CDC) II ed III di infezione HIV (DHEA, 85%, p < 0,01; Delta4, 60%, p < 0,01; T, 30%, p < 0,05), ma molto abbassi nel gruppo IVC1 e IVC2. I livelli di estradiolo sono stati elevati significativamente soltanto nel gruppo l'IVD (50%, p < 0,01) e nel gruppo IVC2 (25%, NS). Questi risultati indicano che i livelli di ormone del siero sono correlati con il gruppo di infezione HIV. I cambiamenti nelle concentrazioni nell'ormone steroide durante lo sviluppo di infezione HIV possono avere implicazioni importanti per la risposta immunitaria dei pazienti. I livelli elevati dell'estrone e del cortisolo di tutti i gruppi, l'androgeno elevato livella nei gruppi asintomatici e gli androgeni bassi in malati di AIDS possono fare parte della rete complessa dei fattori immunomodulatori.



Deidroepiandrosterone come preannunciatore per la progressione all'AIDS negli uomini infettati da virus asintomatici di immunodeficienza umana

J. INFETTI. DIS. (U.S.A.), 1992, 165/3 (413-418)

Il deidroepiandrosterone dell'ormone steroide (DHEA) è stato riferito per proteggere da determinate infezioni virali nei modelli animali e per essere un inibitore modesto dell'infezione di tipo 1 del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) in vitro. I livelli del siero DHEA sono stati determinati in 41 oggetto asintomatico di HIV-1-seropositive, che hanno diventato l'AIDS in 5 anni dopo avere fornita uno studio di gruppo, in 41 comando di HIV-1-seropositive, che sono rimanere asintomatici ed in 41 comando di HIV-1-seronegative. All'entrata, i livelli elevati di DHEA erano nel gruppo sieronegativo (mediana, 13,3 nmol/l) che o nei nonprogressors sieropositivi (mediana, 9,2 nmol/l; P = .01) o i progressors (mediana, 7,2 nmol/l; P < .001). Livelli di DHEA nei mesi di progressors similar5 prima che la diagnosi dell'AIDS sia più bassa dei livelli nei nonprogressors dopo stesso seguito (mediana, 5,6 contro 8,8 nmol/l; P = .007). Livelli <7 nmol/l di DHEA e conteggi delle cellule di CD4+ <0.5 x 109/l entrambi rivelati essere preannunciatori indipendenti per la progressione di malattia negli uomini di HIV-1-infected.



Il deidroepiandrosterone in diminuzione del siero è associato con una progressione aumentata di infezione da virus dell'immunodeficienza umana negli uomini con la cellula CD4 conta di 200-499

J. INFETTI. DIS. (U.S.A.), 1991, 164/5 (864-868)

Il deidroepiandrosterone (DHEA) ed il suo derivato interconvertible del solfato (DHEA-S) sono steroidi androgeni umani che sono stati riferiti per inibire l'espressione virale e per essere associati con un rischio in diminuzione di cancro. La relazione fra il siero DHEA e livelli di DHEA-S e progressione successiva all'AIDS è stata studiata in un campione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) - uomini infettati dallo studio di salute di San il Francisco Men seguito futuro dal 1984. Fra 108 uomini sieropositivi per il HIV all'entrata di studio e con il linfocita CD4 conta del microlitro 200-499 24 mesi più successivamente, livelli del siero DHEA sotto il limite inferiore del normale (<180 ng/dl) a questo che la data ulteriore era premonitrice della progressione successiva all'AIDS (rischio relativo = 2,34; intervallo di confidenza di 95% = 1.18-4.63; P = .01) dopo il controllo per l'ematocrito, l'età ed il numero assoluto delle cellule CD4 del ceppo in un modello proporzionale di rischi di Cox. Ciò è il primo grande gruppo futuro in cui una variabile endocrinologic è stata osservata per predire indipendente la progressione all'AIDS. Queste osservazioni, oltre ai dati in vitro recenti, suggeriscono che DHEA potrebbe avere un effetto protettivo nell'infezione HIV.



Pubertà o adrenarche adrenale

Andrologie (Francia), 1997, 7/2 (165-186)

Gli androgeni prodotti dalle ghiandole surrenali sono pricipalmente freccia di Deltleft sopra gli steroidi della freccia a destra, primo deidroepiandrosterone (DHA) ed il suo solfato (DHAS). Gli androgeni adrenali, molto alti alla nascita, fanno diminuire rapidamente i mesi primissimi di vita, rimanenti molto in basso di 1 - 6 anni di vita. Adrenarche è definito come i cambiamenti nel modello delle secrezioni adrenali che si presentano parecchi anni prima dell'inizio di pubertà gonadica (gonadarche). I modelli inerenti allo sviluppo degli androgeni adrenali differiscono contrassegnato fra le specie e soltanto lo scimpanzè esibisce un adrenarche comparabile a quello dell'uomo. Adrenarche comincia in entrambi i sessi intorno all'età 7. L'aumento in DHA/DHAS ha un inizio piuttosto brusco ed è da allora in poi progressivo. Prima che l'inizio dei livelli di media del gonadarche di DHA e DHAS siano aumentato da circa 10 e 20 volta rispettivamente. L'aumento prepuberale nella freccia di Deltleft del plasma sopra gli androgeni della freccia a destra è accompagnato da quello di Delta4-androstenedione e di 11B-hydroxy- Delta4-androstenedione che accadono probabilmente a circa lo stesso tempo ma essendo molto progressivo e più modesto sia soltanto significativo dopo l'età 8 in entrambi i sessi. Gli androgeni adrenali continuano ad aumentare durante la pubertà. I livelli del plasma di DHA e di DHAS continuano ad aumentare dalle fasi puberali 1 - 5 ed a rimanere simili in entrambi i sessi fino all'età 15. Nella fase puberale P5, i livelli del plasma DHA sono simili a quello visto in giovani adulti senza la differenza del sesso mentre quello di DHAS continua ad aumentare in ragazzi ed a diventare significativamente superiore a in ragazze. I cambiamenti inerenti allo sviluppo nelle secrezioni adrenali dell'androgeno inoltre sono osservati nella risposta a stimolazione degli ACTH. Se stimato come i livelli assoluti o A di risposta, l'aumento in tutti gli androgeni adrenali unconjugated ad una breve o stimolazione prolungata degli ACTH, è maggior con l'aumento dell'età, senza la differenza del sesso e piuttosto è correlato ai livelli basali. I livelli del plasma di DHAS non variano significativamente le 2 ore che seguono un'iniezione del bolo degli ACTH (21, 34) ma la sua risposta a stimolazione a lungo termine degli ACTH (3-days) inoltre sta aumentando con l'età. I cambiamenti morfologici e funzionali nella corteccia surrenale inoltre si presentano durante lo sviluppo. Lo sviluppo focale dei reticularis di uno Zona comincia a 5 anni e progressivamente diventa continuo. Lo sviluppo dei reticularis di zona è parallelo all'aumento nelle secrezioni adrenali dell'androgeno ed è completato soltanto dall'età 15. Ciò è accompagnata da un aumento in attività di desmolase 17 idrossilasi e 17,20 nelle ghiandole surrenali. In una sincronizzazione normale degli eventi fisiologici, l'inizio di adrenarche si presenta parecchi anni prima dell'inizio di gonadarche, 2-3 anni in ragazze e 3-4 anni in ragazzi. Questa relazione non preclude che i processi sono eventi indipendenti. Effettivamente, l'inizio di adrenarche e il gonadarche sono dissociati in vari disordini di maturazione sessuale. Le secrezioni adrenali dell'androgeno sono sotto il controllo degli ACTH, come indicato da una serie di osservazioni. Tuttavia, l'aumento specifico delle secrezioni adrenali dell'androgeno durante lo sviluppo senza alcun cambiamento rilevabile nella stimolazione degli ACTH, la dissociazione fra adrenarche e il gonadarche in parecchie circostanze, ha condotto per postulare che la differenziazione biochimica dei reticularis di zona può richiedere l'azione di un factor>> di <<adrenal oltre agli ACTH. Fra i fattori proposti del <<trophic>> della secrezione adrenale dell'androgeno, LH/FSH e gli estrogeni più non sono creduti per essere compresi. Le prove per l'esistenza di un ormone distimolazione corticale ipofisario separato e specifico (CONTANTI) ancora non stanno convincendo. La prolattina, collegata a stato nutrizionale, può stimolare l'attività della sulfotransferasi adrenale del hydroxysteroid. Il theory>> di zona funzionale è attraente, ma non spiega perché i cambiamenti in androgeni adrenali si presentano ad un'età data. Per concludere, l'avvenimento dei casi familiari di pubarche prematuro, lo studio sui cambiamenti in androgeni adrenali in gemelli monozygotic o dizygotic e nell'osservazione che nella pubertà in ritardo idiopatica il ritardo nel adrenarche è soltanto una parte di una crescita generalizzata e di un ritardo inerente allo sviluppo, suggerisce forte che la maturazione della corteccia surrenale sia regolata, almeno in parte, dai fattori genetici. L'importanza fisiologica degli androgeni adrenali rimane un aspetto di controversia. “Il dogma„ classico detta che gli androgeni adrenali sono responsabili dello sviluppo dei peli pubici. Inoltre è stato suggerito che contribuissero alla crescita somatica o all'avanzamento epifisario nell'infanzia. Ciò pricipalmente è basata sull'osservazione che il adrenarche prematuro è accompagnato da pubarche prematuro, dall'altezza alta e dall'età ossea avanzata. Tuttavia, la secrezione adeguata dell'androgeno da solo non assicura lo sviluppo sessuale normale dei capelli in molti pazienti con disgenesia gonadica. Inoltre, in bambini con una mancanza o un trattamento a lungo termine in ritardo del adrenarche con DHAS ai dosaggi tale da ristabilire i livelli normali per l'età, non è riuscito ad indurre la crescita di capelli sessuali o tutto il cambiamento nel tasso di crescita, disossa la velocità di maturazione, o avanzare la pubertà. Sebbene nuovo le ipotesi favoriscano la vista che la freccia sopra gli freccia-androgeni giusti, specialmente freccia di Deltleft di Deltleft sopra la freccia-androstenediol giusta, ha alcune proprietà caratteristiche degli estrogeni, il ruolo fisiologico degli androgeni adrenali, all'occorrenza, resta stabilire. DHAS può bene essere soltanto un prohormone. Ci sono prove importanti che tutti i tessuti possiedono i sulfatases attivi che lo trasformano in DHA, asteroide con il livello si girano. L'amministrazione di DHA agli animali da esperimento ha indicato gli effetti benefici sui vari parametri ghiandola-metabolici, sulle funzioni immunoprotective migliorate e sulla carcinogenesi riduttrice. DHA impedisce il diabete in topi geneticamente diabetici ed obesi. L'importanza di in vivo ed i risultati sperimentali in vitro è sottolineata dalla rappresentazione epidemiologica di dati che i bassi livelli di DHA sono correlati con la morbosità cardiovascolare aumentata negli uomini, nel cancro al seno in donne ed in un declino nella competenza immune. Gli studi umani sono al momento discutibili. Rimane possibile che rischio di cancro al seno di influenza di DHAS più presto nella vita e/o che ci siano interazioni più complesse con altri ormoni o il metabolismo intracellulare di DHA/DHAS. Effettivamente, le concentrazioni nel tessuto di DHAS possono essere importanti poiché può agire indirettamente via il suo metabolismo nell'estradiolo o in altri steroidi. Ulteriori studi a lungo termine sono necessari concludere se DHA/DHAS sono una fontana della gioventù.



Ruolo di inibizione del glucosio 6 fosfato deidrogenasi negli effetti antiproliferativi del deidroepiandrosterone sulle cellule di cancro al seno umane

Giornale britannico di Cancro (Regno Unito), 1997, 75/4 (589-592)

Gli studi epidemiologici e sperimentali suggeriscono che il deidroepiandrosterone (DHEA) eserciti un effetto protettivo contro cancro al seno. È stato proposto che l'inibizione non competitiva di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD) contribuisse ad azione antitumorale di DHEA. Abbiamo valutato gli effetti di DHEA su attività di G6PD e sulla proliferazione in vitro di due linee cellulari del cancro al seno, MCF-7 (positivo steroide del ricevitore) e MDA-MB-231 umani (negazione steroide del ricevitore), in un'analisi senza siero. L'inibizione di DHEA di G6PD è stata trovata soltanto per accadere alle concentrazioni qui sopra nel microM 10; a queste alte concentrazioni, la curva di accrescimento era parallela alla curva di inibizione d'enzimi in entrambe le linee cellulari. Al contrario, alle concentrazioni in vivo nella gamma di concentrazione del tessuto del seno, nè la crescita delle cellule nè l'attività enzimatica è stata inibita. I risultati non riusciti per confermare l'azione antitumorale presunta di DHEA su cancro al seno con inibizione di G6PD, come il blocco degli enzimi diventa soltanto evidenti alle concentrazioni farmacologiche dello steroide.



Chemoprevention dal deidroepiandrosterone dietetico contro la promozione/progressi sulla fase di tumorigenesis mammario indotto da radiazioni in ratti

Giornale di biochimica steroide e di biologia molecolare (Regno Unito), 1995, 54/1-2 (47-53)

Quando i ratti incinti hanno ricevuto l'irradiamento di corpo intero con i raggi gamma cGy 260 al giorno 20 della gravidanza e poi sono stati impiantati con una pallina del dietilstilbestrolo (DES) per un periodo sperimentale di 1 anno nell'ambito dell'alimentazione di una dieta di controllo, un'alta incidenza (96,2%) dei tumori mammari è stata osservata. L'amministrazione dei 0,6% deidroepiandrosteroni dietetico (DHEA) insieme ad impianto del DES ha fatto diminuire significativamente l'incidenza (35,0%) dei tumori mammari. L'apparizione dei tumori evidenti nel gruppo di DHEA-federazione era 4,5 mesi successivamente di quella nel gruppo di controllo. Per chiarimento del meccanismo dell'azione chemopreventive, abbiamo misurato i livelli di ormone nel siero dei ratti di DHEA-federazione. Nei ratti di dieta di DHEA, la concentrazione di estradiol-17beta oltrepassato, da circa 6 volta, che nei ratti di controllo, mentre i livelli di progesterone e di prolattina sono stati diminuiti da 30 e 45%, rispettivamente, interessante, DHEA che alimenta dall'l'ipertrofia indotta da DES impedita delle ipofisi e da ad alto livello indotto da DES di prolattina in ipofisi ha individuato dagli studi immunohistochemical, ma ha stimolato lo sviluppo delle ghiandole mammarie più di quella nei ratti di controllo trattati con il DES solo. Questi risultati suggeriscono che DHEA abbia un'attività preventiva potente contro la fase progressione/di promozione di tumorigenesis mammario indotto da radiazioni. Il meccanismo del chemoprevention da cambiamento dell'ambiente endocrinologico è discusso.



Prevenzione dal deidroepiandrosterone dello sviluppo di carcinoma mammario indotto da un antracene di 7,12 dimethylbenz (a) (DMBA) nel ratto

RICERCA DEL CANCRO AL SENO. OSSEQUIO. (U.S.A.), 1994, 29/2 (203-217)

La concentrazione di solfato del deidroepiandrosterone del siero (DHEA-S) e di DHEA diminuisce contrassegnato durante l'invecchiamento ed i livelli in basso di circolazione di DHEA sono stati associati con un'più alta incidenza di cancro al seno in donne. Facendo uso di 7,12 - carcinoma mammario indotto dell'antracene del dimethylbenz (a) (DMBA) nel ratto come modello, abbiamo studiato l'effetto di aumento dei livelli del siero di DHEA liberato dagli impianti del Silastic sull'incidenza di questi tumori nel ratto. Il trattamento con l'aumento delle dosi di DHEA che conduce ai livelli del siero DHEA comparabili a quelli osservati in donne adulte normali (7.1plus o minus0.6 nanometro e 17.5plus o minus1.1 nanometro) ha causato un'inibizione progressiva di sviluppo del tumore dai tumori sopportanti di 68% negli animali di controllo a 22% e a 11%, rispettivamente. L'area media del tumore per ratto è diminuito da 2,81 cm2 negli animali di controllo intatti a 0,96 e 0,09 cm2 nei gruppi curati con le stesse dosi di DHEA, rispettivamente. I dati attuali indicano che i livelli di circolazione di DHEA simile a quelli trovati in donne premenopausa adulte normali esercitano un effetto inibitorio potente sullo sviluppo dai dei tumori mammari indotti DMBA nel ratto, così suggerendo la possibilità di nuovo e approccio più fisiologico per la prevenzione di cancro al seno in donne.



Relazione tra il deidroepiandrosterone del siero (DHEA), il solfato di DHEA e 5 androstene-3beta, 17beta-diol e il rischio di cancro al seno in donne postmenopausali

Biomarcatori di epidemiologia del Cancro e prevenzione (U.S.A.), 1997, 6/3 (177-181)

La prova del laboratorio suggerisce un ruolo per il deidroepiandrosterone (DHEA) ed il suo metabolita 5 androstene-3beta, 17beta-diol (ADIOL) nella crescita mammaria del tumore. Il siero DHEA inoltre è stato collegato con cancro al seno in donne postmenopausali, ma la relazione tra ADIOL e il rischio non è stata valutata precedentemente. Per valutare la relazione del siero DHEA, il suo solfato (DHEAS) e ADIOL, con il rischio di cancro al seno in donne postmenopausali, abbiamo intrapreso gli studi annidati futuri di caso-control facendo uso del siero dalla Colombia, MO Breast Cancer Serum Bank. Riveste il 71 volontario postmenopausale in buona salute inclusi che non prende gli estrogeni della sostituzione quando hanno donato il sangue e chi sono stati diagnosticati con cancro al seno fino a 10 anni più successivamente (mediana, 2,9 anni). Due comandi a caso selezionati, che inoltre erano postmenopausali e non prendenti gli estrogeni, sono stati abbinati ad ogni caso sull'età, sulla data (più o anno minus1) e sull'ora esatte (più o minus2 h) della raccolta del sangue. (Tendenza P = 0,02) le pendenze significative del rischio aumentante di cancro al seno sono state osservate per le concentrazioni aumentanti di DHEA e di ADIOL e le donne di cui i livelli del siero di questi ormoni erano negli più alti quartili erano ad un rischio significativamente elevato confrontato a quelli nel più basso; i loro rapporti di rischio erano 4,0 (intervallo di confidenza di 95% (ci), 1,3 - 11,8) e 3,0 (ci di 95%, 1.0-8.6), rispettivamente. La relazione tra DHEAS e cancro al seno era meno coerente, ma le donne di cui la concentrazione nel siero DHEAS era nell'più alto quartile inoltre hanno esibito un rapporto significativamente elevato di rischio di 2,8 (ci di 95%, 1.1-7.4). I risultati di questo studio prospettivo sostengono un ruolo per gli androgeni, il DHEA, il DHEAS e il ADIOL adrenali in eziologia di cancro al seno.



DHEA: un ormone con gli effetti multipli.

Curr Opin Obstet Gynecol (STATI UNITI) ottobre 1996, 8 (5) p351-4

Il deidroepiandrosterone (DHEA) ed il DHEA-solfato (DHEAS) rappresentano gli androgeni principali secernuti dalla ghiandola surrenale. Le varie funzioni compreso gli effetti metabolici, immuni e conoscitivi sono state attribuite a questo steroide e sono esaminate qui. Poiché i livelli di DHEA correlano con salute di bene generale e l'invecchiamento è associato con un declino nella secrezione di questo steroide, un interesse crescente in sostituzione di DHEA in anziani si è sviluppato. I risultati dagli studi recenti sulla sostituzione di DHEA in anziani sono discussi.



Terapia sostitutiva dell'androgeno in donne: miti e realtà.

Perno della menopausa di Int J Fertil (STATI UNITI) luglio-agosto 1996, 41 (4) p412-22

Negli ultimi anni, molta attenzione è stata diretta al potenziale della sostituzione dell'androgeno nella donna della menopausa. La sostituzione del testosterone (t), in varie forme, è ampiamente usata. Tuttavia, la prova sta mancando di per uno stato profondo di carenza di T con menopausa naturale. L'efficacia di conferma di dati è inoltre limitata e gli effetti collaterali sono stati dimostrati con la terapia prolungata. Gli androgeni, il deidroepiandrosterone (DHEA) ed il solfato adrenali del deidroepiandrosterone (DHEA-S), anche in contrapposizione a T, diminuiscono sostanzialmente con l'età. Gli studi preliminari che comprendono la sostituzione dei livelli fisiologici di DHEA hanno dimostrato alcuni benefici potenziali: potenziamento del sistema immunitario e potenziamento dell'asse dell'ormone della crescita. Tuttavia, le prove a lungo termine non sono state eseguite fin qui, in modo da questa modalità della sostituzione dell'androgeno rimane nel regno di ricerca clinica. La sostituzione ovarica ed adrenale dell'androgeno in donne della menopausa, mentre teoricamente fa appello a, rimane imperfetta fin qui e dovrebbe essere usata giudiziosamente, all'occorrenza.



Aromatasi in cellula di osso: Associazione con osteoporosi in donne postmenopausali

Giornale di biochimica steroide e di biologia molecolare (Regno Unito), 1995, 53/1-6 (165-174)

Per chiarire l'azione possibile dell'androgeno adrenale sulla cellula di osso, l'esistenza, le caratteristiche ed il regolamento dell'aromatasi in cellule del tipo di osteoblast umane di osteosarcoma (HOS) e cellule del tipo di osteoblast coltivate primarie dalle ossa umane normali (NOIOSE) sono stati esaminati in questo studio. La correlazione positiva significativa fra densità minerale ossea (BMD) ed il solfato del deidroepiandrosterone del siero (DHEA-S) è stata trovata in 120 donne postmenopausali (51-99 anni) ma in nessuna correlazione è stata veduta fra il BMD e l'estradiolo del siero (E2). Nell'analisi del sottoinsieme, la correlazione forte positiva del siero DHEA-S e l'estrone (E1) con il BMD sono stati osservati in donne postmenopausali invecchiate meno di 69 anni. L'amministrazione di DHEA al ratto ovariectomizzato ha aumentato significativamente il BMD ed ha fatto diminuire il volume osteoide relativo in femore. Questi in vivo risultati hanno suggerito forte che l'androgeno adrenale del siero potesse essere convertito in estrogeno nell'organo periferico, particolarmente, nel osteoblast ed essere steroidi importanti per mantenere il BMD. (3H) DHEA è stato convertito in estrone di androstenedione (3H) e di androstenedione (3H) (3H) nel osteoblast umano coltivato primario. le cellule del tipo di Osteoblast hanno mostrato l'attività di aromatasi e K evidente (m) e le V (massime) erano 4,74 più o meno 0,78 nanometri (media più o meno la deviazione standard, la n = 3) e 0,83 più o meno 0,79 fmol/mg protein/h per HOS e 4,6 più o meno 2,9 nanometro e 279 più o meno 299 fmol/mg protein/h (media più o meno la deviazione standard, la n = 19) per UFF, rispettivamente. L'attività di aromatasi è stata aumentata significativamente da desametasone in un modo dipendente dalla dose. L'analisi inversa di reazione a catena della trascrizione-polimerasi ha rivelato che il desametasone ha aumentato la trascrizione del gene P450 (AROM). i promotori Osteoblast-specifici inoltre sono stati determinati. Il desametasone e 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 hanno migliorato sinergico l'attività di aromatasi e l'espressione di P450 (AROM) mRNA. Questi risultati dimostrano che l'androgeno adrenale, DHEA, è convertito in E1 nel osteoblast da P450 (AROM) che è regolato positivamente da glucocorticoide e da 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 ed importante mantenere il BMD nei 6 alla settima decade, dopo menopausa.



attività della deidrogenasi 3beta-hydroxysteroid/isomerasi e di aromatasi nelle culture primarie del telencephalon di sviluppo del fringillide di zebra: Deidroepiandrosterone come substrato per la sintesi dell'androstenedione e degli estrogeni

Endocrinologia generale e comparativa (U.S.A.), 1996, 102/3 (342-350)

la deidrogenasi 3beta-hydroxysteroid/freccia di Deltleft sopra giusta arrow-Delta4 attività dell'isomerasi (3beta-HSD) è stata misurata nelle colture cellulari dissociate primarie pronte dai telencephalons dei fringillidi di zebra di sviluppo. l'attività 3beta-HSD è stata confermata dopo che culture è stata incubata con il pregnenolone (7-3H) (Preg) o (1,2,6,7 - 3H-) deidroepiandrosterone (DHEA) e 3H-progesterone (Prog) e 3H- l'androstenedione (EA) è stato individuato nel medium. L'identità del prodotto è stata confermata tramite le ricristallizzazioni e dall'analisi di HPLC. Quando DHEA è stato usato come substrato, 3H-estradiol e 3H-estrone inoltre sono stati individuati nel terreno di coltura, presumibilmente derivato dall'aromatizzazione di 3H-AE o di 3H-T prodotto da 3H-DHEA. Per verificare questa idea, le culture sono state incubate con 3H-DHEA insieme a radioinert EA o con l'HCl del fadrozole, un inibitore potente e specifico di aromatasi. In presenza di radioinert EA, 3H-AE aumentato ma i metaboliti di 3H-AE è diminuito nei media; in presenza di fadrozole, 3H-estrogens è diminuito ma 3H-AE ed il suo androstanedione androgeno del metabolita 3H-5beta- aumentati. Questi dati dimostrano l'attività 3beta-HSD nel cervello dell'uccello canoro. La presenza di Prog e l'estradiolo in queste culture suggeriscono che Preg e DHEA possano potenzialmente servire da substrati per l'ultima formazione di steroidi attivi del sesso nel telencephalon dell'uccello canoro.



Produzione anormale degli androgeni in donne con cancro al seno

RICERCA ANTICANCRO. (la Grecia), 1994, 14/5 B (2113-2117)

Due lunghi e le vaste correnti di letteratura medica, a partire dagli anni 50 fin qui hanno stabilito l'esistenza delle due anomalie indipendenti di produzione dell'androgeno in donne con cancro al seno: Uno è la presenza geneticamente risoluta di produzione al di sotto della norma degli androgeni adrenali (cioè DHEA e DHEAS) in donne con cancro al seno premenopausa e le loro sorelle, che sono al rischio aumentato per cancro al seno: L'altra è eccessiva produzione di testosterone, dell'origine ovarica, nei sottoinsiemi delle donne con cancro al seno premenopausa o postmenopausale e le donne con l'iperplasia atipica della seno-condotta, che sono al rischio aumentato per cancro al seno; con il hypertestosteronism, c'è frequentemente anovulazione cronica nei pazienti premenopausa. La combinazione di hypertestosteronism ovarico e di anovulazione cronica è caratteristica della sindrome policistica dell'ovaia ed inoltre frequentemente è veduta in donne con l'obesità addominale (" di androide "); sia PCOS che l'obesità addominale sono conosciuti per essere caratterizzati da ad alto rischio per cancro postmenopausale. I livelli elevati del testosterone ed i livelli aumentati di insulina, di IGF-I e di IGF-II che sono veduti in PCOS e l'obesità addominale potrebbe favorire lo sviluppo di cancro al seno in parecchi modi, che sono stati sperimentalmente legare dimostrato del testosterone alle cellule tumorali che sopportano i ricevitori del testosterone, con stimolazione diretta; aromatizzazione intratissular di testosterone all'estradiolo, con stimolazione alle delle cellule estrogeno sensibili; stimolazione della produzione del fattore di crescita epiteliale (EGF) da testosterone, con effetto mitogenico diretto di EGF sulle cellule tumorali; stimolazione dell'aromatasi da insulina e da IGF-I; diriga la stimolazione mitogenica delle cellule tumorali da insulina, da IGF-I e da IGF-II; e stimolazione da IGF-I e da IGF-II della riduzione intratissular di estrone all'estradiolo. Poiché PCOS è probabilmente in gran parte geneticamente risoluto e l'obesità addominale può anche essere, il hypertestosteronism di queste circostanze può rappresentare un fattore di rischio ormonale geneticamente determinato di secondo per cancro al seno.



Azione antiestrogenic del deidroepiandrosterone tramite il ricevitore dell'androgeno nella linea cellulare umana del cancro al seno MCF-7

RICERCA ANTICANCRO. (la Grecia), 1993, 13/6 A (2267-2272)

I meccanismi possibili dell'effetto inibitorio del deidroepiandrosterone (DHEA) dalla sulla crescita indotta da estrogeno delle cellule di cancro al seno umane MCF-7 sono stati esplorati. Il danno delle vie metaboliche via l'inibizione di attività della deidrogenasi di glucose-6-posphate (G6PD) si è escluso: L'attività di G6PD in omogeneato MCF-7 è stata ridotta da DHEA soltanto molto ad un'alta concentrazione (microM 50) mentre nessun'azione inibitoria sull'attività enzimatica è stata individuata quando DHEA si è aggiunto alle concentrazioni antimitotiche (0.02-0.5 microM). Un effetto mediato ricevitore steroide è stato esplorato: DHEA potrebbe attivare i ricevitori dell'androgeno (AR) o parzialmente spostare E2 dal ricevitore dell'estrogeno (ER). I antiandrogens puri Flutamide e Hydroxyflutamide hanno invertito l'effetto inibitorio di DHEA sulla crescita delle cellule MCF-7, mentre sia il dietilstilbestrolo non steroideo dell'estrogeno che il tamoxifene di antiestrogen erano inefficaci. I risultati dimostrano che l'attivazione dell'AR svolge un ruolo fondamentale nell'azione inibitoria di DHEA sulla crescita di E2-induced MCF-7.



Deidroepiandrosterone e malattie di invecchiamento

Droghe e invecchiamento (Nuova Zelanda), 1996, 9/4 (274-291)

Deidroepiandrosterone (DHEA; il prasterone) è un ormone adrenale importante senza la funzione accettata buona. In entrambi gli animali ed esseri umani, i bassi livelli di DHEB si presentano con lo sviluppo degli una serie di problemi di invecchiamento: il immunosenesence, la mortalità aumentata, incidenza aumentata di parecchi cancri, perdita di sonno, ha fatto diminuire le sensazioni di benessere, l'osteoporosi e l'aterosclerosi. La sostituzione di DHEA in topi invecchiati ha normalizzato significativamente il immunosenescence, suggerente che questo ormone giocasse un ruolo chiave nell'invecchiamento ed il regolamento immune in topi. Similmente, gli osteoclasti e le cellule linfoidi sono stati stimolati dalla sostituzione di DHEA, un effetto che può ritardare l'osteoporosi, studi recenti non appoggiano il suggerimento originale che i bassi livelli del siero DHEA sono associati con il morbo di Alzheimer ed altre forme di disfunzione conoscitiva negli anziani. Poichè DHEA modula il metabolismo energetico, i bassi livelli dovrebbero colpire la lipogenesi e la gluconeogenesi, aumentando il rischio di diabete mellito e di malattia cardiaca. La maggior parte degli effetti della sostituzione di DHEA sono stati estrapolati dagli studi epidemiologici o animali del modello e devono essere provati nelle prove umane, studi che sono stati intrapresi nella manifestazione degli esseri umani essenzialmente nessuna tossicità del trattamento di DHEA ai dosaggi che ristabiliscono i livelli del siero, con prova di normalizzazione in alcuni sistemi fisiologici di invecchiamento. Quindi, la carenza di DHEA può accelerare lo sviluppo di alcune malattie che sono comuni negli anziani.



Rapporto di caso: miglioramento di insulino-resistenza in diabete con il deidroepiandrosterone.

J Med Sci (STATI UNITI) novembre 1993, 306 (5) p320-4

In femmine hyperandrogenic, il rapporto del deidroepiandrosterone (DHEA) a testosterone può essere un determinante importante della sensibilità dell'insulina. Questo studio ha compreso i cambiamenti nella sensibilità dell'insulina e nel metabolismo del glucosio con manipolazione terapeutica di DHEA (s)/di testosterone in un paziente femminile con il diabete di tipo II e l'iperandrogenismo. L'intervento terapeutico ha compreso il trattamento di un mese con 0,25 desametasoni di mg ad ora di andare a letto e desametasone di un mese + DHEA. La sensibilità e la tolleranza al glucosio dell'insulina sono state valutate prima e dopo ogni regime terapeutico esaminando: 1) digiuno e livelli orali del glucosio e dell'insulina del test di tolleranza al glucosio, 2) risposta ipoglicemica ad insulina endovenosa e 3) grippaggio del ricevitore dell'insulina dell'eritrocito. Con desametasone solo, DHEAS, il testosterone ed il loro rapporto sono stati ridotti con un aumento concomitante (30%) nei livelli orali dell'insulina del test di tolleranza al glucosio ed in una diminuzione (33%) nel grippaggio dell'insulina dell'eritrocito. Con DHEA + il desametasone, il rapporto di DHEAS/testosterone hanno aumentato la volta 16 con un miglioramento notevole nella sensibilità dell'insulina, come determinato tramite un rapporto di riproduzione più di di 30% del digiuno e livelli orali dell'insulina del test di tolleranza al glucosio, una stimolazione tripla del tasso di scomparsa del glucosio con insulina endovenosa e un aumento di 30% nel grippaggio dell'insulina. DHEA ha migliorato la sensibilità dell'insulina ed ha ridotto digiunare ed i livelli orali del glucosio del test di tolleranza al glucosio ed ha migliorato lo stato diabetico. Il rapporto di DHEAS/testosterone è un regolatore importante della sensibilità dell'insulina e la tolleranza al glucosio e quella terapia di DHEA possono essere utili nel trattamento di determinate forme di insulino-resistenza.



Effetti terapeutici dei metaboliti del deidroepiandrosterone nei topi mutanti del diabete (C57BL/KsJ-db/db).

Endocrinologia (STATI UNITI) luglio 1984, 115 (1) p239-43

Il deidroepiandrosterone (DHEA) alimentato a 0,4% nella dieta è conosciuto per esercitare i forti effetti antihyperglycemic nei topi geneticamente diabetici di C57BL/KsJ (db/db). Tre dei prodotti metabolici principali di DHEA; Il solfato di DHEA, l'alfa-hydroxyetiocholanolone (alfa-ET) ed il beta hydroxyetiocholanolone (beta-ET) una volta alimentati a 0,1% in dieta ed un prodotto presunto, l'beta-estradiolo 17, una volta alimentati a 0,005% inoltre hanno impedito lo sviluppo del diabete severo mentre avevano scarso effetto sulla quantità di alimento alimentare o sul tasso di obesità. Quando le dosi suboptimali (5-20 microgrammi/settimana) dell'estradiolo sono state iniettate congiuntamente alle diete che contengono alfa-ET o beta-ET, l'effetto di potenziamento segnato è stato notato, normalizzazione dell'iperglicemia che è prodotta con il poco quanto 0,025% di beta-ET e 0,05% di alfa-ET. La capacità dei etiocholanolones di mantenere l'integrità dell'isolotto e di impedire lo sviluppo della maggior parte dei sintomi del diabete suggerisce che questi metaboliti non siano prodotti finiti soltanto inattivi di metabolismo degli steroidi, ma è effettori fisiologici nel loro diritto.



Diabete e malattia adrenale.

Baillieres Clin Endocrinol Metab (INGHILTERRA) ottobre 1992, 6 (4) p829-47
I disordini della corteccia surrenale e del midollo possono provocare l'intolleranza al glucosio o diabete mellito evidente. La sindrome di Cushing, caratterizzata dall'eccessiva secrezione dei glucocorticoidi, altera la tolleranza al glucosio soprattutto causando l'insulino-resistenza al livello del post-ricevitore. D'altra parte, il feocromocitoma ed il iperaldosteronism, via le rispettive azioni delle catecolamine e dell'ipopotassiemia sulla cellula beta pancreatica, alterano la tolleranza al glucosio soprattutto inibendo il rilascio dell'insulina. L'intolleranza al glucosio connessa con questi disordini adrenali è solitamente soltanto delicata moderare nella severità. La profonde iperglicemia, glicosuria e poliuria sono rare e la chetosi è rara. Inoltre, le complicazioni recenti dei diabeti melliti sono distintamente rare in pazienti con questi disordini e la prognosi per la morbosità e la morte è solitamente quella della malattia di fondo e non quella del diabete mellito. La tolleranza al glucosio alterata indotta solitamente da tutti e tre le del retur adrenale di questi disordini

nei modelli animali proverà applicabile all'uomo. (99 Refs.)



Deidroepiandrosterone, solfato del deidroepiandrosterone, obesità, rapporto dell'vita-anca e diabete di tipo II in donne postmenopausali: Rancho Bernardo Study.

J Clin Endocrinol Metab (STATI UNITI) gennaio 1996, 81 (1) p59-64

Il deidroepiandrosterone (DHEA) e livelli del solfato del deidroepiandrosterone (DHEAS) sono stati determinati negli esemplari di mattina da 659 donne postmenopausali di digiuno che non stavano usando il farmaco di terapia o dell'antidiabetico dell'estrogeno. Tutte le donne hanno avute i test di tolleranza al glucosio e misure orali concorrenti dell'indice di massa corporea (BMI) e del rapporto dell'vita-anca (WHR). I livelli di DHEA sono stati associati debolmente ed inversamente con BMI ma non con WHR o stato di tolleranza al glucosio. I livelli di DHEAS non sono stati associati con BMI ma positivamente sono stati associati con WHR, il diabete ed hanno alterato la tolleranza al glucosio. Nelle analisi ha registrato per ottenere o stratificato da WHR, l'associazione di DHEAS con tolleranza anormale del carboidrato è stata ridotta ma ancora indipendente da distribuzione grassa. Poiché questo era uno studio rappresentativo, non era possibile determinare se i livelli di DHEAS sono stati sollevati dell'obesità centrale o vice versa. Al minimo, questi dati suggeriscono forte che l'associazione positiva di DHEAS con sia l'obesità centrale che la tolleranza al glucosio anormale non sostenga la tesi che DHEAS proteggano dal diabete o dall'obesità in donne più anziane come era stato suggerito dagli studi sugli animali.



[Carenza isolata della gonadotropina e discrepanza secretiva di cortisolo e dell'androgeno adrenale dal hemochromatosis secondario all'anemia dyserythropoietic congenita]

Il Giappone Naibunpi Gakkai Zasshi (GIAPPONE) 20 gennaio 1994, 70 (1) p57-64

Una donna da 37 anni è stata ammessa al nostro ospedale per la valutazione del diabete mellito, della cirrosi epatica e dell'amenorrea primaria. Gli esami sierologici ed ematologici hanno rivelato che ha sofferto dal hemochromatosis secondario all'anemia dyserythropoietic congenita (CDA), caratterizzata da ematopoiesi inefficace e da displasia erythropoietic. Il deposito del ferro è stato suggerito dal RMI sul pancreas, sul fegato e sull'ipofisi. Gli esami endocrinologici hanno dimostrato che aveva isolato la carenza della gonadotropina ed il guasto ovarico, con conseguente ipogonadismo ipogonadotropo. Inoltre, malgrado le risposte normali del cortisolo del siero e dell'aldosterone del plasma agli ACTH ed alle prove furesomide-stanti, rispettivamente, il deidroepiandrosterone del siero (DHEA) ha risposto male alla prova degli ACTH, suggerente il danno selettivo dei reticularis di zona nella steroidogenesi corticosurrenale in collaborazione con il hemochromatosis.



Attività corticosurrenale migliorata come fattore di contributo a diabete in donne hyperandrogenic.

Metabolismo (STATI UNITI) maggio 1994, 43 (5) p584-90

L'alta incidenza del diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM) in donne con la sindrome ovarica policistica (PCO) è creduta per accadere secondario all'insulino-resistenza connesso con il loro androgenicity. Nello studio presente, abbiamo esaminato le correlazioni fra tolleranza al glucosio, il androgenicity e vario in vivo e parametri in vitro della sensibilità dell'insulina in 11 paziente obeso di PCO con NIDDM, 14 pazienti di PCO senza diabete e 14 comandi peso-abbinati. Entrambi i gruppi di pazienti di PCO erano hypertestosteronemic, hyperinsulinemic ed insulina-resistenti in paragone ad un gruppo di comandi peso-abbinati. Tuttavia, i pazienti di PCO con NIDDM hanno differito da quelli senza diabete in quanto avevano elevato i corticosteroidi basali e corticotropina-stimolati (cortisolo, deidroepiandrosterone [DHEA], solfato del deidroepiandrosterone [DHEAS]). L'iperglicemia dei nostri pazienti diabetici non è stata collegata con i loro livelli elevati del testosterone o al loro grado di insulino-resistenza, ma significativamente e positivamente è stata correlata con ipersecrezione adrenale, che a sua volta è stata associata con i difetti di postreceptor nell'azione dell'insulina. Questi risultati suggerirebbero che l'attività corticosurrenale migliorata potesse essere un fattore importante che è alla base dello sviluppo di NIDDM in donne con PCO.



Le risposte adrenali del adrenocorticotropin e dello steroide a stimolazione diliberazione umana dell'ormone provano in adolescenti con i diabeti melliti di tipo I.

Metabolismo (STATI UNITI) settembre 1993, 42 (9) p1141-5

Per determinare se le anomalie della funzione ipotalamico-ipofisi-adrenale di asse si presentano in diabete mellito di tipo I, la corticotropina, il cortisolo, 17 l'idrossiprogesterone (17-OHP), l'androstenedione (D4-A), il rone del dehydroepiandroste (DHEA) e livelli del solfato di DHEA (DS) sono stati misurati dopo (iv) un'iniezione endovenosa di 1 ormone diliberazione umano di microgram/kg (CRH) in adolescenti diabetici e negli oggetti di pari età normali. CRH ha prodotto un aumento coerente nei livelli ematici della corticotropina che era comparabile nei due gruppi. Al contrario, sia la linea di base che le concentrazioni stimolate nel cortisolo erano maggiori in pazienti diabetici. I livelli di 17-OHP aumentato dopo amministrazione di CRH e la grandezza di aumento erano simili in tutti gli oggetti. La stimolazione con CRH ha determinato una risposta integrata attenuata di DS in diabetici rispetto agli oggetti normali con un modello differente della secrezione dell'ormone, mentre nessuna differenza nelle concentrazioni di D4-A è stata individuata fra i due gruppi. I livelli del siero di DHEA di oggetti da entrambi i gruppi hanno subito i simili cambiamenti dopo l'amministrazione di CRH. In conclusione, i pazienti con tipo il diabete di I hanno una risposta discreta dei corticosteroidi a stimolazione di CRH che sembra essere indipendente dalla secrezione della corticotropina. Questo fenomeno ha potuto essere collegato con un effetto diretto di insulina sui sistemi degli enzimi in questione nella via biosintetica dei corticosteroidi o, alternativamente, ad un meccanismo intra-adrenale di CRH/corticotropin che agisce sulla corteccia surrenale in un modo di paracrine.



[Deidroepiandrosterone. Rinascita dopo 13 anni]

Cas Lek Cesk (CECOSLOVACCHIA) 8 settembre 1989, 128 (37) p1157-60

DHEA, un precursore steroide degli androgeni e gli estrogeni ha inoltre un effetto inibitorio su parecchi enzimi, vale a dire sull'beta-idrossilasi 11, sull'ossidasi del NADH e sul glucosio 6 fosfato deidrogenasi. L'ultimo è il tasso che limita l'enzima del ciclo del fosfato del pentosio. Questa via metabolica fornisce alle cellule i fosfati extramitochondrial del pentosio e di NADPH. NADPH è usato per la sintesi degli acidi grassi e degli steroidi. Insieme al fosfato del ribosio 5, NADPH (come coenzima delle riduttasi foliche) è richiesto per la sintesi degli acidi nucleici. Una produzione carente di DHEA è stata trovata per essere responsabile di parecchie malattie l'obesità, tipo del diabete - 2, ipertensione, arteriosclerosi e iperuricemia come pure la crescita maligna (sindrome bassa di DHEA). L'amministrazione di DHEA favorevolmente ha modificato alcuni di questi disordini metabolici. Questi studi sono stati iniziati nel nostro laboratorio nel 1962 e sono stati interrotti nel 1976 perché eravamo a corto di DHEA. A quel tempo la risposta ai nostri risultati era piuttosto teorica, ma gli anni scorsi un il new wave di interesse in DHEA hanno richiesto due simposi consecutivi, in cui i risultati importanti sono stati presentati (Parigi a gennaio e Jena nell'aprile 1989). È un danno che questa nuova tendenza, iniziata nel nostro laboratorio, non potrebbe essere perseguita finora senza interruzione.



L'influenza di fondo genetico sull'espressione delle mutazioni al luogo del diabete nel topo. V. Interazione fra il gene di db e le componenti steroidi delle sulfotransferasi del sesso epatico con suscettibilità genere-dipendente all'iperglicemia.

Endocrinologia (STATI UNITI) febbraio 1989, 124 (2) p912-22

Il sulfurylation steroide rappresenta un meccanismo potenziale per il controllo del livello di steroidi attivi all'interno di un tessuto. Abbiamo delucidato un'interazione fondo-dipendente di ceppo endogamo fra la mutazione del diabete (db) e gli enzimi della sulfotransferasi dello steroide (st), potenzialmente modulanti il livello di ormoni steroidei attive o di loro precursori nel fegato. I mutanti di Gonadectomized sono stati analizzati per correlare come la variazione genere-dipendente e di sforzo nelle attività della st ha interagito con il db per raggiungere il diabetogenesis. Entrambi i sessi sui precedenti di C57BL/KsChp (BKs) hanno sviluppato l'iperglicemia ad esordio precoce severa e la gonadectomia non è riuscito ad impedire il diabete. Al contrario, C3HeB/FeChp (C3HeB) - maschi di db/db, ma non le femmine, erano il diabete suscettibile e la suscettibilità maschio dipendeva completamente da testosterone testicolo-derivato endogeno. La resistenza femminile, a sua volta, dipendeva dagli steroidi ovarici del sesso. I requisiti differenziali di BKs- e maschi e femmine di C3HeB-db/db degli steroidi gonadici del sesso hanno potuto essere spiegati in base alla forza differenziale dell'interazione fra la mutazione di db e le attività epatiche della st. La st epatica dalle femmine adulte normali sulfurylated il deidroepiandrosterone (DHEA), mentre questa attività è scomparso nei cytosols dei maschi adulti normali entro 8 settimane dell'età. Questa inabilità sessualmente dimorphic agli androgeni del sulfurylate () è stata controllata da testosterone. La suscettibilità Diabetogenic nei topi mutanti di BKs di entrambi i sessi è stata associata con la profonda depressione del sulfurylation androgeno/di preandrogen [mutanti femminili che esibiscono almeno un sulfurylation riduttore di 5 volte di DHEA ad una concentrazione quasi-fisiologica (0,2 microM)]. Questo sulfurylation riduttore androgeno/di preandrogen si è presentato concomitante a un'accelerazione di 10 volte del sulfurylation dell'estrone (E1) (ad una concentrazione di limitazione di 0,2 microM), essenzialmente producente uno stato epatico hyperandrogenized del tessuto. Queste variazioni estreme nelle preferenze del substrato della st non sono state osservate nelle femmine diabete-resistenti di C3HeB-db/db. L'analisi cinetica della st epatica semipurificata dalle femmine di BKs-db/db ha mostrato una diminuzione di 10 volte nel chilometro per E1 (evidente chilometro = 0,9 microM in mutanti contro microM 9,0 nei normali). Considerando che il chilometro per DHEA non ha differito dal valore di controllo, la st epatica dalle femmine di BKs-db/db ha mostrato una velocità massima 10 volte in diminuzione per il sulfurylation di DHEA (1230 contro 12750 pmol/mg.h nelle preparazioni di controllo). Gli effetti antihyperglycemic della terapia dietetica E1 sono stati associati con il sulfurylation migliorato dell'androgeno nelle femmine di BKs-db/db ed il ripristino del sulfurylation dell'androgeno nei maschi di BKs-db/db. (ESTRATTO TRONCO A 400 PAROLE)



Effetti terapeutici del deidroepiandrosterone (DHEA) e dei suoi metaboliti in topi mutanti obesi-hyperglycemic.

Ricerca di biol di Prog Clin (STATI UNITI) 1988, 265 p161-75

Il deidroepiandrosterone (DHEA) alimentato a 0,4% ed i suoi metaboliti, 3 alfa-hydroxyetiocholanolone (alfa-ET) e 3 beta-hydroxyetiocholanolone (beta-ET), alimentato a 0,1%, avevano segnato le proprietà dell'anti-obesità ed anti--hyperglycemic in topi mutanti con le singole mutazioni dell'obesità del gene (diabete, db; obeso, ob; giallo possibile, Avy). Gli effetti terapeutici hanno differito secondo la mutazione come pure i precedenti innati su cui la mutazione è stata mantenuta. Questi steroidi hanno impedito l'inizio dell'iperglicemia ed hanno ridotto il tasso di obesità nei topi di ob/ob e di C57BL/6J-db/db, mentre nei topi di C57BL/KsJ-db/db, solo l'iperglicemia è stata impedita. Il mutante giallo possibile (di Avy), esibente uno stato lentamente di sviluppo dell'obesità, ha risposto a tutti gli steroidi con una profonda diminuzione nel tasso di obesità connesso con le concentrazioni in diminuzione nell'insulina del plasma. Il trattamento steroide della maggior parte dei mutanti del topo è stato associato con l'ingestione di cibo normale o aumentata, una caratteristica che suggerisce una diminuzione nell'efficienza metabolica. Per valutare tutto lo spreco di energia potenziale da stimolazione steroide dei cicli inutili abbiamo esaminato i tassi di lipogenesi, di gluconeogenesi e di consumo di ossigeno in topi normali e mutanti steroide-trattati. Con l'eccezione possibile del tasso di gluconeogenesi che nei mutanti dell'obesità è stata ridotta coerente al normale dal trattamento, non ci erano cambiamenti metabolici di grandezza sufficiente per rappresentare la profonda diminuzione nell'efficienza metabolica. Tutti i trattamenti hanno rafforzato l'azione di insulina. Questo potenziamento può cambiare l'equilibrio ormonale tali che i cambiamenti secondari nei tassi di molte vie metaboliche possono interagire per produrre una grande diminuzione nell'efficienza metabolica.



Modulazione di crescita, di differenziazione e di carcinogenesi dal deidroepiandrosterone.

Enzima Regul (INGHILTERRA) 1987, 26 p355-82 di adv

Deidroepiandrosterone (3 beta-hydroxy-5-androsten-17-one; DHEA) ed i suoi coniugati sono steroidi di circolazione abbondanti che nascono in gran parte dalla corteccia surrenale. I loro livelli diminuiscono profondo con l'età in esseri umani di entrambi i sessi, poichè l'incidenza della maggior parte dei cancri aumenta. I bassi livelli di questi steroidi sono stati associati con la presenza e rischiano il ofdevelopment di cancro. L'amministrazione di DHEA ai roditori produce la protezione contro i tumori spontanei e la carcinogenesi chimica, sopprime l'obesità senza significativamente colpire l'ingestione di cibo, migliora la severità del diabete in topi geneticamente diabetici e reprime i processi autoimmuni. DHEA e gli steroidi relativi inoltre diminuiscono gli effetti mitogenici degli agenti cancerogeni, dei promotori del tumore e delle lectine della pianta e bloccano dalle le trasformazioni virali ed indotte da agente delle cellule. DHEA e determinati congeners sono inoltre inibitori potenti ed abbastanza specifici delle deidrogenasi di mammalianglucose-6-phosphate. Abbiamo osservato che la conversione dei cloni del preadipocyte 3T3-L1 e 3T3-F442A al fenotipo del adipocyte, in risposta agli stimoli appropriati di differenziazione (siero fetale del vitello, insulina, desametasone e 1 methyl-3-isobutylxanthine), è bloccata da DHEA e da altri inibitori steroidei del glucosio 6 fosfato deidrogenasi. I requisiti strutturali del blocco della differenziazione del adipocyte e del glucosio 6 fosfato deidrogenasi d'inibizione sono correlati molto attentamente. La prova è esaminata che suggerisce che l'inibizione di glucose-6-phosphatedehydrogenase sia centrale alle azioni di differenziazione-didascalia e anticarcinogenic di DHEA e degli steroidi relativi. I cloni del preadipocyte 3T3 forniscono un sistema importante per l'analisi dei meccanismi degli effetti di DHEA sulla crescita, sulla differenziazione e sulla carcinogenesi. (94 Refs.)



I metaboliti androgeni e estrogeni in siero dei topi hanno alimentato il deidroepiandrosterone: relazione agli effetti antihyperglycemic.

Metabolismo (STATI UNITI) settembre 1987, 36 (9) p863-9

Il prehormone steroide, il deidroepiandrosterone (DHEA) ha effetti hyperglycemic di potentanti una volta caricato la dieta dei topi geneticamente diabetici di C57BL/KsJ-db/db. Lo scopo di questa ricerca era di analizzare i cambiamenti nei livelli steroidi del sesso in siero dei topi alimentati DHEA e di confrontare le potenze antihyperglycemic di vari metaboliti per chiarire il meccanismo di azione di DHEA. Le radioimmunoanalisi steroidi hanno indicato che DHEA dietetico ha fornito il sangue nelle alte concentrazioni ed attivamente è stato metabolizzato ad entrambi gli androgeni (testosterone, T; diidrotestosterone, DHT) ed estrogeni (estrone, E1; 17 beta-estradiolo, E2). Questo metabolismo non ha richiesto le ghiandole surrenali intatte o le gonadi. Di maschio normali di C57BL/KsJ (nel +/+), la conversione di DHEA agli androgeni era la caratteristica prominente; nei maschi di db/db, DHEA che alimentano non solo siero aumentato T e DHT, ma anche siero E1 e livelli E2. I topi di db/db avevano aumentato gli importi del tessuto adiposo che hanno sequestrato 3H-E2 più per via endovenosa iniettato; questo grasso corporeo supplementare ha potuto rappresentare l'aromatizzazione aumentata dei precursori DHEA-derivati dell'estrogeno. I confronti delle potenze antihyperglycemic relative dei metaboliti steroidi androgeni e estrogeni di DHEA nei topi di db/db hanno indicato che gli estrogeni ed i metaboliti con le proprietà estrogene (androstenediol) o quel il convertibile agli estrogeni (solfato di DHEA) era il più potente. Sebbene 17 beta-E2 siano efficaci per iniezione o per os, DHEA era efficace soltanto una volta amministrato per os, implicando la conversione dell'apparato alimentare di DHEA ai reattivi più biologicamente attivi. Sulla base della posizione chiave di DHEA come prehormone per gli androgeni, gli estrogeni, i andetiocholanolones, una spiegazione degli effetti apparentemente paradossali esercitati da questo composto nel blocco della malattia autoimmune, l'iperglicemia, l'obesità e la neoplasia sono stati proposti.



Effetti di Antiobesity dei etiocholanolones nel diabete (db), nel giallo possibile (Avy) ed in topi normali.

Endocrinologia (STATI UNITI) dicembre 1985, 117 (6) p2279-83

Due metaboliti del deidroepiandrosterone steroide adrenale (DHEA), di 3alpha-hydroxyetiocholanolone e di 3 beta-hydroxyetiocholanolone, sono stati trovati per avere proprietà di antiobesity riguardo sia alla prevenzione dello sviluppo dell'obesità come pure alla perdita di peso dopo che l'obesità è stata stabilita. Tutti tipi dell'obesità studiati hanno risposto alla terapia del metabolita in misura maggiore o minore. L'obesità più naturale veduta in determinati sforzi dei topi con invecchiamento ha risposto il più rapidamente all'alimentazione di qualsiasi metabolita. L'efficace dosaggio (0,1%) ha alimentato dentro la dieta era soltanto un quarto del dosaggio richiesto affinchè DHEA produca lo stesso effetto nell'impedire i sintomi del diabete nei topi mutanti diabetici di C57BL/Ks (db). A differenza di DHEA, nessuno dei due metabolita ha prodotto gli effetti collaterali estrogeni o androgeni affatto indesiderabili. 3 l'alfa-hydroxyethiocholanolone e 3 beta-hydroxyetiocholanolone, precedentemente considerato soltanto come prodotti finiti inerti di metabolismo degli steroidi, ha azioni utili in topi con i vari stati dell'diabete-obesità e può essere effettori metabolici nel loro diritto.



Effetto di fondo genetico sugli effetti terapeutici del deidroepiandrosterone (DHEA) nei mutanti di diabete-obesità ed in topi normali invecchiati.

Diabete (STATI UNITI) gennaio 1984, 33 (1) p26-32

Il deidroepiandrosterone (DHEA) è stato alimentato a 0.1-0.4% nella dieta (ob/ob) a C57BL/KsJ geneticamente diabetico (db/db) o obeso (BL/Ks) o a C57BL/6J (BL/6) topi. Il trattamento dei topi di ob/ob o di BL/Ks-db/db con 0,4% DHEA ha impedito l'iperglicemia, l'atrofia dell'isolotto ed il diabete severo connesso con questo fondo innato, ma non ha colpito l'obesità ed il consumo alimentare. I topi omozigotici del diabete o) ob (obesi (db) sui precedenti BL/6 erano più sensibili a DHEA e l'iperglicemia delicata e transitoria connessa con ob o l'espressione genica di db sui precedenti innati BL/6 potrebbe essere impedita da 0,1% DHEA. Sia il peso corporeo che il consumo alimentare sono stati diminuiti in mutanti BL/6 mantenuti su 0,1% DHEA mentre questo effetto non è stato visto nei mutanti di BL/Ks alimentati fino a 0,4% DHEA. Terapia iniziale con 0,4% DHEA, iniziati a 2 settimane dell'età, impediti il developmentof la maggior parte dei sintomi del diabete ed in diminuzione il tasso di obesità in cuccioli di tutti i genotipi. Oltre agli effetti terapeutici su entrambi i mutanti obesi, DHEA ha effettuato i cambiamenti significativi in uno studio di invecchiamento facendo uso dei topi normali della femmina BL/6. Quattro settimane del trattamento di DHEA iniziate a 2 anni dell'età hanno migliorato la tolleranza al glucosio ed allo stesso tempo hanno ridotto l'insulina del plasma “ad un più giovane„ livellato. Ciò suggerisce che DHEA possa agire in topi mutanti insulina-resistenti e nell'invecchiamento dei topi normali per aumentare la sensibilità ad insulina.



Effetti terapeutici del deidroepiandrosterone (DHEA) in topi diabetici.

Diabete (STATI UNITI) settembre 1982, 31 (9) p830-3

Il deidroepiandrosterone (DHEA), uno steroide secretivo adrenale importante in esseri umani, era terapeutico una volta caricato una concentrazione di 0,4% ai topi di C57BL/KsJ con il diabete non insulino dipendente o insulino-dipendente. I topi geneticamente diabetici (db/db) di entrambi i sessi sviluppano l'obesità ed intolleranza ed iperglicemia del aglucose connesse con insulino-resistenza entro 2 Mo dell'età ed esibiscono la necrosi della cellula beta e l'atrofia dell'isolotto entro 4 Mo. Al contrario, l'alimentazione di DHEA iniziata fra 1 e 4 Mo dell'età, mentre soltanto moderatamente efficace nell'impedire l'obesità, ha impedito gli altri cambiamenti patogeni ed ha effettuato una remissione rapida dell'iperglicemia, una conservazione della struttura e della funzione di cellula beta e una sensibilità aumentata dell'insulina come misurata dai test di tolleranza al glucosio. L'alimentazione di DHEA era inoltre terapeutica a di topo maschio normali di C57BL/KsJ resi diabetici dalle dosi basse multiple dello streptozotocin (SZ). Mentre i trattamenti di DHEA non hanno bloccato l'azione citotossica diretta della SZ sulle cellule beta o lo sviluppo del insulitis, lo steroide ha moderato significativamente la severità del diabete seguente (il consumo riduttore di acqua e di iperglicemia ed ha aumentato l'insulina del plasma ed i numeri del residuo, cellule beta granulate.