VITAMINA D3



Indice
immagine Effetti degli analoghi potenti di vitamina D3 su proliferazione clonale delle linee cellulari umane del carcinoma della prostata
immagine atto acido cis-retinoico D3 e 9 di 1,25-Dihydroxyvitamin sinergico per inibire l'accumulazione del growthcause delle cellule in G1
immagine Gli effetti del dihydroxyvitamin 1,25 D3 e dei suoi analoghi su induzione degli apoptosi in cellule di cancro al seno
immagine L'espressione del ricevitore di vitamina D è richiesta per modulazione della crescita da 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 nella linea cellulare prostatica umana ALVA-31 di carcinoma
immagine Induzione di fattore-beta attività autocrina di trasformazione di crescita da acido tutto trasporto retinoico e di 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in cellule epiteliali prostatiche del ratto NRP-152
immagine I 16 analoghi ene di vitamina D
immagine Controllo di proliferazione e di differenziazione di LNCaP: Azioni ed interazioni dell'acido degli androgeni, di retinoide 1alpha, 25-dihydroxycholecalciferol, tutto trasporto, acido retinoico cis 9 e fenilacetato
immagine 1,25-Dihydroxy-16-ene-23-yne-vitamin D3 e proliferazione delle cellule di carcinoma della prostata in vivo
immagine Azioni degli analoghi di vitamina D3 sulle linee cellulari umane del carcinoma della prostata: Confronto con il dihydroxyvitamin 1,25 D3
immagine Cellule di carcinoma della prostata umane: Inibizione di proliferazione dagli analoghi di vitamina D
immagine Vitamina D e carcinoma della prostata: Ricevitori 1,25 ed azioni di Dihydroxyvitamin D3 nelle linee cellulari umane del carcinoma della prostata
immagine Terapia combinata con la calcitonina di color salmone e le dosi elevate dei metaboliti attivi di vitamina D3 nell'iperparatiroidismo uremico
immagine 24,25 il completamento di dihydroxyvitamin D corregge l'iperparatiroidismo e migliora le anomalie scheletriche nel rachitismo hypophosphatemic X-collegato - uno studio clinico del centro di ricerca
immagine il trattamento di 1-alpha-hydroxyvitamin D3 fa diminuire il volume d'affari dell'osso e modula gli ormoni diregolamento in donne postmenopausali in anticipo
immagine Vitamina D o carbonato di calcio orale nella prevenzione della malattia renale dell'osso?
immagine 24,25 il completamento di dihydroxyvitamin D corregge gli equilibri del calcio di Intradialytic con differenti livelli del dializzato del calcio. Effetti sulla funzione cardiovascolare del paratiroide e di stabilità
immagine Effetti biochimici di calcio e del completamento di vitamina D in anziano, istituzionalizzati, pazienti D-carenti della vitamina
immagine Calcio, fosfato, vitamina D ed il paratiroide
immagine Fattori determinanti per il dihydroxycholecalciferol 1,25 del siero nell'iperparatiroidismo primario
immagine Trattamento con la vitamina D attiva (alphacalcidol) in pazienti con iperparatiroidismo primario delicato
immagine L'effetto di 1,25 (l'OH) 2 vitamina D3 sui sottoinsiemi di CD4+/CD8+ dei linfociti T in donne postmenopausali
immagine il trattamento di 1-alpha-hydroxyvitamin D3 fa diminuire il volume d'affari dell'osso e modula gli ormoni diregolamento in donne postmenopausali in anticipo
immagine Miglioramento del osteopenia emiplegia-collegato più di 4 anni dopo il colpo da 1alpha-hydroxyvitamin D3 e dal completamento del calcio
immagine Un effetto di 1,25 (l'OH) 2 vitamina D3 sul fattore-Io del tipo di insulina di circolazione di crescita e di microglobulina beta2 in pazienti con osteoporosi
immagine Un catabolismo aumentato 25 del hydroxyvitamin D in pazienti con la gastrectomia parziale ed i livelli elevati 1,25 di dihydroxyvitamin D. Implicazioni per la malattia metabolica dell'osso
immagine L'effetto della stagione e della latitudine su formazione in vitro di vitamina D da luce solare nel Sudafrica
immagine Gli effetti del trattamento di 2 anni di osteoporosi con il vitamina D3 1alpha-hydroxy su densità minerale ossea e dell'incidenza della frattura: Un controllato con placebo, studio prospettivo della prova alla cieca
immagine 1,25-Dihydroxyvitamin D3 migliora sinergico l'attività e l'espressione enzimatiche dell'acido ribonucleico del messaggero per il citocromo P450 di aromatasi con desametasone secondo il livello del ricevitore di vitamina D in osteoblasto umano coltivato
immagine 1,25-dihydroxyvitamin D3 blocca reversibilmente la progressione di ricadere l'encefalomielite, un modello della sclerosi a placche
immagine il Tutto trasporto e l'acido retinoico cis 9 migliorano la differenziazione monocytic 1,25 di dihydroxyvitamin D3-induced delle cellule U937.
immagine L'espressione dell'alfa del ricevitore di retinoide X è aumentata sopra differenziazione cellulare monocytic.
immagine Combinazione 20 di analogo potente della epi-vitamina D3 (KH 1060) con 9 - l'acido cis-retinoico irreversibilmente inibisce la crescita clonale, fa diminuire l'espressione bcl-2 ed induce gli apoptosi in cellule leucemiche HL-60
immagine La differenziazione di Monocytic modula la risposta apoptotica all'alfa anti--Fas citotossica di fattore di necrosi tumorale e dell'anticorpo in cellule umane del monoblast U937
immagine Arresto di crescita delle cellule di mieloma, apoptosi e modulazione del ricevitore interleukin-6 indotta da EB1089, da un derivato di vitamina D3, da solo o in collaborazione con desametasone
immagine Mutazione nel dominio legante-legante dell'alfa acida retinoica del ricevitore in cellule leucemiche HL-60 resistenti ad acido retinoico e con la sensibilità aumentata agli analoghi di vitamina D3
immagine 1,25-dihydroxyvitamin D3 innesca le cellule promyelocytic acute per da differenziazione monocytic indotta TPA attraverso sia PKC che le cascate di fosforilazione della tirosina.
immagine [Sintesi dei retinoidi con un gruppo polare modificato e la loro attività antitumorale. Riferisca la I]
immagine Induzione di differenziazione in cellule murine di erythroleukemia da 1 alfa, vitamina D3 25-dihydroxy.
immagine La differenziazione sinergica delle cellule U937 da acido retinoico tutto trasporto e da 1 alfa, 25 il dihydroxyvitamin D3 è associata con l'espressione dell'alfa del ricevitore di retinoide X.
immagine 1,25 (l'OH) 2-16ene-vitamin D3 sono un agente antileukemic potente con potenziale basso di causare l'eccesso di calcio nel sangue.
immagine Inibizione di crescita delle cellule di cancro al seno dal trattamento combinato con gli analoghi ed il tamoxifene di vitamina D3.
immagine L'effetto antiproliferativo degli analoghi di vitamina D3 non è mediato tramite inibizione della via AP-1, ma può essere collegato con selettività del promotore.
immagine 1,25 (l'OH) 2 vitamina D3 ed acido retinoico si contrappongono all'ipertrofia endotelina-stimolata dei miociti cardiaci del ratto neonatale.
immagine Un effetto inibitorio di 220 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 sulla proliferazione delle linee cellulari del cancro del pancreas.
immagine Le risposte antiproliferative a due linee cellulari umane del tumore del colon al vitamina D3 sono modificate diversamente da acido cis-retinoico 9.
immagine Vitamina D: un modulatore di proliferazione e di differenziazione delle cellule
immagine Gli analoghi di vitamina D3 inibiscono la crescita ed inducono la differenziazione in cellule umane di neuroblastoma LA-N-5

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Un catabolismo aumentato 25 del hydroxyvitamin D in pazienti con la gastrectomia parziale ed i livelli elevati 1,25 di dihydroxyvitamin D. Implicazioni per la malattia metabolica dell'osso

Giornale di endocrinologia e di metabolismo clinici (U.S.A.), 1997, 82/1 (209-212)

I metaboliti di vitamina D del siero e PTH sono stati misurati in sette oggetti con una storia della gastrectomia parziale precedente (PGX) e della malattia metabolica dell'osso. Il tono-quarto di eliminazione (3H) di 25-hydroxyvitamin D3 ((3H) 25OHD3) in siero è stato valutato dopo una dose di impulso del dispositivo di venipunzione 5 del microCi (26,27-3H) 25OHD3. Il siero mediano 25OHD3 era 37,5 (27.5-101.3) nmol/L, (gamma normale (NR) 10.8-58.5 nmol/L), dihydroxyvitamin medio 1,25 del siero D (1,25- (l'OH) 2D3) è stato alzato a 175 + o - 72 pmol/L, (NR 48-120 pmol/L) e PTH medio erano inoltre alti, 67 + o - 27 ng/L, (NR 10 - 60 ng/L). Il tono-quarto del siero (3H) 25OHD3 ha variato a partire dai 10.9-21.2 giorni. Una forte correlazione negativa è esistito fra il tono-quarto (3H) 25OHD3 ed il siero 1,25 - (l'OH) 2D3 (coefficiente di correlazione rigoglioso dello Spearman (r = -0,82, P = 0,002)) e PTH) Coefficiente di correlazione rigoglioso dello Spearman (r = -0,81, P = 0,001)). Quattro oggetti che hanno avuti alte concentrazioni di iniziale PTH (60-115 ng/L) ed elevato 1,25- (l'OH) 2D livelli (162300 pmol/L) sono stati rivalutati dopo il completamento del calcio per sopprimere l'iperparatiroidismo secondario (2degreeHPT). In questo sottogruppo, il trattamento successivo PTH è caduto da 82 + o - da 24 - da 52 + o dalla B 24 ng/L (media più o meno la deviazione standard), non significativa; 1,25- (l'OH) 2D sono caduto da 210 più o meno 61 - 116 più o meno 28 pmol/L, P = 0,015; ed il tono-quarto (3H) 25OHD3 è aumentato da 13,2 + o - da 1,9 - 18,9 più o meno i 3,1 giorni, P = 0,012. I pazienti con PGX e prova di 2degreeHPT con elevato 1,25 (l'OH) 2D hanno un tono-quarto riduttore (3H) 25OHD3 e questo può spiegare la suscettibilità aumentata degli oggetti all'osteomalacia. Il completamento del calcio sopprime 2degreeHPT, aumenta il tono-quarto (3H) 25OHD3 e può proteggere da osteoporosi e dall'osteomalacia di PGX.



L'effetto della stagione e della latitudine su formazione in vitro di vitamina D da luce solare nel Sudafrica

Giornale medico sudafricano (Sudafrica), 1996, 86/10 (1270-1272)

Obiettivi. per valutare l'effetto della stagione e della latitudine sulla formazione in vitro di previtamin D3 e vitamina D3 7 dal dehydrochloresterol (7-DHC) da luce solare in due città a nel Sudafrica, Cape Town e Johannesburg. Metodi. Uno studio in vitro che utilizza le fiale che contengono 7-DHC, che sono stati esposti a luce solare per un periodo di 1 ora fra l'8:00 ed il 17:00 1 giorno un il mese per un anno. Previtamin D3 e vitamina D3 è stato separato da 7-DHC da cromatografia liquida a alta pressione e gli importi formati sono stati calcolati con l'uso delle norme esterne. La variazione stagionale segnata Results.A nella produzione di vitamina D3 è stata notata a Cape Town, con pochissimo che è formato durante i periodi invernali degli aprile a settembre. A Johannesburg, la formazione in vitro è cambiato poco durante tutto l'anno ed era simile a quella trovata a Cape Town durante l'estate. Durante le ore soleggiate, la produzione di vitamina D3 era massima al mezzogiorno e le piccole quantità ancora stavano formande fra l'8:00 ed il 9:00 e fra il 16:00 ed il 17:00 durante l'estate. Durante l'inverno a Cape Town, la formazione di punta al mezzogiorno era di meno di un terzo di quello a Johannesburg e gli importi trascurabili sono stati formati prima del 10:00 e dopo il 15:00. Conclusioni. La variazione stagionale precedentemente documentata in hydroxyvitamin D del siero 25 registrato in pazienti a Johannesburg è probabilmente una conseguenza dell'abbigliamento aumentato indossato e dell'all'aperto speso tempo in diminuzione durante l'inverno, piuttosto di quanto la radiazione ultravioletta in diminuzione che raggiunge la terra. La formazione in vitro limitata di vitamina D3, durante l'inverno a Cape Town può avere implicazioni cliniche in quanto la gestione del malattie delle ossa metabolico come il rachitismo e l'osteoporosi è interessata. Gli infanti allattati al seno residenti nell'area sono probabili soffrire dal rachitismo di carenza di vitamina D a meno che i supplementi di vitamina D siano forniti, o le madri sono incoraggiate a prendere i loro bambini all'aperto.



Gli effetti del trattamento di 2 anni di osteoporosi con il vitamina D3 1alpha-hydroxy su densità minerale ossea e dell'incidenza della frattura: Un controllato con placebo, studio prospettivo della prova alla cieca

Giornale endocrino (Giappone), 1996, 43/2 (211-220)

Uno studio di prova alla cieca biennale ha controllato e valutato gli effetti 1alpha- del vitamina D3 idrossilato (1alpha (OH) D3) sulle densità minerali ossee lombari (L2-4BMD) e dal corpo intero (TBBMD) e sull'avvenimento della frattura in 113 pazienti osteoporotici femminili che ricevono 0,75 microg/giorni di 1alpha (OH) D3 (n=57) o un placebo (n=56) con il completamento del calcio in entrambi i gruppi. L2-4BMD ha aumentato 1,81% e 2,32% dopo un e 2 anni nel gruppo 1alpha (OH) D3, ma ha fatto diminuire 1,89% (P&lt0.05) e 0,28% nel gruppo del placebo. Una differenza significativa (P&lt0.01) è esistito fra i due gruppi dopo un anno. TBBMD è diminuito significativamente nel gruppo del placebo da 3,34% (P&lt0.01) e da 3,52% dopo un e 2 anni. Sei nuove fratture si sono presentate nel gruppo di controllo, ma in soltanto due 1alpha (OH) D3 nel gruppo (ratio=0.343 dispari, gamma di fiducia di 95%; 0.0648-1.815). C'erano effetti contrari non seri del trattamento 1alpha (OH) D3. È stato concluso che il trattamento biennale con 1alpha (OH) D3 ha aumentato il BMD lombare ed ha inibito la diminuzione in TBBMD. Sebbene non sia significativo, il nuovo avvenimento di frattura nel gruppo 1alpha (OH) D3 era intorno 1/3 di quello nel gruppo di controllo.



1,25-Dihydroxyvitamin D3 migliora sinergico l'attività e l'espressione enzimatiche dell'acido ribonucleico del messaggero per il citocromo P450 di aromatasi con desametasone secondo il livello del ricevitore di vitamina D in osteoblasto umano coltivato

Endocrinologia (U.S.A.), 1996, 137/5 (1860-1869)

Non ogni donna postmenopausale con un a basso livello di estrogeno soffre da osteoporosi e da nessuna correlazione di densità ossea con il livello dell'estrogeno del siero, ma una correlazione significativa con gli androgeni adrenali, è notata spesso. Il vitamina D3 è stato riferito per essere in vitro osteoclastic, mentre l'efficacia del vitamina D3 per il trattamento di osteoporosi è clinicamente pertinente. Per studiare i ruoli di questi fattori nello sviluppo di osteoporosi, abbiamo caratterizzato l'attività di aromatasi che converte gli androgeni in estrogeni in osteoblasto umano, perché le donne postmenopausali mantengono i considerevoli livelli di androgeni adrenali. I glucocorticoidi a 10-9-10-7 m. hanno indotto transitoriamente l'espressione e l'attività enzimatica del citocromo P450 (P450 (AROM) di aromatasi) in osteoblasto coltivato primario ed in K (m) il valore per l'androstenedione (4,7 + o -2,9 nanometro) era più basso di quello in tessuto adiposo ed in pelle. L'osteoblasto umano ha mostrato una specificità del promotore differente da quella trovata in altri tessuti. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25- (l'OH) 2D3) da solo non ha indotto l'attività di aromatasi, ma dall'l'espressione genica indotta da glucocorticoide migliorata e mantenuta P450 (AROM). Questo effetto sinergico non è stato osservato da altri steroidi del sesso o acidi retinoici. Il potenziamento di attività P450 (AROM) da 1,25 (l'OH) 2D3 diversi da 0,94 volte (nessun potenziamento) 2,40 alla volta (potenziamento massimo) fra il singolo osteoblasto umano esaminato, ma la grandezza del potenziamento è stata correlata significativamente con il livello di RNA messaggero del ricevitore di vitamina D (P < 0,05). Il cicloesimmide non ha abolito l'effetto sinergico di 1,25 (l'OH) 2D3, suggerenti che la sintesi delle proteine sollevata de non fosse richiesta per il sinergismo con 1,25- (l'OH) 2D3. Questi risultati indicano che il tessuto dell'osso può sintetizzare l'estrogeno dagli androgeni adrenali da un'attività unica di aromatasi secondo il livello di ricevitore di vitamina D espresso.



1,25-dihydroxyvitamin D3 blocca reversibilmente la progressione di ricadere l'encefalomielite, un modello della sclerosi a placche

Atti dell'Accademia nazionale delle scienze degli Stati Uniti d'America (U.S.A.), 1996, 93/15 (7861-7864)

L'encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) è una malattia autoimmune creduta per essere un modello per la sclerosi a placche di malattia umana (ms). Indotto immunizzando i topi di B10.PL con la proteina di base della mielina (MBP). EAE completamente è stato impedito tramite l'amministrazione del dihydroxyvitamin 1,25 D3 (1,25 - (l'OH) 2D3). 1,25- (l'OH) 2D3 potrebbero anche impedire la progressione di EAE una volta amministrati all'aspetto dei primi sintomi di inabilità. Un ritiro di 1,25- (l'OH) 2D3 ha provocato una ripresa della progressione di EAE. Quindi, il blocco da 1,25- (l'OH) 2D3 è reversibile. Una carenza della vitamina D ha provocato una suscettibilità aumentata a EAE. Quindi, 1,25- (l'OH) 2D3 o i suoi analoghi sono potenzialmente importanti per il trattamento di sig.ra.



il Tutto trasporto e l'acido retinoico cis 9 migliorano la differenziazione monocytic 1,25 di dihydroxyvitamin D3-induced delle cellule U937.

Leuk ricerca (INGHILTERRA) agosto 1996, 20 (8) p665-76

L'acido retinoico (RA) e il dihydroxyvitamin 1,25 D3 (D3) sono ben noti per l'induzione della differenziazione in molte linee cellulari leucemiche. Le vie di segnalazione nucleari di RA e di D3 sono mediate tramite i loro ricevitori cognate, il ricevitore acido retinoico (RAR) ed il ricevitore di vitamina D3 (VDR), rispettivamente. Il ricevitore di retinoide X (RXR) è un fattore ausiliario che forma un heterodimer con RAR e VDR, permettendo alla loro attivazione trascrizionale efficiente. 9-cis RA, un legante ad alta affinità per RXR, espressione notevolmente migliorata di D3-induced CD14 in cellule U937, mentre il RA da solo non ha indotto l'espressione CD14. il RA 9-cis inoltre ha provocato i cambiamenti morfologici delle cellule U937 alle cellule del tipo di macrofago una volta combinato con D3, mentre il RA da solo ha provocato le cellule del tipo di granulocita. Il RA e D3 hanno migliorato insieme c-fms l'espressione, attività fagocitica ed agito sinergico per promuovere l'attività di riduzione di tetrazolium del nitroblue e per inibire la proliferazione. L'analisi nordica ha indicato che le cellule U937 essenzialmente hanno espresso l'RAR-alfa, VDR e i mRNAs dell'RXR-alfa. Il RA o D3 da solo o in associazione non ha colpito l'RAR-alfa e l'espressione di VDR, mentre RA cis 9 il RA cis e 9 più RA tutto trasporto ha ridotto significativamente l'espressione dell'RXR-alfa. Interessante, D3 ha potuto ristabilire il giù-regolamento dell'RXR-alfa mRNA da RA cis 9. Questi risultati suggeriscono che ci sia incrocio delle vie di segnalazione nucleari di RA e di D3. Ciò può avere implicazioni cliniche in quel RA e D3 può essere utilizzato in associazione per la terapia d'induzione nella leucemia mieloide acuta e nella sindrome mielodisplastica.



L'espressione dell'alfa del ricevitore di retinoide X è aumentata sopra differenziazione cellulare monocytic.

Biochimica Biophys ricerca Commun (STATI UNITI) 18 marzo 1996, 220 (2) p315-22

1 alfa, 25-Dihydroxyvitamin D3 (VD) è un induttore potente di differenziazione monocytic sia delle cellule normali che leucemiche. I suoi effetti sono mediati dal suo ricevitore nucleare (VDR). L'attivazione efficiente del gene richiede il heterodimerization di VDR con i ricevitori di retinoide X (RXR). Nello studio presente facendo uso degli anticorpi specifici, abbiamo analizzato l'espressione di alfa proteina di RXR in cellule mononucleari del sangue dai pazienti mieloidi acuti (AML) (10 casi) e dalle linee cellulari myelomonocytic arrestate nelle fasi differenti di differenziazione. Abbiamo osservato che l'alfa espressione di RXR è aumentato durante la differenziazione myelomonocytic, poiché i livelli elevati sono stati trovati nei campioni di AML e nelle linee cellulari myelomonocytic che hanno le quantità elevate dei precursori monocytic. Inoltre abbiamo dimostrato che cellule leucemiche fresche, qualunque la loro fase di differenziazione come pure linee cellulari myelomonocytic, risponde a VD tramite un aumento nei livelli dell'alfa di RXR. Le combinazioni tutto trasporto di acido retinoico (RA) e di VD, hanno aumentato in alcuni casi questo effetto. Questa risposta suggerisce la partecipazione dell'alfa di RXR nella differenziazione monocytic sopra il trattamento di VD.



Combinazione 20 di analogo potente della epi-vitamina D3 (KH 1060) con 9 - l'acido cis-retinoico irreversibilmente inibisce la crescita clonale, fa diminuire l'espressione bcl-2 ed induce gli apoptosi in cellule leucemiche HL-60

Ricerca sul cancro (U.S.A.), 1996, 56/15 (3570-3576)

il Tutto trasporto l'acido retinoico (RA) è il primo altamente efficace agente d'induzione per induzione della remissione in pazienti con la leucemia promyelocytic acuta. Tuttavia, le remissioni sono di breve durata perché il trattamento non riesce ad indurre la differenziazione completa e non riesce a sradicare il clone maligno. Per eliminare rapidamente il clone maligno, nell'analogia con la chemioterapia aggressiva, la combinazione di differenziazione potente e di droghe dell'apoptosi-induzione che lavorano con i ricevitori differenti e le vie del segnale può essere utile. L'intervento concreto del vitamina D3 (1,25-dihydroxyvitamin D3; 1,25 (l'OH) 2D3) inibiscono la proliferazione ed inducono la differenziazione delle cellule leucemiche mieloidi. Il cis-RA 9, a differenza di tutto trasporto RA che lega soltanto i ricevitori acidi retinoici, è un alto legante di affinità per entrambi i ricevitori acidi retinoici ed i ricevitori di retinoide X. Lo scopo di questo studio era di valutare il potenziale terapeutico di combinazione dell'analogo di vitamina D3, 20 epi-22-oxa- 24a, 26a, 27a-tri-homo-1alpha, 25 (l'OH) 2D3 (KH 1060), che appartiene alla famiglia dei 20 analoghi potenti epi-1,25 (OH) 2D3, con cis-RA 9 valutando i loro effetti sulla proliferazione, sulla differenziazione e sugli apoptosi della linea cellulare umana HL-60 di leucemia in vitro. I nostri dati indicano che il KH 1060 da solo è un inibitore molto potente di proliferazione clonale di HL-60, ma questo effetto è reversibile e che il cis-RA 9 da solo è un inibitore debole di proliferazione clonale delle cellule HL-60. Al contrario, la combinazione di KH 1060 e 9 - cis-RA sinergico ed irreversibilmente inibito la proliferazione clonale delle cellule HL-60 e degli apoptosi indotti, come individuato tramite i cambiamenti morfologici e la frammentazione del DNA. Questa combinazione inoltre ha colpito l'espressione dei geni in relazione con apoptosi. La proteina bcl-2 si è trasformata in quasi inosservabile ed in espressione della proteina del bax aumentata leggermente (il bax: il rapporto bcl-2 era volta 14 più superiore a in cellule non trattate). La differenziazione delle cellule trattate HL-60 è stata valutata dalla loro capacità di produrre il superossido, come misurato da riduzione di nitro tetrazolium blu, dalla macchiatura positiva per l'esterasi dell'acetato del alfa-naftile, dalla fagocitosi, dalla morfologia e dall'analisi agli degli indicatori diretti a membrana di differenziazione con l'immunofluorescenza di due colori. Il trattamento con la combinazione di KH CIS-RA 1060 e 9 era un induttore potente di differenziazione di HL-60, con le cellule che sviluppano un fenotipo myelomonocytic. Riassumendo, i nostri dati dimostrano che la combinazione sia di KH CIS-RA 1060 che 9 crescita clonale irreversibilmente e simultaneamente sinergico inibita, differenziazione indotta e apoptosi delle cellule HL-60 con un'espressione in diminuzione molto profonda di bcl-2 ed aumentato il bax: rapporto bcl-2. Questa combinazione della droga può avere significato terapeutico importante.



La differenziazione di Monocytic modula la risposta apoptotica all'alfa anti--Fas citotossica di fattore di necrosi tumorale e dell'anticorpo in cellule umane del monoblast U937

Giornale di biologia del leucocita (U.S.A.), 1996, 60/6 (778-783)

La gamma interferone (IFN-gamma), il vitamina D3 (VD) e l'acido retinoico (RA) inducono la differenziazione delle cellule monoblastic umane di leucemia U937 alle cellule del tipo di macrofago con attività digenerazione del superossido potenziale sopra ulteriore stimolazione. Qui riferiamo che manifestazione così differenziata delle cellule U937 varie risposte ad induzione apoptotica con un anticorpo e un fattore di necrosi tumorale anti--Fas citotossici (TNF). VD-o le cellule Ra-trattate U937 hanno acquistato la resistenza contro il ricevitore di TNF o Fas- (TNFR) - apoptosi mediati, mentre la morte apoptotica delle cellule è stata accelerata in cellule IFN-gamma-trattate. Dalle analisi cytometric di flusso, nessuna diminuzione nell'espressione della superficie dell'antigene Fas o p55 TNFR è stato osservato in cellule differenziate U937. L'espressione di superficie delle cellule di CD11b è stata veduta soltanto quando la differenziazione è stata indotta con VD o RA ma non con IFN-gamma. La crescita delle cellule Ra-trattato o di VD- è stata ritardata ma le cellule IFN-gamma-trattate erano prolifiche. Questi risultati suggeriscono che lo stato di differenziazione differisca con l'induttore e che la risposta cellulare ad induzione apoptotica è strettamente connessa allo stato compreso il ciclo cellulare.



Arresto di crescita delle cellule di mieloma, apoptosi e modulazione del ricevitore interleukin-6 indotta da EB1089, da un derivato di vitamina D3, da solo o in collaborazione con desametasone

Sangue (U.S.A.), 1996, 88/12 (4659-4666)

Precedentemente abbiamo indicato che le cellule di plasma maligne hanno espresso il ricevitore specifico per il dihydroxyvitamin 1,25 D3 e che questo derivato potrebbe inibire significativamente la proliferazione di tali cellule maligne. Più recentemente, i nuovi derivati di vitamina D3 sono stati generati con gli effetti inibitori straordinario potenti sulla crescita leucemica delle cellule in vitro. Questi nuovi dati ci hanno richiamati (con riferimento a) studiano la capacità di tali nuovi derivati di vitamina D3 di inibire la crescita in confronto a quella di desametasone, un agente antitumoral potente delle cellule di mieloma in mieloma multiplo. Nello studio corrente, indichiamo che EB1089, un nuovo derivato di vitamina D3, (1) induce l'arresto di crescita G1 delle cellule umane di mieloma, che parzialmente è invertito soltanto da interleukin-6 (IL-6); (2) induce gli apoptosi nella sinergia con desametasone, IL-6, il fattore leucemia-inibitorio e Oncostatin m., con un anticorpo monoclonale anti- agonistico gp130 che non può impedire questi apoptosi; (3) downregulates gli entrambi gp80 (IE, l'alfa catena IL-6 del ricevitore (IL 6Ralpha)) espressione sulle cellule di plasma maligne e la produzione dell'IL solubile 6Ralpha ed infine (4) inibisce il upregulation deleterio dell'espressione gp80 indotto da desametasone mentre limita dal il upregulation indotto da desametasone dell'espressione gp130. Considerando che questi effetti in vitro di EB1089 siano stati osservati alle dosi ottenibili in vivo (senza effetti hypercalcemic), i nostri dati attuali suggeriscono forte che EB1089 potrebbe avere un interesse vero nel trattamento del mieloma multiplo, particolarmente in collaborazione con desametasone.



Mutazione nel dominio legante-legante dell'alfa acida retinoica del ricevitore in cellule leucemiche HL-60 resistenti ad acido retinoico e con la sensibilità aumentata agli analoghi di vitamina D3

Ricerca di leucemia (Regno Unito), 1996, 20/9 (761-769)

Anche se l'acido retinoico può indurre le remissioni complete in pazienti con la leucemia promyelocytic acuta, la durata della risposta è breve ed ulteriore terapia con questo agente è meno efficace, suggerendo lo sviluppo di farmacoresistenza. Un modo possibile superare questo problema è di usare l'acido retinoico congiuntamente ad un altro agente che può indurre la differenziazione, quali il vitamina D3 o i suoi analoghi. Per capire il meccanismo di farmacoresistenza ad acido retinoico, abbiamo isolato un clone delle cellule leucemiche mieloidi umane HL-60 che è resistente ad acido retinoico tutto trasporto tramite l'esposizione continua a questo agente. Abbiamo osservato che la linea cellulare resistente era inoltre resistente ad acido cis-retinoico 9 e più sensibile all'azione antileukemic dell'analogo di vitamina D3, 1,25 dihydroxy-16-ene-23-yne-26,27-F6-cholecalciferol. Inoltre, questa combinazione ha mostrato l'azione antileukemic sinergica contro il tipo selvaggio cellule del mic del leuke di HL-60. L'analisi di sequenza del DNA ha rivelato una mutazione nella regione obbligatoria del legante di alfa acida retinoica del ricevitore nelle cellule di HL-60/RA in cui una glicina è stata sostituita da un acido aspartico. Facendo uso delle analisi di ritardo del gel, abbiamo osservato una grande riduzione della formazione di heterodimers di RXR-RAR nella linea cellulare di HL-60/RA rispetto alla linea cellulare parentale. Questa mutazione nell'alfa acida retinoica del ricevitore delle cellule di HL-60/RA può essere responsabile di farmacoresistenza a ATRA e ad acido cis-retinoico 9 e della sensibilità aumentata agli analoghi di vitamina D3.



1,25-dihydroxyvitamin D3 innesca le cellule promyelocytic acute per da differenziazione monocytic indotta TPA attraverso sia PKC che le cascate di fosforilazione della tirosina.

Ricerca delle cellule di Exp. 10 gennaio 1996. 222(1). P 61-9

Le cellule NB4 sono il solo modello in vitro di differenziazione nella leucemia promyelocytic acuta (APL). Sebbene queste cellule rispondano ad acido tutto trasporto retinoico ai neutrofili della forma, il nostro gruppo recentemente ha indicato che queste cellule sono capaci di differenziazione monocytic terminale in risposta al trattamento combinato con 1,25 il dihydroxyvitamin D3 (1,25 D3) e 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA). Indichiamo qui che gli agenti non devono simultaneamente essere presenti, ma possiamo aggiungerci in sequenza. Il trattamento di TPA prima di 1,25 D3 ha condotto all'aspetto delle cellule aderenti; tuttavia, quando 1,25 cellule del trattamento precedute il trattamento di D3 TPA hanno espresso tutti gli indicatori di differenziazione riflettenti di differenziazione terminale. Questo effetto di innesco di 1,25 D3 era sia dose che dipendente dal tempo. L'aumento dell'intervallo fra 1,25 D3 ed il trattamento di TPA ha causato una diminuzione in questo potenziale di innesco indicativo dell'impegno limitato che induce la capacità di 1,25 D3. Per caratterizzare il meccanismo di un'azione di 1,25 D3 e TPA, gli inibitori chimici di fosforilazione sono stati usati. Il trattamento di bisindolymaleimide e di Staurosporine GF 109203X prima di e durante il trattamento 1,25 D3 o il trattamento di TPA ha causato l'attenuazione della risposta di differenziazione. Gli esperimenti che utilizzano gli inibitori della chinasi e della fosfatasi della tirosina hanno sostenuto l'ipotesi che la segnalazione 1,25 D3 è stata mediata sia dalle cascate di fosforilazione della serina/treonina che della tirosina. I risultati da questo studio forniscono la prova per sostenere l'ipotesi che la segnalazione 1,25 D3 si presenta via i meccanismi nongenomic che una volta combinati con gli effetti di segnalazione di TPA, permettono la differenziazione terminale delle cellule di APL. Questo modello dovrebbe essere usato per sviluppare le nuove terapie di differenziazione per APL ed altre leucemie.



[Sintesi dei retinoidi con un gruppo polare modificato e la loro attività antitumorale. Riferisca la I]

Bioorg Khim. 1995 dicembre 21(12). P 941-9

I retinoidi di ISeveral con il gruppo polare modificato sono stati sintetizzati. La selezione biologica facendo uso delle cellule di leucemia del promyelocyte HL-60 ha indicato che il carbossilico libero nelle molecole di retinoide non è il solo gruppo responsabile dell'esibizione dell'attività di differenziazione.



Induzione di differenziazione in cellule murine di erythroleukemia da 1 alfa, vitamina D3 25-dihydroxy.

Cancro Lett. 14 aprile 1995. 90(2). P 225-30

Le cellule murine di erythroleukemia dell'amico (MEL) possono essere stimolate per differenziarsi in risposta a vario prodotto chimico che induce gli agenti. Nello studio presente, l'effetto di 1 alfa, 25-dihydroxyvitamin D3 su differenziazione delle cellule di MEL è stato studiato. Il vitamina D3 ha indotto la differenziazione delle cellule di MEL nella cultura come risoluto tramite il contenuto elevato dell'emoglobina, un aumento nel numero delle cellule benzidina-positive e un aumento nell'attività dell'esterasi dell'acetilcolina. La concentrazione ottimale della vitamina richiesta per indurre la differenziazione delle cellule di MEL è stata trovata per essere 750 nanometro. Il modello di induzione di differenziazione era simile a quello osservato con DMSO e l'induzione di differenziazione dal vitamina D3 è stata inibita da desametasone.



La differenziazione sinergica delle cellule U937 da acido retinoico tutto trasporto e da 1 alfa, 25 il dihydroxyvitamin D3 è associata con l'espressione dell'alfa del ricevitore di retinoide X.

Ricerca Commun di biochimica Biophys. 30 agosto 1994. 203(1). P 272-80

Fra i recettori ormonali nucleari, i ricevitori di retinoide X (RXRs) svolgono un ruolo centrale con la loro capacità di heterodimerize con altri membri di questa famiglia dei fattori di trascrizione, compreso i ricevitori retinoici dell'acido (RA) e di vitamina D (VD3). Precedentemente abbiamo trovato quell'acido retinoico tutto trasporto e 1 alfa, 25 il dihydroxyvitamin D3 coopera per indurre la differenziazione monocytic delle cellule leucemiche umane U937. Qui l'espressione di alfa proteina di RXR in cellule myelomonocytic è stata studiata dal immunodetection facendo uso degli anticorpi policlonali. L'alfa di RXR è stata individuata sopra l'esposizione delle cellule a VD3 ed i livelli elevati sono stati trovati in cellule trattate tramite le combinazioni di RA e di VD3 nelle circostanze dove entrambi gli agenti hanno potenziato per l'induzione delle proprietà monocytic.



1,25 (l'OH) 2-16ene-vitamin D3 sono un agente antileukemic potente con potenziale basso di causare l'eccesso di calcio nel sangue.

Leuk Res (1994 giugno) 18(6): 453-63

I composti che incitano le cellule tumorali a differenziarsi sono clinicamente efficaci per parecchi tipi di malignità. Il 1,25 - dihydroxyvitamin D3 [1,25 (l'OH) 2D3 (C)] inducono le cellule leucemiche, HL-60, a differenziarsi e/o più non proliferare, ma causano l'eccesso di calcio nel sangue. Lo sviluppo degli analoghi di vitamina D che sono più potenti nelle loro capacità di colpire le cellule leucemiche senza causare il maggior eccesso di calcio nel sangue, può essere utile dal punto di vista terapeutico. Un analogo novello [1,25 (l'OH) 2-16ene-D3 (HM)] ha un legame doppio fra C-16 ed il C-17; sembra essere un agente antileukemic estremamente efficace con lo stessi o meno effetti sui calciums del siero. Definiamo la potenza di questo composto e la paragoniamo a sette, gli analoghi precedentemente riferiti e potenti di 1,25 (l'OH) 2D3. Il HM ha inibito la crescita clonale delle cellule HL-60 da 50% a 1,5 x a 10 (- 11) M. Ciò era circa di uguale potenza a 1,25 (l'OH) 2-16ene- 23yne-D3 (V), più potente circa di 100 volte di molti degli altri analoghi e 1000 volta più potente di 1,25 (l'OH) 2D3. La graduatoria di attività inibitoria leucemica era: 1,25 (l'OH) 2-16ene-D3 (HM) > o = 1,25 (l'OH) 2 - 16ene-23yne-D3 (V) > 1,25 (l'OH) 2-23ene-D3 (EX) = 1,24 (l'OH) 2 - 22ene-24-cyclopropyl-D3 (BT) = 22 oxa- 1,25 (l'OH) 2D3 (UE) = 1,25 (l'OH) 2-24- homo-D3 (ER) > 1,25 (l'OH) 2D3 (C) > 1,25 (l'OH) 2-24- dihomo-D3. La graduatoria dei loro effetti su induzione di differenziazione delle cellule HL-60, come misurata da produzione del superossido e da attività non specifica dell'esterasi, era simile alle loro attività antiproliferative. Al contrario, ogni analogo leggermente ha stimolato la proliferazione della crescita clonale mieloide umana normale. I livelli del calcio del siero erano gli stessi o leggermente di meno quando o 1,25 (l'OH) 2-16ene-D3 (HM) o 1,25 (l'OH) 2D3 (0,0625, 0,125, o 0,25 microgrammi) sono stati dati intraperitonealmente ai topi per 5 settimane. Il HM limita più avido a 1,25 (l'OH) ricevitori 2D3 circa la volta 1,5 di 1,25 (l'OH) 2D3. Infatti, questo vitamina D3 sembra essere il raccoglitore più avido a 1,25 (l'OH) ricevitori 2D3 che è stato identificato fin qui. Al contrario, il HM ha avuto un'affinità più bassa di più maggior di 50 volte per le proteine D-leganti rispetto a 1,25 (l'OH) 2D3, così aumentando la disponibilità del composto per i tessuti dell'obiettivo. Ulteriori esperimenti di differenziazione hanno indicato che il HM era più potente di 1,25 (l'OH) 2D3 in presenza del siero, ma erano di uguale potenza nelle circostanze senza siero. Presi insieme, i nostri esperimenti suggeriscono che 1,25 (l'OH) 2-16ene-D3 (HM) possano essere più potenti di 1,25 (l'OH) 2D3 (C) a causa della sua più alta affinità ai 1,25 (l'OH) ricevitori 2D3 e della sua affinità bassa alla proteina D-legante presente in siero. Il HM è un composto ideale per gli studi clinici compreso i pazienti con il preleukemia e l'altra neoplasia come pure vari pelano i disordini, quale la psoriasi.



Inibizione di crescita delle cellule di cancro al seno dal trattamento combinato con gli analoghi ed il tamoxifene di vitamina D3.

Cancro ricerca (STATI UNITI) 1° novembre 1994, 54 (21) p5711-7

Il dihydroxyvitamin 1,25 dell'ormone steroide D3 [1,25- (l'OH) 2D3] ha il potenziale di essere usato come agente antitumorale, ma sua applicazione clinica è limitato dalla forte attività calcemic. Di conseguenza, i nuovi analoghi di vitamina D3 sono sviluppati con attività calcemic inibitoria e riduttrice aumentata della crescita. Nello studio presente, abbiamo esaminato gli effetti antiproliferativi di quattro analoghi novelli di vitamina D3 (CB966, EB1089, KH1060 e oxa-calcitriol 22) sulle cellule di cancro al seno, da solo o congiuntamente al tamoxifene di antiestrogen. Gli ZR-75-1 estrogeno-dipendenti e le linee cellulari estrogeno-rispondenti MCF-7 sono stati usati come modello. È stato indicato che, con EB1089 e KH1060, lo stesso effetto inibitorio della crescita di 1,25- (l'OH) 2D3 potrebbe essere raggiunto fino alle concentrazioni più basse di 100 volte, mentre CD966 e il oxa-calcitriol 22 erano quasi di uguale potenza con 1,25- (l'OH) 2D3. L'inibizione della crescita dai composti di vitamina D3 ha potuto essere aumentata dal trattamento combinato con il tamoxifene. Alle efficaci concentrazioni massime dei composti di vitamina D3, l'effetto del trattamento combinato era inducente al vizio (cellule MCF-7) o di meno che l'additivo (cellule ZR-75-1). Il tamoxifene ha aumentato la sensibilità delle cellule ai composti 2 di vitamina D3 - alla volta 4000, che è stata espressa tramite uno spostamento agli efficaci valori mediani più bassi di concentrazione. Quindi, i composti di vitamina D3 possono essere usati ancora alla terapia più bassa di dosaggi in associazione con il tamoxifene. Un problema principale della terapia di tamoxifene è lo sviluppo della resistenza di tamoxifene. Abbiamo osservato che i cloni tamoxifene-resistenti delle cellule ZR-75-1 conservano la loro risposta ai composti di vitamina D3. Il regolamento del c-myc in relazione con la crescita dell'oncogene (livello del mRNA) ed il ricevitore dell'estrogeno (proteina livellata) sono stati studiati ma sembrato stati per non essere collegati con l'azione antiproliferativa dei composti di vitamina D3. Insieme, il nostro punto di informazioni ad un beneficio potenziale di terapia di associazione con 1,25- (l'OH) analoghi di vitamina D3 o di 2D3 e del tamoxifene per il trattamento di cancro al seno.



L'effetto antiproliferativo degli analoghi di vitamina D3 non è mediato tramite inibizione della via AP-1, ma può essere collegato con selettività del promotore.

Oncogene (INGHILTERRA) 2 novembre 1995

Il dihydroxyvitamin 1,25 dell'ormone D3 (VD) può indurre la differenziazione cellulare ed inibire la proliferazione cellulare, che la fornisce un potenziale terapeutico interessante nel cancro. Tuttavia, gli effetti collaterali di VD su omeostasi (per esempio eccesso di calcio nel sangue) avevano fatto l'esigenza dello sviluppo degli analoghi di VD con effetto calcemic basso. Sulla linea cellulare umana MCF-7 del cancro al seno abbiamo ottenuto con l'analogo EB1089 di VD un più alto effetto antiproliferativo circa di 100 volte che con VD. Abbiamo trovato che questa differenza nell'attività biologica nè è collegata con affinità funzionale aumentata al ricevitore di VD nè a repressione di attività AP-1. Il complesso fisiologicamente più prominente del ricevitore di VD è un heterodimer con il ricevitore di retinoide X che lega gli elementi di risposta di VD ha formato due motivi obbligatori del centro hexameric che sono sistemati come ripetizioni dirette spaziate da 3 nucleotidi (DR3s) o come palindromi invertiti spaziati da 9 nucleotidi (IP9s). Abbiamo osservato che EB1089 stimola l'attivazione trascrizionale dagli elementi di IP9-type alle concentrazioni chiaramente più basse che dagli elementi di DR3-type. È possibile che gli elementi di risposta di IP9-type svolgano un ruolo importante dentro o contribuiscano al controllo di proliferazione delle cellule, di modo che la promotore-selettività può spiegare l'alto effetto antiproliferativo di EB1089.



1,25 (l'OH) 2 vitamina D3 ed acido retinoico si contrappongono all'ipertrofia endotelina-stimolata dei miociti cardiaci del ratto neonatale.

J Clin investe il 1° aprile 1996 (degli STATI UNITI), 97 (7) p1577-88

1,25 (l'OH) 2 vitamina D3 (VD3) e funzione acida retinoica (del RA) come leganti per i ricevitori nucleari che regolano la trascrizione. Sebbene l'apparato cardiovascolare non sia pensato per rappresentare un obiettivo classico per questi leganti, è chiaro che sia i miociti cardiaci che le cellule di muscolo liscio vascolari rispondono a questi agenti con i cambiamenti nelle caratteristiche e nell'espressione genica della crescita. In questo studio dimostriamo che ciascuno di questi leganti sopprime molte delle componenti fenotipiche dall'dell'ipertrofia indotta da endotelina in un modello cardiaco coltivato del ventriculocyte del ratto neonatale. Ciascuno di questi agenti riduttori endotelina-ha stimolato la secrezione di ANP ad un modo dipendente dalla dose ed i due in associazione rivelati essere più efficace di o l'agente ha usato da solo (VD3: 49%; RA: 52%; VD3 + RA: inibizione di 80%). Il RA, alle concentrazioni conosciute per attivare il ricevitore di retinoide X e, in misura inferiore, VD3 hanno effettuato una riduzione di peptide natriuretico atriale, del peptide natriuretico del cervello e dei livelli alfa-scheletrici del mRNA dell'actina. Simile inibizione (VD3: 30%; RA: 33%; VD3 + RA: l'inibizione di 59%) è stata dimostrata quando le cellule transfected con le costruzioni del reporter che harboring le sequenze pertinenti del promotore sono state trattate con VD3 e/o RA per 48 H. Questi effetti non sono stati accompagnati dalle alterazioni dainc-fos, da in c-giugno, o dall'nell'espressione genica indotto da endotelina del c-myc, suggerente l'uno o l'altro che il luogo inibitorio responsabile della riduzione dei livelli del mRNA si trovasse distale all'attivazione della risposta iniziale immediata del gene o che i due meccanicistico non non coppia. Sia VD3 che il RA inoltre hanno ridotto l'incorporazione della leucina [3H] (VD3: 30%; RA: 33%; VD3 + RA: l'inibizione di 45%) nei ventriculocytes endotelina-stimolati e, ancora una volta, nella combinazione dei due era più efficace di qualsiasi agente usato in isolamento. Per concludere, 1,25 (l'OH) 2 vitamina D3 hanno abrogato l'aumento nella dimensione delle cellule veduta dopo il trattamento dell'endotelina. Questi risultati suggeriscono che la vitamina D ed i ricevitori liganded di retinoide siano capaci di modulazione dell'in vitro trattato ipertrofico e che agenti che agiscono con i questi o le simili vie di segnalazione possono essere utile nel sondaggio dei meccanismi molecolari che sono alla base dell'ipertrofia.



Un effetto inibitorio di 220 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 sulla proliferazione delle linee cellulari del cancro del pancreas.

Gastroenterologia; 110(5):1605-13 1996

FONDO & OBIETTIVI: L'efficace chemioterapia per cancro del pancreas è necessaria urgentemente. Lo scopo di questo studio era di paragonare l'attività antiproliferativa di nuovo analogo di vitamina D3, 22 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 (22-oxa-calcitriol), sulle linee delle cellule di cancro del pancreas a quella del dihydroxyvitamin 1,25 D3 (calcitriol) con l'analisi di stato del ricevitore di vitamina D. METODI: Gli effetti antiproliferativi di entrambi gli agenti sono stati confrontati facendo uso dei 3 (4,5-dimethylthiazol-2-yl) - metodo del bromuro 2,5-diphenyltetrazolium e misurando le dimensioni del tumore dello xenotrapianto inoculate nei topi athymic. I contenuti del ricevitore di vitamina D dall'analisi di Scatchard e dall'analisi mutational del DNA complementare del ricevitore sono stati eseguiti. RISULTATI: In vitro, il oxa-calcitriol 22 e il calcitriol contrassegnato hanno inibito la proliferazione (3 di 9 linee cellulari) ed hanno causato un arresto del ciclo cellulare di fase G1 dall'aspetto di numerose cupole. In vivo, il oxa-calcitriol 22 ha inibito più significativamente la crescita degli xenotrapianti BxPC-3 del calcitriol senza comprendere l'eccesso di calcio nel sangue. Il Hs 766T, non mostrante risposta a qualsiasi agente, ha avuto i secondi contenuti più elevati del ricevitore senza le anomalie in sua struttura primaria dedotta dal DNA complementare del ricevitore. CONCLUSIONI: 22-oxa-calcitriol può fornire uno strumento più utile per la chemioterapia di cancro del pancreas che il calcitriol. Inoltre, la suscettibilità delle linee cellulari ad entrambi gli agenti non è risoluto buono valutando il contenuto o la mutazione del ricevitore di vitamina D.



Le risposte antiproliferative a due linee cellulari umane del tumore del colon al vitamina D3 sono modificate diversamente da acido cis-retinoico 9.

Ricerca del Cancro; 56(3):623-32 1996

1 alfa, 25-Dihydroxyvitamin D3 [1,25 (l'OH) 2D3] esercita le azioni antiproliferative nel cancro colorettale, ma i loro meccanismi molecolari stanti alla base non è stata determinata. 1,25 (l'OH) 2D3 regolano la trascrizione genica dell'obiettivo tramite ricevitore nucleare specifico di vitamina D (VDR), che media preferenziale l'azione dell'ormone come heterodimer con 9 ricevitori acidi cis-retinoici (RXRs). Abbiamo studiato le azioni di 1,25 (l'OH) 2D3 e 9 acido cis-retinoico (RA) in due linee cellulari umane del tumore del colon, HT-29 e Caco-2. Entrambi i mRNAs espressi che codificano l'alfa di RXR, di VDR e la gamma di RXR e VDR sono stati regolati posttranscriptionally in cellule Caco-2. C'era una risposta antiproliferativa di entrambe le linee cellulari a 1,25 (l'OH) 2D3. il cis-RA 9 ha esercitato gli effetti antiproliferativi sulle cellule Caco-2 ma ha bloccato 1,25 (l'OH) azioni 2D3 in cellule HT-29. Le 1,25 (l'OH) 2D3-responsive idrossilasi di hydroxyvitamin D3 24 del gene 25 sono state indotte in entrambe le linee cellulari b 1,25 (l'OH) 2D3 ma in soltanto cellule HT-29 da cis-RA 9. 1,25 (l'OH) 2D3 e cotreatment del cis-RA 9 hanno migliorato 24 espressioni dell'idrossilasi in cellule HT-29 soltanto. I 24 enzimi dell'idrossilasi sono conosciuti per provocare un catabolismo di 1,25 (l'OH) 2D3 e l'attenuazione delle sue azioni. Aumentato 24 attività dell'idrossilasi in cellule HT-29, ma non in cellule Caco-2, in risposta acis-RA 9 può rappresentare alcune delle risposte cellula-specifiche complesse dimostrate in questi studi.



Vitamina D: un modulatore di proliferazione e di differenziazione delle cellule

Biochimica Mol Biol dello steroide di J; 37(6):873-6 1990

1,25-Dihydroxyvitamin D3, [1,25 (l'OH) 2D3], il metabolita biologicamente più attivo del vitamina D3, è compreso nel regolamento di omeostasi del calcio e del metabolismo dell'osso. Recentemente, i ricevitori per 1,25 (l'OH) 2D3 inoltre sono stati indicati nelle cellule ed in tessuti non direttamente relativi ad omeostasi del calcio. I dati sperimentali ottenuti con le linee cellulari del cancro e leucemiche, sia in vitro che in vivo, hanno mostrato gli effetti di 1,25 (l'OH) 2D3 su differenziazione cellulare e su proliferazione. Tuttavia, le dosi elevate dello sterolo devono essere usate per osservare questi effetti. Gli studi supplementari sono necessari stabilire se 1,25 (l'OH) 2D3 o gli analoghi adatti abbiano un potenziale terapeutico nelle malattie maligne senza tossicità inaccettabile come lo sviluppo di eccesso di calcio nel sangue.



Gli analoghi di vitamina D3 inibiscono la crescita ed inducono la differenziazione in cellule umane di neuroblastoma LA-N-5

Metastasi clinica e sperimentale (Regno Unito), 1996, 14/3 (239-245)

Il metabolita fisiologicamente attivo del vitamina D3, 1,25 del dihydroxycholecalciferol (D3), dei giochi un ruolo importante nello sviluppo embrionale e della differenziazione cellulare. Precedentemente, abbiamo dimostrato che D3 induce significativamente la differenziazione ed inibisce la crescita delle cellule umane di neuroblastoma LA-N-5 alle concentrazioni di 24 nanometri e più su. In questo studio, abbiamo paragonato due analoghi D3, 20 epi-22oxa-25a, 26a, dihydroxy-22,24-diene di 27a-tri-homo-1,25-D 3 (KH 1060) e 1,25, 24,26,27 il trihomo (eb 1089), a D3 riguardo ai loro effetti su differenziazione e su inibizione della crescita. Riferiamo un'inibizione di crescita da 45-55% in cellule trattate con 0,24 nanometri eb simile 1089 e 0,24 nanometri KH 1060, a quello visto in cellule trattate con 24 nanometri D3. A queste concentrazioni, sia l'eb 1089 che il KH 1060 stimolano la differenziazione delle cellule di neuroblastoma LA-N-5 come indicata dalla conseguenza aumentata del neurite, dall'espressione in diminuzione di N-myc e dall'invasività in diminuzione in vitro. Un aumento nell'attività dell'acetilcolinesterasi, una misura funzionale di differenziazione, inoltre è stato esibito. I rapporti precedenti hanno indicato che il trattamento dosa necessario per raggiungere 24 concentrazioni nel siero di nanometro di D3 in pazienti provocherebbe l'eccesso di calcio nel sangue. L'eb 1089 ed il KH 1060 possono causare gli stessi effetti in vitro sulle cellule umane di neuroblastoma LA-N-5 a 1/100 della concentrazione richiesta di D3. Questi dati suggeriscono un'efficacia clinica potenziale dell'eb 1089 e del KH 1060 come modulatori della risposta biologica.