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Estratti





















TIPO I DEL DIABETE
(DIABETE GIOVANILE)
(Pagina 6)


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Indice

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libro I ruoli relativi di inibizione avanzata della riduttasi di glycation, di ossidazione e dell'aldoso nello sviluppo di nefropatia diabetica sperimentale nel topo Sprague Dawley.
libro Clonazione ed espressione del cDNA citochina-viscoelastico della sintasi dell'ossido di azoto dalle isole di Langerhans del ratto.
libro Aminoguanidine non inibisce la fase iniziale di retinopatia diabetica sperimentale in ratti.
libro Neurotossicità dei prodotti finiti avanzati di glycation durante il colpo focale ed effetti neuroprotective del aminoguanidine.
libro L'agmatina e la spermidina riducono l'accumulazione del collagene in reni dei topi diabetici di db/db.
libro Meccanismo della glicosilazione autossidante: identificazione di gliossale e di arabinosio come mediatori nella modifica autossidante delle proteine da glucosio.
libro Sintesi dell'ossido di azoto e l'effetto del aminoguanidine e dell'NG-monometilico-L-arginina sull'inizio di diabete nel ratto spontaneamente diabetico di BB.
libro Le farmacocinesi del aminoguanidine nei pazienti di malattia renale di stadio finale su emodialisi.
libro Effetto del aminoguanidine sulla neurotrasmissione ossido-mediata nitrica alterata in muscolo di anococcygeus dai ratti diabetici.
libro L'interleuchina 1 beta induce il diabete e la febbre in ratti normali da ossido di azoto via induzione delle sintasi differenti dell'ossido di azoto.
libro Inversione di diabete tramite l'iniezione intrapancreatic dei liposomi di aminoguanidine.
libro La reazione di methylglyoxal con il aminoguanidine nelle circostanze fisiologiche e prevenzione del grippaggio methylglyoxal alle proteine del plasma.
libro I prodotti finiti avanzati di glycation inducono la sclerosi e l'albuminuria glomerulari in ratti normali.
libro Attivo e proprietà meccaniche passive delle arteriole isolate dai ratti diabetici indotti STZ. Effetto del trattamento di aminoguanidine.
libro Gli effetti del aminoguanidine su insulina liberano dagli isolotti pancreatici.
libro l'TNF-alfa e la IFN-gamma rafforzano gli effetti deleteri di IL-1 beta sugli isolotti pancreatici del topo pricipalmente via la generazione di ossido di azoto.
libro La modifica della lipoproteina di densità bassa dai prodotti finiti avanzati di glycation contribuisce alla dislipidemia del diabete e dell'insufficienza renale.
libro Chimica dell'analisi di fructosamine: il D-glucosone è il prodotto dell'ossidazione di composti di Amadori.
libro La creatina riduce l'accumulazione del collagene nei reni dei topi diabetici di db/db.
libro Aumenti in 3 livelli di deoxyglucosone nel plasma diabetico del ratto. In vivo determinazione specifica del mediatore nella reazione di Maillard avanzata.
libro l'L-arginina riduce l'accumulazione del collagene del cuore nel topo diabetico di db/db.
libro Prodotti finiti reattivi della glicosilazione nell'uremia e nel trattamento diabetici di insufficienza renale.
libro Le citochine sopprimono la funzione umana dell'isolotto indipendentemente dai loro effetti sulla generazione dell'ossido di azoto.
libro Miglioramento delle lesioni cutanee da in ratti diabetici indotti streptozotocin dal aminoguanidine.
libro Glycation, glycoxidation e reticolazione di collagene da glucosio. Cinetica, meccanismi ed inibizione di fasi recenti della reazione di Maillard.
libro Aminoguanidine inibisce lo sviluppo di retinopatia diabetica accelerata nel ratto iperteso spontaneo.
libro Aminoguanidine riduce la rimozione regionale dell'albumina ma l'escrezione non urinaria dell'albumina in ratti streptozotocin-diabetici.
libro Aminoguanidine, un inibitore di formazione dell'ossido di azoto, non riesce a proteggere dal insulitis e dall'iperglicemia indotti tramite le iniezioni basse multiple di streptozotocin della dose in topi.
libro Aminoguanidine: una droga proposta per la profilassi in diabete inibisce la catalasi e genera il perossido di idrogeno in vitro.
libro Produzione dell'ossido di azoto in isolotti dai topi diabetici nonobese: aminoguanidine sensibile e - fasi resistenti nel processo diabetico immunologico.
libro Inibizione da di differenziazione indotta da matrice dell'osso dai prodotti finiti avanzati di glycation in ratti.


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I ruoli relativi di inibizione avanzata della riduttasi di glycation, di ossidazione e dell'aldoso nello sviluppo di nefropatia diabetica sperimentale nel topo Sprague Dawley.

Soulis-Liparota T, bottaio ME, Dunlop m., Jerums G
Dipartimento di medicina, università di Melbourne, Austin Hospital, Victoria, Australia.
Diabetologia (Germania) aprile 1995, 38 (4) p387-94

Il glycation avanzato è un meccanismo patogeno importante nello sviluppo delle complicazioni diabetiche. Tuttavia, altri processi biochimici, quali la via del poliolo o l'ossidazione della proteina e del lipido che possono interagire con il glycation avanzato possono anche rendere la fluorescenza del tessuto e possono anche essere implicati nella genesi di microangiopathy diabetico. Aminoguanidine è un inibitore del glycation avanzato, ma è non noto se tutti i suoi effetti sono mediati da questo meccanismo. Lo studio presente esplora i contributi relativi della riduttasi dell'aldoso, sforzo ossidativo e glycation avanzato sullo sviluppo della fluorescenza aortica e renale e dell'escrezione urinaria dell'albumina nei ratti del diabetico di streptozotocin. I gruppi di studio hanno incluso i ratti diabetici di streptozotocin e) controllo (non-diabetico ed i ratti diabetici che ricevono il aminoguanidine, l'idrossitoluene e il probucol butilato antiossidanti e l'inibitore della riduttasi dell'aldoso, ponalrestat. Le misure di serie di controllo glicemico e dell'escrezione urinaria dell'albumina sono state realizzate ogni 8 settimane. A 32 settimane, gli animali sono stati uccisi, i tessuti sono stati eliminati ed il collagene estratto per la misura della fluorescenza. I ratti diabetici avevano aumentato la fluorescenza in aorta, glomeruli e tubuli renali. Aminoguanidine ha impedito un aumento nella fluorescenza a tutti e tre i siti che suggeriscono che la fluorescenza legata al diabete del tessuto fosse principalmente dovuto il glycation avanzato. Ponalrestat ha ritardato la fluorescenza in aorta soltanto ed ha butilato la fluorescenza attenuata idrossitoluene ai siti renali ma non nell'aorta. I ratti diabetici avevano aumentato i livelli corticali renali del sorbitolo. Ponalrestat ha normalizzato i livelli corticali renali del sorbitolo ma il aminoguanidine non ha colpito questo parametro. Il solo agente per fare diminuire le sostanze reattive dell'acido tiobarbiturico del plasma era butylatedhydroxytoluene. I ratti diabetici hanno sviluppato l'albuminuria durante il periodo di 32 settimane.



Clonazione ed espressione del cDNA citochina-viscoelastico della sintasi dell'ossido di azoto dalle isole di Langerhans del ratto.

Karlsen EA, Andersen HU, Vissing H, Larsen PM, SJ strambo, Cuartero BG, Madsen OD, Petersen JS, SB di Mortensen, Mandrup-Poulsen T, ed altri
Steno Diabetes Center, Gentofte, Danimarca.
Diabete 1995 luglio; 44(7): 753-8

Un'isoforma viscoelastica della sintasi dell'ossido di azoto (NO) (iNOS) specificamente è indotta nelle cellule beta dell'interleuchina (IL) - gli isolotti beta-esposti di 1 ratto, suggerenti un ruolo per NO nella patogenesi di tipo il diabete di I. Lo scopo di questo studio era di clonare e caratterizzare il cDNA del iNOS dagli isolotti citochina-esposti. Nè NESSUNA produzione nè la trascrizione del iNOS ha potuto essere individuata in isolotti del ratto o in cellule beta dell'insulinomio RIN-5AH del ratto coltivate in assenza delle citochine. L'aggiunta di beta solo IL-1 o congiuntamente all'fattore-alfa di necrosi del tumore ha indotto concentrazione e un'espressione dipendente dal tempo del gene del iNOS e non ha associato produzione (asnitrite misurato) sia dagli isolotti che dalle cellule di RIN. le trascrizioni del iNOS sono state clonate da reazione a catena della transcrittasi-polimerasi inversa dagli isolotti del ratto e dalle cellule citochina-esposti di RIN e l'analisi di sequenza del DNA ha rivelato un'identità vicina 100% al cDNA recentemente pubblicato del iNOS clonato dagli epatociti citochina-esposti del ratto e dalle cellule di muscolo liscio. Il iNOS recombinante dell'isolotto del ratto è stato espresso transitoriamente e stabile nei fibroblasti umani del rene 293 e l'alta attività enzimatica è stata inibita tramite l'aggiunta dell'estere metilico di analoghi dell'L-arginina, dell'Omega-nitro-L-arginina di N e del aminoguanidine. L'elettroforesi bidimensionale del gel ha rivelato il iNOS recombinante come aseries dei punti con la massa molecolare prevista di 131 kDa ed i valori di pi nell'ordine di 6,8 - 7,0. In conclusione, dal il iNOS indotto da beta IL-1 clonato ed espresso dagli isolotti del ratto e dalle cellule di RIN è codificato dalla stessa trascrizione del iNOS indotto in altri tipi delle cellule.



Aminoguanidine non inibisce la fase iniziale di retinopatia diabetica sperimentale in ratti.

Hammes HP, Ali ss, Uhlmann m., Weiss A, Federlin K, Geisen K, Brownlee m.
Terzo servizio medico, Justus-Liebig-università di Giessen, Germania.
Diabetologia (Germania) marzo 1995, 38 (3) p269-73

Precedentemente abbiamo indicato quell'amministrazione a lungo termine del aminoguanidine, un inibitore di formazione avanzata del prodotto della glicosilazione, riduciamo le dimensioni di retinopatia diabetica sperimentale nel ratto di 85%. Per determinare se la retinopatia residua che si è sviluppata malgrado il aminoguanidine era attribuibile a formazione avanzata del prodotto finito di glycation, uno studio di del tempo corso è stato svolto in tre gruppi differenti di ratti maschii di Wistar: i comandi non-diabetico (NC), i comandi streptozotocin-diabetici (CC) ed i ratti streptozotocin-diabetici hanno trattato con l'HCl di aminoguanidine, 50 l'acqua potabile di mg/100 ml (D-AG). Gli occhi sono stati ottenuti a 24, 32, 44 e 56 settimane della durata trattamento/del diabete e della valutazione morfologica sono state fatte sulle preparazioni retiniche della raccolta. A 56 settimane, lo spessore retinico della membrana basale è stato misurato ulteriormente. Dopo 24 settimane del diabete, il numero dei capillari acellulari è stato elevato significativamente nella CC (44,6 +/- 5.7/mm2 di area retinica, NC 19,6 +/- 4,9; p < 0,001) ed aumentato continuamente col passare del tempo (settimane DC56 87,4 +/- 15,1; p < 0,001 contro le settimane DC24). Al contrario, i capillari acellulari in D-AG sono aumentato durante le prime 24 settimane e poi sono rimanere costanti per il resto dello studio (D-AG 24 settimane 35,7 +/- 5,18; p < 0,01 contro il NC 24 settimane e NS contro dc 24 settimane; D-AG 56 settimane 42,0 +/- 6,20; vsD-AG di p NS 24 settimane). (ESTRATTO TRONCO A 250 PAROLE)



Neurotossicità dei prodotti finiti avanzati di glycation durante il colpo focale ed effetti neuroprotective del aminoguanidine.

Zimmerman GA, Meistrell m. terza, fioritura O, Cockroft chilometro, Bianchi m., Risucci D, Broome J, agricoltore P, Cerami A, Vlassara H, ed altri
Dipartimento di chirurgia, ospedale universitario del nord della riva, Manhasset, NY 11030, U.S.A.
Proc Acad Sci gli S.U.A. (Stati Uniti) 25 aprile 1995 nazionale, 92 (9) p3744-8

L'infarto cerebrale (colpo) è una complicazione potenzialmente disastrosa del diabete mellito, principalmente perché le dimensioni di perdita corticale sono maggiori in pazienti diabetici che in pazienti nondiabetic. L'eziologia di questa neurotossicità migliorata è capita male. Abbiamo supposto che i prodotti finiti avanzati di glycation (età), che precedentemente sono stati implicati nello sviluppo di altre complicazioni diabetiche, potrebbero contribuire a neurotossicità ed a lesione cerebrale durante il colpo ischemico. Facendo uso di un modello del ratto di ischemia cerebrale focale, indichiamo che l'albumina di siero bovino Età-modificata sistematicamente amministrata (AGE-BSA) ha aumentato significativamente la dimensione cerebrale di infarto. Gli effetti neurotossici dell'amministrazione di AGE-BSA erano dose e relativi al tempo e collegati con un aumento paradossale in flusso sanguigno cerebrale. Aminoguanidine, un inibitore di reticolazione di ETÀ, volume attenuato di infarto in animali Età-trattati. Concludiamo che le età possono contribuire alla severità aumentata del colpo connessa con il diabete e ad altre circostanze caratterizzate da accumulazione dell'ETÀ.



L'agmatina e la spermidina riducono l'accumulazione del collagene in reni dei topi diabetici di db/db.

Marx m., Trittenwein G, Aufricht C, Hoeger H, Lubec B
Dipartimento di pediatria, università di Vienna, Austria.
Nefrone (Svizzera) 1995, 69 (2) p155-8

Nello studio presente, abbiamo verificato l'ipotesi se l'agmatina e la spermidina, metaboliti del metabolismo dell'arginina, dividono le attività farmacologiche di arginina che riducono l'accumulazione del collagene nel rene diabetico. Undici topi di db/db erano spermidina topi di db/db di 12 e dell'agmatina amministrata (50 mg/kg del peso corporeo). Dieci topi di db/db non hanno ricevuto il trattamento mentre i comandi negativi e 10 topi di db/db sono stati trattati con il aminoguanidine (peso corporeo 50mg/kg) come comandi positivi. Il contenuto di riflessione contento del collagene del rene della Oh-prolina media del rene e la concentrazione media di CML erano la solubilità significativamente più alta ma acida di collagene significativamente più bassa nel gruppo non trattato che nei gruppi curati. Agmatina, sebbene mancando il gruppo alfa-amminico ed il gruppo carbossilico e spermidina, sebbene mancando il gruppo di guanidino, così ancora rivelatore l'attività dell'arginina. Supponiamo che la struttura forte nucleofila delle poliamine comuni a tutti i composti attivi possa bloccare i carbonilico reattivi.



Meccanismo della glicosilazione autossidante: identificazione di gliossale e di arabinosio come mediatori nella modifica autossidante delle proteine da glucosio.

Pozzi-Knecht kJ, Zyzak DV, Litchfield JE, SR di Thorpe, Baynes JW
Dipartimento di chimica e di biochimica, università di Carolina del Sud, Colombia 29208.
Biochimica (Stati Uniti) 21 marzo 1995, 34 (11) p3702-9

Glycation e le reazioni dell'ossidazione contribuiscono a modifica della proteina in invecchiamento e diabete. La formazione di zuccheri del dicarbonile durante l'autossidazione di glucosio è il primo punto ipotetico nella glicosilazione autossidante e nella brunitura successiva delle proteine da glucosio [Wolff, S.P., & decano, 1987) biochimiche del R T. (. J. 245, 243-250]. Per identificare gli zuccheri del dicarbonile formati durante l'autossidazione di glucosio nelle circostanze fisiologiche, il glucosio è stato incubato in tampone fosfato (pH 7,4) a 37 gradi di C sotto aria (circostanze ossidative) o azoto con i chelatori del metallo di transizione (circostanze antiossidanti). I composti del dicarbonile sono stati analizzati spettrofotometricamente e da HPLC dopo la reazione con il reagente di Girard-t. I carboidrati sono stati analizzati tramite spettrometria di cromatografia-Massachussets del gas. Sia le concentrazioni nello zucchero che nell'arabinosio del dicarbonile sono aumentato con tempo e concentrazione nel glucosio nelle incubazioni condotte nelle circostanze ossidative; soltanto le tracce di questi prodotti sono state individuate in glucosio incubato nelle circostanze antiossidanti. L'analisi di HPLC dei complessi si è formata con Girard-T CHe il reagente ha indicato che il gliossale era il solo zucchero del alfa-dicarbonile formato sull'autossidazione di glucosio. Il gliossale e l'arabinosio hanno rappresentato > o = 50% del glucosio perso durante l'incubazione del 21 giorno. Nè il glucosone nè il suo prodotto di degradazione, ribulosio, era rilevabile. La reazione di gliossale con RNAsi ha reso il prodotto di glycoxidation, lisina (carbossimetilica) epsilon di N, mentre l'arabinosio è una fonte di pentosidine. I nostri risultati implicano il gliossale e l'arabinosio come mediatori nella brunitura e nell'unire con legami atomici incrociati delle proteine da glucosio nelle circostanze ossidative. Inoltre forniscono un meccanismo da cui gli antiossidanti ed i reagenti dell'intrappolamento del dicarbonile, quale il aminoguanidine, limitano le reazioni di glycoxidation e sostengono ulteriore valutazione di questi tipi di composti per inibizione di modifica chimica e la reticolazione delle proteine durante invecchiamento ed il diabete.



Sintesi dell'ossido di azoto e l'effetto del aminoguanidine e dell'NG-monometilico-L-arginina sull'inizio di diabete nel ratto spontaneamente diabetico di BB.

Wu G
Dipartimento di zootecnica, il Texas A&M University, College Station TX 77843-2471
Diabete (Stati Uniti) marzo 1995, 44 (3) p360-4

La sintesi dell'ossido di azoto (NO) e l'effetto del aminoguanidine (AG) e dell'NG-monometilico-L-arginina (NMMA) (inibitori di NESSUNA sintasi) sull'inizio del diabete sono stati studiati nel ratto spontaneamente diabetico di BB. Per non misurare in vivo produzione, 20 ratti diabete-inclini di 50 giorni maschii di BB (BBdp) ed i ratti non diabete inclini di pari età di BB (BBN) sono stati disposti individualmente nelle gabbie del metabolismo. Gli animali hanno avuti libero accesso ad una ad una dieta semipurificata basata a caseina e ad un'acqua deionizzata e doppio distillata. L'escrezione dell'urina è stata raccolta ogni altro giorno per i 70 giorni e l'escrezione urinaria del nitrato è stata misurata come indice in vivo di NESSUNA sintesi. L'escrezione urinaria del nitrato è stata migliorata da 150-200% nei ratti di BBdp i 4-6 giorni prima dell'inizio del diabete, rispetto ai ratti invecchiare-abbinati di BBN. Non c'era differenza in escrezione urinaria del nitrato fra i ratti di BBN e quei ratti di BBdp che non hanno sviluppato il diabete dall'età dei fino a 120 giorni. Per determinare un ruolo di NO nello sviluppo del diabete spontaneo, ratti maschii di 40 giorni di BBdp (30 ratti per gruppo) ha ricevuto le iniezioni sottocutanee quotidiane di NMMA (sale) dell'acetato (un peso corporeo di 5 mg/kg) o gli importi uguali di acetato (controllo) o della somministrazione orale di AG (0 o 3 g/l di acqua potabile) per i 80 giorni. Sia NMMA che l'AG hanno ritardato l'inizio del diabete nei ratti di BBdp entro i 13-15 giorni senza alterare il tasso di incidenza del diabete.



Le farmacocinesi del aminoguanidine nei pazienti di malattia renale di stadio finale su emodialisi.

Foote E-F, sguardo ZM, Giles P, Keane WF, CE di Halstenson
Dipartimento di medicina, centro medico della contea di Hennepin, Minneapolis, MN 55404.
J rene DIS (Stati Uniti) marzo 1995, 25 (3) p420-5

Aminoguanidine è un agente d'investigazione che può rallentare o impedisce molte complicazioni legate al diabete. Poiché l'eliminazione del aminoguanidine dipende dalla funzione renale, le sue farmacocinesi sono state studiate in otto pazienti cronici dell'insufficienza renale mantenuti su emodialisi. Ogni paziente ha ricevuto 300 mg di cloridrato di aminoguanidine durante sia il periodo interdialytic che intradialytic. Durante il periodo interdialytic, la concentrazione massima di aminoguanidine (Cmax) ed il tempo raggiungere Cmax erano 4,5 micrograms/mL e di 1,5 ore, rispettivamente. Il hallife terminale di eliminazione in questi pazienti è stato prolungato (37,9 ore). Il clearance renale era 2,1 ml/min. Soltanto 8,7% della dose amministrata sono stati recuperati identicamente nell'urina, che contrassegnato è ridotta da che cosa è recuperato in urina negli oggetti con la funzione renale normale. C'era una correlazione positiva fra il clearance renale del aminoguanidine e la funzione renale residua dei pazienti (P < 0,05). Durante l'emodialisi, il hallife del aminoguanidine è stato accorciato a 3,9 ore. La distanza di emodialisi del aminoguanidine era 203,6 ml/min. Dopo cessazione di emodialisi, un rimbalzo significativo nelle concentrazioni di aminoguanidine del plasma (media, 39%) è stato osservato. Quindi, la dose del cloridrato di aminoguanidine dovrà essere ridotta significativamente in pazienti con la malattia renale di stadio finale. Dato le farmacocinesi interdialytic e intradialytic del aminoguanidine, un settimanale di tre volte che dosa dopo ogni sessione di emodialisi è suggerito.



Effetto del aminoguanidine sulla neurotrasmissione ossido-mediata nitrica alterata in muscolo di anococcygeus dai ratti diabetici.

Modo kJ, Reid JJ
Dipartimento di farmacologia, università di Melbourne, Parkville, Victoria, Australia.
Neurofarmacologia (Inghilterra) novembre 1994, 33 (11) p1315-22

Il contributo di formazione avanzata del prodotto finito di glycation (ETÀ) alle alterazioni nella neurotrasmissione nitrergic causata dal diabete indotto streptozotocin di otto settimane è stato esaminato nel muscolo di anococcygeus del ratto. Risposte del farmaco rilassante a stimolazione nitrergic del nervo (0.5-5 hertz, sectrain 10), ad ossido di azoto (NO; 0.1-3 microM), al NESSUN donatore, nitroprusside del sodio (SNP; 5-500 il nanometro) ed all'analogo cellula-permeabile della guanosina monofosfato ciclica (cGMP), bromo-cGMP 8 (microM 15 e 30), era significativamente più piccolo in muscoli dai ratti diabetici che dai ratti di controllo. Il pretrattamento con il hemisulphate di aminoguanidine (1 acqua potabile di milligrammo) per inibire la formazione dell'ETÀ, non ha alterato le risposte del farmaco rilassante a stimolazione nitrergic del nervo, NESSUNA o SNP in tessuti dai ratti di controllo, o risposte al NESSUN o SNP in tessuti dai ratti diabetici, comunque i rilassamenti a stimolazione nitrergic del nervo più ulteriormente sono stati ridotti in tessuti dai ratti diabetici. In anococcygeus muscles dagli animali non trattati, un'esposizione di 20 min al aminoguanidine (1 millimetro) in vitro non ha avuto effetto sui rilassamenti a stimolazione nitrergic del nervo. I risultati indicano che il diabete altera almeno parzialmente la trasmissione nitrergic nel anococcygeus del ratto con le alterazioni nella via di cGMP-rilassamento. La neurotrasmissione alterata non sembra essere collegata con la formazione di età.



L'interleuchina 1 beta induce il diabete e la febbre in ratti normali da ossido di azoto via induzione delle sintasi differenti dell'ossido di azoto.

Reimers JI, Bjerre U, Mandrup-Poulsen T, Nerup J
Steno Diabetes Center, Gentofte, Danimarca.
Citochina (Stati Uniti) settembre 1994, 6 (5) p512-20

La prova in vitro sostanziale suggerisce che l'ossido di azoto possa essere un mediatore importante dell'interleuchina 1 (IL-1) inibizione e distruzione pancreatiche indotte della cellula beta negli eventi iniziali che conducono al diabete mellito insulino-dipendente. Facendo uso dell'estere metilico dell'NG-nitro-L-arginina, un inibitore sia delle forme viscoelastiche di citochina che costitutive di sintasi dell'ossido di azoto, il andaminoguanidine, un inibitore preferenziale della forma viscoelastica di sintasi dell'ossido di azoto, abbiamo studiato l'impatto di produzione d'inibizione dell'ossido di azoto su alimento-assunzione, peso corporeo e la temperatura, glicemia, insulina del plasma, glucagone, corticosterone e leucocita e differenziale-conteggi in ratti normali iniettati una volta giornalmente per i 5 giorni con l'interleuchina 1 beta (IL-1 beta) (0,8 microgrammi/ratto = 4,0 micrograms/kg). L'inibizione sia delle forme costitutive che viscoelastiche di sintasi dell'ossido di azoto ha impedito da febbre IL-1, da iperglicemia, da hypoinsulinemia e dal il hyperglucagonemia indotti da beta e parzialmente ha impedito la linfopenia e il neutrophilia, ma non ha avuta effetto da su anoressia indotta da beta IL-1 e cambiamenti in corticosterone del plasma. L'inibizione preferenziale della forma viscoelastica di sintasi dell'ossido di azoto facendo uso di due iniezioni quotidiane di 5 mg/rat del aminoguanidine ha impedito da iperglicemia IL-1 e dal il hypoinsulinaemia indotti da beta e leggermente ha ridotto la pirogeniicità di IL-1 su 3 sui 5 giorni. Le dosi elevate del aminoguanidine (100 mg/rat) hanno impedito la linfopenia e il neutrophilia. Concludiamo che l'ossido di azoto prodotto dalla forma viscoelastica di sintasi dell'ossido di azoto, media dall'l'inibizione indotta da beta IL-1 di rilascio dell'insulina e che l'effetto di IL-1 beta sulla temperatura, sulle alfa-cellule pancreatiche e sui conteggi differenziali del leucocita sembra essere mediato da ossido di azoto prodotto dalla forma costitutiva di sintasi dell'ossido di azoto.



Inversione di diabete tramite l'iniezione intrapancreatic dei liposomi di aminoguanidine.

Ricordi C, Behboo R, Klibanov A, Singal A, Huang L
Università di istituto di trapianto di Pittsburgh, Pensilvania.
Trapianti Proc (Stati Uniti) dicembre 1994, 26 (6) p3479

Non estratto.



La reazione di methylglyoxal con il aminoguanidine nelle circostanze fisiologiche e prevenzione del grippaggio methylglyoxal alle proteine del plasma.

Lo TW, Selwood T, Thornalley PJ
Dipartimento di chimica e di chimica biologica, università di Essex, Colchester, Regno Unito
Biochimica Pharmacol (Inghilterra) 16 novembre 1994, 48 (10) p1865-70

La formazione aumentata di methylglyoxal in diabeti melliti clinici e di metabolismo dal sistema di glyoxalase è stata collegata allo sviluppo delle complicazioni cliniche del diabete: retinopatia, neuropatia e nefropatia. Aminoguanidine è stato proposto come agente profilattico per la terapia preventiva delle complicazioni diabetiche. Methylglyoxal ha reagito con il aminoguanidine nelle circostanze fisiologiche per formare due isomerictriazines, 3 amino-5-methyl-1,2,4-triazine e 3 amino-6-methyl-1,2,4-triazine. Il tasso medio di secondo grado costante per la reazione di methylglyoxal con il aminoguanidine, kMG.AG = 0,39 +/- 0,06 M-1 sec-1 a pH 7,4 e 37degrees. In queste circostanze, nessun bisguanylhydrazone methylglyoxal è stato individuato. Aminoguanidine ha impedito la modifica irreversibile della proteina umana del plasma da una concentrazione fisiologica di methylglyoxal (1microM); il valore inibitorio mediano di concentrazione IC50 del aminoguanidine era microM 203 +/- 16 (N = 28). Il lavaggio di methylglyoxal dal aminoguanidine può contribuire agli effetti benefici del aminoguanidine nella prevenzione della patogenesi vascolare in diabete.



I prodotti finiti avanzati di glycation inducono la sclerosi e l'albuminuria glomerulari in ratti normali.

Vlassara H, percussore LJ, Teichberg S, Fuh H, Li YM, Steffes m.
Istituto di Picower per ricerca medica, Manhasset, NY 11030.
Proc Acad Sci gli S.U.A. (Stati Uniti) 22 novembre 1994 nazionale, 91 (24) p11704-8

Gli alti livelli del tessuto hanno avanzato i prodotti finiti di glycation (età) che quel risultato dalla modifica spontanea delle proteine da glucosio si presenta nel diabete e nell'invecchiamento. Per indirizzare il ruolo patogeno potenziale delle età nel glomerulosclerosis del diabete o in nephrosclerosis di invecchiamento, le dosi dell'albumina Età-modificata del ratto (25 mg per chilogrammo al giorno, i.v.) sufficiente per elevare i livelli di circolazione dell'ETÀ alla gamma di siero diabetico sono state amministrate giornalmente ai ratti sani da solo o congiuntamente all'ETÀ inibisca il oraminoguanidine. Dopo 5 mesi, il contenuto dell'ETÀ dei tessuti renali in ratti Età-trattati è aumentato ai comandi qui sopra di 50% (P < 0,025), mentre il siero ha contenuto 2,8 maggiori livelli dell'ETÀ della volta (P < 0,025). La luce e electronmicroscopy dei reni dai ratti Età-trattati hanno rivelato un aumento più di di 50% nel volume glomerulare confrontato ai comandi (P < 0,001), all'acido periodico significativo/depositi reagente-positivi di Schiff, alla membrana basale che si allargano ed all'aumento extracellulare mesangial della matrice ed hanno indicato il glomerulosclerosis significativo confrontato a non trattato (P < 0,002) o albumina-hanno trattato i comandi (P < 0,002). Questi cambiamenti sono stati associati con perdita significativa di proteina (P < 0,005) e l'albumina (P < 0,002) nell'urina dei ratti Età-trattati ha confrontato ai comandi. Cotreatment con il aminoguanidine contrassegnato ha limitato sia i difetti strutturali che funzionali. Questi in vivo dati dimostrano che le età influenzano la struttura e la funzione glomerulari in un modo che conduce al glomerulosclerosis. Gli effetti sono specifici all'età, poichè sono migliorati da un inibitore farmacologico dell'ETÀ, aminoguanidine.



Attivo e proprietà meccaniche passive delle arteriole isolate dai ratti diabetici indotti STZ. Effetto del trattamento di aminoguanidine.

Collina mA, Ege ea
Dipartimento di fisiologia, Virginia Medical School orientale, Norfolk 23501.
Diabete (Stati Uniti) dicembre 1994, 43 (12) p1450-6

Gli studi sono stati svolti per esaminare l'effetto del diabete sperimentale (durata di settimane 4-6) sia sulle proprietà myogenic elastiche che attive passive delle arteriole isolate del muscolo scheletrico. Gli studi sono stati intrapresi sui ratti diabetici indotti non trattati di streptozotocin (60 mg/kg) ed in simili ratti ha trattato giornalmente con qualsiasi ormethylguanidine della amminico-guanidina (25 mg/kg) (25 mg/kg). Le arteriole di prim'ordine del muscolo del cremaster sono state isolate, cannulated e sono state pressurizzate in assenza di flusso intraluminale. La video microscopia è stata usata per determinare le relazioni fra il diametro arteriolare e la pressione intraluminale sia in attivo che nei tes di passivo (mmole della o/lCa (2+) - 2 mmol/l EGTA superfusated). Le misure sono state usate per calcolare le risposte myogenic attive, il distensibility arteriolare e le relazioni di sforzo-tensione. Nelle circostanze passive, le arteriole dagli animali diabetici non trattati sono sembrato essere più rigide e meno distensible rispetto alle simili arteriole dagli animali di controllo. Nei termini attivi, cioè, in presenza di Ca2+ extracellulare, le arteriole dal gruppo diabetico non trattato indicato hanno alterato la reattività myogenic come provato tramite (P < 0,001) una riduzione significativa del pendio negativo della relazione del pressione-diametro sopra una gamma fisiologica di pressioni intraluminali. Il trattamento cronico con il aminoguanidine ha impedito dai i cambiamenti indotti da diabete nelle proprietà attive e passive delle arteriole isolate mentre il trattamento con il methylguanidine è sembrato inefficace. Risposte vasodilatatori ad acetilcolina attuale applicata (10 (- 8) a 5 x a 10 (- 6) mol/l) sono stati alterati significativamente in animali diabetici indipendentemente dal trattamento con il aminoguanidine. I dati indicano che il diabete sperimentale è associato con un distensibility passivo in diminuzione, o irrigidicendosi, delle arteriole del muscolo scheletrico che, inoltre, possono contribuire alle risposte myogenic attive alterate.



Gli effetti del aminoguanidine su insulina liberano dagli isolotti pancreatici.

Tasaka Y, Nakaya F, Matsumoto H, Omori Y
L'istituto universitario medico delle donne di Tokyo, centro del diabete, Giappone.
Endocr J (Inghilterra) giugno 1994, 41 (3) p309-13

Aminoguanidine (AG) è un agente terapeutico potenziale per l'impedimento della generazione di prodotti finiti avanzati di glycation in diabeti melliti. In questo studio, l'effetto di AG sulla secrezione dell'insulina è stato studiato in isolotti pancreatici del ratto in vitro. Gli isolotti in modo asettico sono stati isolati e coltivato stati in terreno di coltura del tessuto 199 per 48 h con o senza AG. Dopo la cultura, le serie di 10 isolotti sono state incubate nella soluzione tampone del bicarbonato della Krebs-soneria che contiene 3,3 millimetri o 16,7 millimetri di glucosio. Gli isolotti precedentemente esposti 0,18 millimetri AG o 0,45 millimetri AG hanno mostrato il simile rilascio dell'insulina agli isolotti di controllo ad una concentrazione nel glucosio da 16,7 millimetri, ma il rilascio dell'insulina glucosio-stimolato livello è stato inibito negli isolotti esposti a 1,8 millimetri. Nell'esperimento di perifusion, il rilascio dell'insulina causato da 16,7 millimetri di glucosio dagli isolotti precedentemente esposti 1,8 millimetri AG non era significativamente differente da quello degli isolotti di controllo. Tuttavia, cultura degli isolotti con le più alte concentrazioni nell'AG, 4,55 millimetri e 9,1 millimetri, rilascio glucosio-stimolato significativamente inibito dell'insulina (< 0,02 e 0,002, rispettivamente). Questi risultati indicano che l'AG alle alte concentrazioni altera la risposta pancreatica del linfocita B ad un'alta concentrazione di glucosio.



l'TNF-alfa e la IFN-gamma rafforzano gli effetti deleteri di IL-1 beta sugli isolotti pancreatici del topo pricipalmente via la generazione di ossido di azoto.

Cetkovic-Cvrlje m., Eizirik DL
Dipartimento di biologia cellulare medica, università di Upsala, Svezia.
Citochina (Stati Uniti) luglio 1994, 6 (4) p399-406

Le citochine possono essere mediatori importanti di danno di cellula beta in diabete mellito insulino-dipendente iniziale. Per più ulteriormente caratterizzare i meccanismi di azione delle citochine sulle cellule producenti insulina, gli isolotti pancreatici del topo sono stati esposti per 48 h - IL-1 beta, IFN-gamma o TNF-alfa, da solo o nelle combinazioni. Le tre citochine hanno indotto la produzione dell'ossido di azoto dell'isolotto (NO), un effetto più contrassegnato quando gli isolotti sono stati esposti insieme alle tre citochine. In parallelo con NESSUN produzione, IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha funzione alterata dell'isolotto, come giudicata dal contenuto in diminuzione del DNA e dell'insulina dell'isolotto, dal metabolismo in diminuzione del glucosio e dal rilascio indotto da glucosio in diminuzione dell'insulina. Aminoguanidine, un inibitore di NESSUNA produzione, ha impedito tutti gli effetti soppressivi precedentemente descritti delle citochine, con eccezione di svuotamento nel contenuto dell'insulina dell'isolotto. Parallelamente gli esperimenti, cellule producenti insulina di RIN sono stati esposti per 6 h alle stesse citochine. Sia IL-1 beta che l'TNF-alfa, ma non la IFN-gamma, non hanno indotto produzione ed espressione della codifica del mRNA per la forma viscoelastica dell'enzima NESSUNA sintasi (iNOS). Questi effetti erano più pronunciati quando le combinazioni di IL-1 beta+IFN-gamma o di IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha sono state usate. Complessivamente, i dati suggeriscono che le combinazioni di citochine inducano le quantità elevate di NESSUNA generazione dagli isolotti pancreatici del topo che ciascuna delle citochine isolata. Una fonte importante di isolotto NESSUNA produzione è probabilmente le cellule beta, come indicato dai dati ottenuti con una linea cellulare dell'insulinomio. La maggior parte degli effetti deleteri delle citochine degli isolotti del topo sono impediti non bloccando produzione, suggerente che NESSUN sia il mediatore principale da di danno di cellula beta indotto da citochina.



La modifica della lipoproteina di densità bassa dai prodotti finiti avanzati di glycation contribuisce alla dislipidemia del diabete e dell'insufficienza renale.

Bucala R, Makita Z, Vega G, Grundy S, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H
Istituto di Picower per ricerca medica, Manhasset, NY 11030.
Proc Acad Sci gli S.U.A. (Stati Uniti) 27 settembre 1994 nazionale, 91 (20) p9441-5

L'aterosclerosi si sviluppa rapidamente in pazienti con il diabete o l'insufficienza renale. I profili della lipoproteina del plasma sono frequentemente anormali in queste circostanze e riflettono un'elevazione nel livello dell'apoproteina la B (ApoB) - contenere la lipoproteina di densità molto bassa delle componenti (VLDL) e la lipoproteina di densità bassa (LDL). Gli alti livelli dei prodotti finiti avanzati di circolazione di glycation (età) inoltre si presentano nella malattia renale di stadio finale e del diabete (ESRD). Questi prodotti risultano dai prodotti glucosio-derivati di Amadori ed includono i peptidi Età-modificati (Età-peptidi) che derivano dal catabolismo delle proteine Età-modificate del tessuto. i Età-peptidi sono stati indicati ai gruppi amminici della proteina del legame incrociato ed accumularsi in plasma in conseguenza di insufficienza renale. Per indirizzare i meccanismi potenziali per la dislipidemia del diabete e di ESRD, abbiamo studiato la possibilità che le età di circolazione reagiscono direttamente con le lipoproteine del plasma per impedire il loro riconoscimento dai ricevitori del tessuto LDL. L'ELISA specifico all'età ha mostrato aumentato significativamente a livello di LDL Età-modificato nel plasma del diabetico o dei pazienti di ESRD rispetto ai comandi normali. AGE-LDL si è formato prontamente in vitro quando LDL indigeno è stato incubato con o i Età-peptidi sintetici o i Età-peptidi hanno isolato direttamente da plasma paziente. LDL che era stato modificato dai Età-peptidi in vitro allo stesso livello di modifica di che presentano nel plasma dei diabetici con insufficienza renale esibita contrassegnato ha alterato la cinetica di spazio una volta iniettato nei topi transgenici che esprimono il ricevitore umano di LDL. Questi dati indicano che la modifica dell'ETÀ altera significativamente i meccanismi LDL-ricevitore-mediati di spazio e può contribuire ha elevato i livelli di LDL in pazienti con il diabete o l'insufficienza renale. Questa ipotesi più ulteriormente è stata sostenuta tramite l'osservazione che l'amministrazione del aminoguanidine avanzato dell'inibitore di glycation ai pazienti diabetici ha fatto diminuire i livelli di circolazione di LDL da 28%.



Chimica dell'analisi di fructosamine: il D-glucosone è il prodotto dell'ossidazione di composti di Amadori.

JUNIOR del panettiere, Zyzak DV, SR di Thorpe, Baynes JW
Dipartimento di biochimica clinica, ospedale delle Green Lane, Auckland, Nuova Zelanda.
Clin Chem (Stati Uniti) ottobre 1994, 40 (10) p1950-5

La chimica dell'analisi di fructosamine è stata studiata usando il composto di Amadori, la epsilon-fruttosio-lisina del alfa-formile-n di N (fFL), un analogo dei residui glicati della lisina in proteina. Precedentemente (Clin Chem 1993; 39:2460-5), abbiamo riferito che la lisina libera è stata formata da fFL al rendimento di 70% durante l'incubazione con il tetrazolium alcalino del nitroblue (NBT) nelle circostanze usate ordinariamente per l'analisi di fructosamine (soluzione tampone del carbonato di sodio, pH10. 35 a 37 gradi di C). Qui, indichiamo che il D-glucosone è il prodotto di base dell'ossidazione del carboidrato formato dai composti di Amadori nell'analisi di fructosamine. Il glucosone, che si decompone nei termini alcalini di analisi con un hallife < del min 30, raggiunge una concentrazione massima di circa 50% della concentrazione iniziale del fFL dopo il min 10 di incubazione. Come fFL, il glucosone riduce NBT alla tintura monoformazan porpora, ma la sua decomposizione non è accelerata dalla presenza di NBT. Il reagente dell'dicarbonile-intrappolamento, aminoguanidine, inibisce l'analisi di fructosamine da circa 25% quando il fFL è il substrato, ma entro quasi 100% con glucosone come substrato. Gli studi con i campioni del siero dai diabetici e il nondiabetics indicano che la formazione del glucosone non ha un effetto significativo sull'utilità clinica dell'analisi di fructosamine; tuttavia, le correzioni per formazione del glucosone possono essere richieste quando l'analisi è usata per la stima delle dimensioni del glycation delle proteine.



La creatina riduce l'accumulazione del collagene nei reni dei topi diabetici di db/db.

Lubec B, Aufricht C, Herkner K, Hoeger H, Adamiker D, Gialamas H, zanna-Kircher S, Lubec G
Dipartimento di pediatria, università di Vienna, Austria.
Nefrone (Svizzera) 1994, 67 (2) p214-7

Nello studio presente, abbiamo verificato l'ipotesi se creatina, un metabolita del metabolismo dell'arginina, parti le attività farmacologiche di arginina che riducono l'accumulazione del collagene nel rene diabetico. Dieci topi di db/db sono stati dati, per 3 mesi, una soluzione che contiene un dosaggio quotidiano di una creatina di 50 mg/kg del peso corporeo. Undici topi di db/db serviti da comandi. Alla conclusione del periodo di tre mesi di studio, la concentrazione media di N-carboxymethyllysine nel gruppo non trattato era significativamente superiore a nel gruppo trattato (0,163 +/- 0,18 contro 0,096 +/- 0,017 idrossiproline di nmol/mumol, p < 0,001). L'accumulazione del collagene era inoltre significativamente più alta nel non trattato che nel gruppo trattato (2,21 +/- 0,24 contro 1,68 +/- 0,22 pesi del rene di mg di mumol hydroxyproline/100, p < 0,001). Concludiamo che la creatina ha condotto ad una riduzione significativa del tipo accumulazione del collagene di IV che somiglia all'azione di aminoguanidine o dell'arginina. Suggeriamo che il gruppo di guanidino comune ad entrambi i composti possa bloccare i carbonilico reattivi.



Aumenti in 3 livelli di deoxyglucosone nel plasma diabetico del ratto. In vivo determinazione specifica del mediatore nella reazione di Maillard avanzata.

Yamada H, Miyata S, Igaki N, Yatabe H, Miyauchi Y, Ohara T, Sakai m., Shoda H, Oimomi m., Kasuga m.
Secondo dipartimento di medicina interna, Kobe University School di medicina, Giappone.
J biol Chem (Stati Uniti) 12 agosto 1994, 269 (32) p20275-80

Un'analisi specifica 3 del deoxyglucosone (3-DG) è stata sviluppata nel nostro laboratorio per contribuire a delucidare la relazione fra reazione di Maillard avanzata e le complicazioni diabetiche. 3-DG è conosciuto come un mediatore altamente reattivo della reazione in vitro e precursore dei prodotti finiti avanzati della glicosilazione quali il pyrraline e il pentosidine, che precedentemente sono stati individuati in vivo. 3-DG è stato convertito in composto stabile, 2 (2,3,4-trihydroxybutyl) - benzo chinossalina [g], reagendo con il diaminonaphthalene 2,3. Poiché il derivato ha avuto uno spettro UV caratteristico, era risoluto a 268 nanometro da cromatografia liquida a alta pressione. Questo metodo era abbastanza sensibile individuare 10 ng/ml (61.7nM) di 3-DG in vitro. Una leggera modifica a questo metodo ha permesso in vivodetection delle piccole quantità di 3-DG. I livelli elevati liberi 3-DG del plasma erano significativamente da in ratti diabetici indotti streptozotocin rispetto ai comandi (918 +/- 134 nanometro contro 379 +/- 69 nanometro, p < 0,001) e sono stati soppressi con l'amministrazione del aminoguanidine, un inibitore di reazione di Maillard. I livelli di pyrraline del plasma in ratti diabetici anche aumentati in parallelo con i livelli elevati 3-DG ma marginalmente sono stati soppressi soltanto tramite l'amministrazione del aminoguanidine. I nostri risultati indicano che 3-DG ispresent in vivo in condizioni normali e che il suo livello aumenta gli oggetti indiabetic. La determinazione di 3-DG rappresenta un buon strumento per predire lo sviluppo e la progressione delle complicazioni diabetiche e per valutare l'efficienza degli inibitori a reazione di Maillard.



l'L-arginina riduce l'accumulazione del collagene del cuore nel topo diabetico di db/db.

Khaidar A, Marx m., Lubec B, Lubec G
Dipartimento di pediatria, università di Vienna, Austria.
Circolazione (Stati Uniti) luglio 1994, 90 (1) p479-83

FONDO: Presente diabetici di cardiomiopatia con accumulazione significativa del collagene; la solubilità in diminuzione, la reticolazione anormale glucosio-mediata aumentata, la reticolazione del radicale libero, o da trascrizione aumentata indotta da glucosio di collagene è incriminata. In uno studio precedente, noi accumulazione di reducedcollagen nei reni dei topi diabetici dal trattamento con arginina orale. Questa osservazione ci ha condotti ad esaminare l'effetto di fibrosi oncardial dell'arginina.

METODI E RISULTATI: Ventinove topi spontaneouslydiabetic di db/db sono stati utilizzati negli esperimenti. Sedici sono stati dati l'L-arginina (base libera, su acqua di rubinetto, su un peso corporeo di 50 mg/kg al giorno) per 4 mesi. A theend dell'esperimento, abbiamo determinato il contenuto totale del collagene del tessuto ventricolare totale, della solubilità acida, del carboxymethyllysine, della O-tirosina, del glutatione, della glicemia e del fructosamine come parametri per controllo glycemic. Il livello del collagene del cuore (P = .0001) è stato ridotto significativamente nel gruppo sperimentale (media, 0,24 +/- 0,05) rispetto idrossiproline di mumol del gruppo di controllo alle 0,10 (media, 0,49 +/- per tessuto del cuore di mg 100). Significantly more collagene potrebbe essere eluito dai campioni del cuore del gruppo sperimentale (P = .02). Carboxymethyllysine e la O-tirosina non hanno differito una volta relativi al peso del cuore. Il livello elevato del glutatione era significativamente nel gruppo non trattato (P = .003). I parametri di controllo glycemic non hanno differito fra i gruppi.

CONCLUSIONI: I nostri risultati indicano chiaramente che l'L-arginina ha ridotto il collagene totale del cuore ed ha aumentato la solubilità acida del collagene del cuore. Entrambi i risultati sono compatibili con l'ipotesi di reticolazione. I dati per il carboxymethyllysine, la O-tirosina ed il glutatione eliminerebbero l'ipotesi di glycoxidation e, pertanto, la reticolazione del radicale libero. Il meccanismo postulato di azione è più probabile la didascalia delle funzioni reattive del carbonilico da L-arginina nell'attività amminica della guanidina di analogyto. Le correlazioni di collagene con controllo glycemic, tuttavia, indicano un'associazione di glucosio con il metabolismo del collagene, un fenomeno documentato nelle colture cellulari al livello trascrizionale.



Prodotti finiti reattivi della glicosilazione nell'uremia e nel trattamento diabetici di insufficienza renale.

Makita Z, Bucala R, Rayfield EJ, Friedman ea, Kaufman, Korbet MP, RH di Barth, Winston JA, Fuh H, Kr di Manogue, ed altri
Istituto di Picower per ricerca medica, Manhasset, NY 11030.
Lancetta (Inghilterra) 18 giugno 1994, 343 (8912) p1519-22

Nel diabete e nell'invecchiamento, i prodotti avanzati glucosio-derivati del glycosylationend (età) uniscono con legami atomici incrociati le proteine e causano il danno di tessuto vascolare. L'eliminazione di fare circolare le molecole Età-modificate a basso peso molecolare (LMW-età) dal rene è alterata in pazienti diabetici con la malattia renale di stadio finale, un gruppo conforme ad aterosclerosi accelerata. Abbiamo determinato l'efficacia dei trattamenti renali correnti della sostituzione sull'eliminazione delle LMW-età del siero in pazienti diabetici e non-diabetico con la malattia renale di stadio finale. Sebbene i pazienti diabetici che ricevono l'emodialisi di alto-cambiamento continuo raggiungano il siero più basso LMW-AGE dell'equilibrio di 33% quelli nell'emodialisi convenzionale (p < 0,005), le concentrazioni di LMW-AGE sono rimanere volta 3.5-6 sopra il normale, se la dialisi di alto-cambiamento continuo, l'emodialisi convenzionale, o la dialisi peritoneale ambulatoria cronica sono state usate. l'emodialisi di Alto-cambiamento continuo contrassegnato ha ridotto l'ETÀ durante l'ogni sessione del trattamento (47,9% nel diabetico, nella p < 0,001 e 60,6% nel gruppo non-diabetico, nella p <0.001) ma le concentrazioni sono ritornato alla gamma di pretrattamento in 3 ore. Al contrario, le concentrazioni normali di LMW-AGE sono state mantenute in pazienti con i trapianti renali di funzionamento. Abbiamo trovato che le LMW-età con un peso molecolare evidente di 2000-6000 fanno circolare e conservano la forte reattività chimica inerente--una volta esposto a collagene in vitro, fino a 77% allegato in covalenza al Età-collagene della forma e il aminoguanidine dell'inibitore del Età-legame incrociato completamente hanno inibito questa reazione. I risultati indicano che le LMW-età comprendono un insieme le molecole chimico-reattive che sono refrattarie a rimozione dai trattamenti di dialisi correnti. Con il riattacco covalente sulle componenti vascolari del siero o della matrice, le LMW-età possono esacerbare la patologia vascolare connessa con la malattia renale di stadio finale.



Le citochine sopprimono la funzione umana dell'isolotto indipendentemente dai loro effetti sulla generazione dell'ossido di azoto.

Eizirik DL, Sandler S, Lingua gallese N, Cetkovic-Cvrlje m., Nieman A, Geller DA, DG di Pipeleers, Bendtzen K, Hellerstrom C
Dipartimento di biologia cellulare medica, università di Upsala, Svezia.
J Clin investe maggio 1994 (degli Stati Uniti), 93 (5) p1968-74

Le citochine sono state proposte come induttori di danno di cellula beta in diabete mellito insulino-dipendente umano via la generazione di ossido di azoto (NO). Questo concetto principalmente è basato sui dati ottenuti in isolotti pancreatici del roditore facendo uso delle preparazioni eterologhe di citochina. Lo studio presente esaminato se l'esposizione degli isolotti pancreatici umani alle citochine differenti induce il NESSUN ed altera la funzione della cellula beta. Gli isolotti da un pancreata di 30 esseri umani sono stati esposti per 6-144 h alle seguenti citochine recombinanti umane, da solo o in associazione: IFN-gamma (1.000 U/ml), TNF-alfa (1.000 U/ml), IL-6 (25U/ml) e IL-1 beta (50 U/ml). Dopo 48 h, nessuno delle citochine da solo hanno aumentato la produzione del nitrito dell'isolotto, ma la IFN-gamma ha indotto una diminuzione di 20% dal nel rilascio indotto da glucosio dell'insulina. Combinazioni di citochine, considerevolmente IL-1beta più IFN-gamma più l'TNF-alfa, espressione aumentata indotta di viscoelastico NESSUNA sintasi mRNA dopo 6 h e provocato un aumento quintuplo nell'accumulazione media del nitrito dopo 48 H. Queste citochine non hanno alterato il rilascio del metabolismo o dell'insulina del glucosio in risposta a 16,7 millimetri di glucosio, ma c'era una diminuzione di 80% nel contenuto dell'insulina dell'isolotto. Un'esposizione di 144 la h toIL-1 beta più IFN-gamma più l'TNF-alfa non ha aumentato produzione ed ha fatto diminuire sia dal il rilascio indotto da glucosio dell'insulina che il contenuto dell'insulina. Gli inibitori di NESSUNA generazione, aminoguanidine o NG-nitro-L-arginina, hanno bloccato questo indotto da citochina NESSUNA generazione, ma non hanno impedito l'effetto soppressivo di IL-1 beta più IFN-gamma più l'TNF-alfa sul rilascio dell'insulina andcontent. In conclusione, gli isolotti umani isolati sono più resistenti agli effetti thesuppressive delle citochine e NESSUN di quanto gli isolotti isolati del roditore. Inoltre, lo studio presente suggerisce che NESSUN non sia il mediatore principale degli effetti di citochina sugli isolotti umani.



Miglioramento delle lesioni cutanee da in ratti diabetici indotti streptozotocin dal aminoguanidine.

Bannai C, Yamazaki m., Matsushima Y, Kunika K, Itakura m., Okuda Y, Yamashita K
Dipartimento di endocrinologia e metabolismo, università di Tsukuba, Ibaraki, Giappone
Ricerca del diabete (Scozia) 1992, 20 (4) p87-95

Mentre il aminoguanidine (AG) è conosciuto per impedire la glicosilazione non enzimatica in vari tessuti, abbiamo effetti istologicamente e biochimicamente valutati dell'AG sulla pelle nei ratti diabetici SZ-diabetici ed AG-trattato di controllo, (25 mg/kgbw/day, 10w). HbA1c ed i livelli del glucosio del plasma in ratti diabetici andAG-trattati diabetico sono stati mantenuti circa due volte più superiore a quelle nei ratti di controllo durante le 10 settimane dell'esperimento. I risultati istologici hanno rivelato che il derma in ratti diabetici era sottile ed edematico, collegato con il gonfiamento e la degenerazione delle fibre del collagene. I cambiamenti di Necrobiotic sono stati veduti nel derma più basso. Questi cambiamenti notevolmente sono stati migliorati in ratti diabetici AG-trattati. I contenuti del glucosio della pelle in ratti diabetici andAG-trattati diabetico erano circa 10 volte più superiore a quelli nei comandi, mentre non c'era differenza nei contenuti del sorbitolo fra tre gruppi. Il peso a secco della pelle e del contenuto del collagene wellcorrelated (r = 0,9044) ed il collagene ha rappresentato 78,0 +/- 2,3% del dryweight. Dall'analisi di SDS-PAGE delle raccolte del bromuro di cianogene è stato indicato che i peptidi di alto peso molecolare sono stati aumentati di ratti diabetici, ma è stato diminuito in ratti diabetici AG-trattati. La media del contenuto glycosaminoglycan (del BAVAGLIO) di pelle diabetica era 54% di quella nei comandi (1,58 +/- 0.09vs. 2,94 +/- 0,39 pesi a secco di micrograms/mg, P < 0,0025), che è aumentato significativamente di dryweight diabetico AG-trattato di microgram/mg dei ratti (1,75 +/- 0,07, P < 0,01 contro il diabetico).



Glycation, glycoxidation e reticolazione di collagene da glucosio. Cinetica, meccanismi ed inibizione di fasi recenti della reazione di Maillard.

MX di Fu, pozzi-Knecht kJ, Blackledge JA, Lione TJ, SR di Thorpe, Baynes JW
Dipartimento di chimica e di biochimica, università Sc 29208 di Carolina del Sud, Colombia
Diabete (Stati Uniti) maggio 1994, 43 (5) p676-83

Il Maillard o la reazione di brunitura fra lo zucchero e la proteina contribuisce alla modifica ed alla reticolazione chimiche aumentate delle proteine longeve del tessuto in diabete. Per valutare il ruolo del glycation e l'ossidazione in queste reazioni, abbiamo studiato gli effetti delle circostanze ossidative ed antiossidanti e vari tipi di inibitori sulla reazione di glucosio con il collagene del tendine della coda di ratto in tampone fosfato a pH ed alla temperatura fisiologici. Le modifiche chimiche di collagene che erano fructoselysine incluso misurato, la lisina di Nepsilon- dei prodotti di glycoxidation e il pentosidine (carbossimetilico) e la fluorescenza. La reticolazione del collagene è stata valutata dall'analisi dei peptidi del bromuro di cianogene facendo uso dell'elettroforesi dodecilica del gel del solfato-poliacrilammide del sodio e dai cambiamenti nella solubilizzazione del collagene sul trattamento con il dodecylsulfate del sodio o della pepsina. Sebbene il glycation sia inalterato, la formazione di prodotti di glycoxidation e la reticolazione di collagene sono state inibite dalle circostanze antiossidanti. La cinetica di formazione di prodotti di glycoxidation ha proceduto ad una breve fase di ritardo ed era indipendente dalla quantità di complesso di Amadori sulla proteina, suggerente che la degradazione autossidante di glucosio fosse un contributore importante alle reazioni di reticolazione e di glycoxidation. I chelatori, i composti del solfidrile, gli antiossidanti e il aminoguanidine inoltre hanno inibito la formazione di prodotti di glycoxidation, la generazione di fluorescenza e la reticolazione di collagene senza effetto significativo sulle dimensioni del glycation della proteina. Concludiamo che l'autossidazione di glucosio o di Amadori compone sui giochi della proteina un ruolo principale nella formazione di prodotti di glycoxidation e nel inter-gradimento del collagene da glucosio in vitro e che i chelatori, i composti del solfidrile, gli antiossidanti e il aminoguanidine fungono da uncouplers del glycation dalle reazioni successive di reticolazione e di glycoxidation.



Aminoguanidine inibisce lo sviluppo di retinopatia diabetica accelerata nel ratto iperteso spontaneo.

Hammes HP, Brownlee m., Edelstein D, Saleck m., Martin S, Federlin K
Terzo servizio medico, dell'Justus-Liebig-università di Giessen, la Germania.
Diabetologia (Germania) gennaio 1994, 37 (1) p32-5

L'ipertensione arteriosa è stata identificata come fattore di rischio secondario importante per retinopatia diabetica. Tuttavia, i meccanismi da cui l'ipertensione peggiora la retinopatia sono sconosciuti. L'inibizione di formazione avanzata del prodotto di glycation impedisce lo sviluppo di retinopatia diabetica sperimentale in ratti diabetici normotesi. In questo studio l'effetto di ipertensione sul tasso di sviluppo diabetico di retinopatia e sulla formazione di trombosi arteriolare è stato valutato. Inoltre abbiamo valutato l'effetto del aminoguanidine, di un inibitore del glycation avanzato e di una formazione del prodotto su patologia retinica dei ratti ipertesi diabetici. Dopo 26 settimane del diabete, l'ipertensione ha accelerato lo sviluppo di retinopatia malgrado un più basso livello medio della glicemia che nel gruppo non iperteso (ratti ipertesi spontanei diabetici (SHR) 16,00 +/- 6,83 mmol/l; ratti normotesi diabetici di Wistar Kyoto (WKY) 34,9 +/- 3,64 mmol/l; p <0.0001). SHR diabetico ha avuto quasi due volte altrettanti capillari acellulari come WKY diabetico (diabetico di SHR: 91,9 +/- 7,5 capillari acellulari per mm2 di area retinica contro il diabetico di WKY: 53,7 +/- 8,5 capillari acellulari per mm2 di area retinica) e un aumento di 3,8 volte nel numero dei microthromboses arteriolari (diabetici di SHR 23.504 +/- 5523 microns2 contro microns2 di SHR 6228 non-diabetico +/- 2707). Il trattamento di Aminoguanidine dei ratti diabetici di SHR ha ridotto il numero dei capillari acellulari di 50% e completamente ha impedito sia il deposito arteriolare di materiale Passo di danza-positivo che la formazione anormale di microthrombus. Questi dati suggeriscono che dal il deposito indotto da ipertensione delle proteine glicate nel sistema vascolare retinico svolga un ruolo centrale nell'accelerazione di retinopatia diabetica da ipertensione.



Aminoguanidine riduce la rimozione regionale dell'albumina ma l'escrezione non urinaria dell'albumina in ratti streptozotocin-diabetici.

Ms di Huijberts, Wolffenbuttel BH, Crijns franco, CA di Nieuwenhuijzen Kruseman, Bemelmans MH, Struijker Boudier ha
Dipartimento di medicina interna, ospedale universitario Maastricht, Paesi Bassi.
Diabetologia (Germania) gennaio 1994, 37 (1) p10-4

La fine-prodotto-formazione avanzata di glycation è pensata per svolgere un ruolo nello sviluppo di angiopatia diabetica. Alterando la struttura del glycation avanzato componenti extracellulari differenti della matrice i prodotti finiti hanno potuto colpire la permeabilità vascolare e glomerulare. In questo studio abbiamo studiato l'effetto del trattamento con un inibitore di fine-prodotto-formazione avanzata di glycation, aminoguanidine, su permeabilità vascolare e sullo sviluppo di albuminuria da in ratti diabetici indotti streptozotocin. I ratti maschii di Wistar Rp sono stati randomizzati in un gruppo di controllo, in un gruppo diabetico ed in un gruppo diabetico aminoguanidine-trattato. Dopo 8 settimane, 24 collezioni dell'urina di h sono state prese ed i ratti sono stati impiantati con un catetere arterioso e avenous. la pressione sanguigna arteriosa media è stata determinata tramite la misura intra-arteriosa. Le rimozioni regionali dell'albumina sono state valutate nell'occhio, nell'ileo, nel polmone, nel muscolo scheletrico e nella pelle facendo uso di una tecnica dell'isotopo. La pressione arteriosa media nel gruppo diabetico era significativamente più bassa nel controllo e nei gruppi aminoguanidine-trattati (p < 0,02). Le rimozioni regionali dell'albumina sono state aumentate significativamente di tutti i tessuti dei ratti diabetici confrontati ai ratti di controllo (p < 0,05). Il trattamento di Aminoguanidine dei ratti diabetici ha provocato una diminuzione significativa di rimozione regionale dell'albumina in tutti i tessuti eccetto il polmone (p < 0,05, polmone p = 0,07). Lo sviluppo di albuminuria in ratti diabetici tuttavia, non è stato colpito dal aminoguanidine.



Aminoguanidine, un inibitore di formazione dell'ossido di azoto, non riesce a proteggere dal insulitis e dall'iperglicemia indotti tramite le iniezioni basse multiple di streptozotocin della dose in topi.

Holstad m., Sandler S
Dipartimento di biologia cellulare medica, università di Upsala, Svezia.
Autoimmunità (Svizzera) 1993, 15 (4) p311-4

È stato suggerito che la distruzione pancreatica della cellula beta che accade durante il processo che conduce al diabete mellito insulino-dipendente (IDDM) comprendesse la formazione di ossido di azoto (NO). Attualmente abbiamo studiato l'effetto del aminoguanidine (AG), che recentemente è stato riferito per inibire la generazione di NESSUN indotto dalla citochina interleukin-1 beta. L'AG attualmente ha neutralizzato il beta danno indotto IL-1 del tasso dell'ossidazione del glucosio in isolotti pancreatici del ratto. Poi abbiamo studiato l'effetto di AG sullo sviluppo dell'iperglicemia e del insulitis pancreatico in topi trattati con le iniezioni basse multiple della dose dello streptozotocin (un'immunizzazione corporea di 40 mg/kg per cinque giorni consecutivi). È stato trovato che un'iniezione intraperitoneale quotidiana di AG (un'immunizzazione corporea di 50 mg/kg) per i 14 giorni non è riuscito ad impedire lo sviluppo del diabete come pure del insulitis che seguono le iniezioni di streptozotocin. Ancora, i topi hanno trattato con lo streptozotocin più AG hanno mostrato una mortalità aumentata confrontata ai topi trattati con lo streptozotocin più salino. Sebbene i dati attuali non escludano un ruolo per NO in IDDM, suscitano inquietudini circa l'uso di prove dell'AG come agente terapeutico in IDDM.



Aminoguanidine: una droga proposta per la profilassi in diabete inibisce la catalasi e genera il perossido di idrogeno in vitro.

Ou P, PS di Wolff
Dipartimento di medicina, facoltà di medicina di University College di Londra, Rayne Institute, Regno Unito
Biochimica Pharmacol (Inghilterra) 5 ottobre 1993, 46 (7) p1139-44

Aminoguanidine (AG) è stato proposto come una droga del beneficio potenziale nella profilassi delle complicazioni del diabete. Indichiamo qui che l'AG irreversibilmente inibisce la catalasi con un'efficacia simile all'aminotriazolo. L'AG inoltre produce il perossido di idrogeno, in un processo catalizzato da metallo di transizione che può dipendere parzialmente da idrolisi priore di AG al semicarbazide ed all'idrazina. Queste osservazioni possono essere di importanza nelle proposte di amministrazione a lungo termine di AG in diabete.



Produzione dell'ossido di azoto in isolotti dai topi diabetici nonobese: aminoguanidine sensibile e - fasi resistenti nel processo diabetico immunologico.

Corbett JA, Mikhael A, Shimizu J, Frederick K, Misko TP, McDaniel ml, Kanagawa O, Unanue ER
Dipartimento di patologia, Washington University School di medicina, St. Louis, Mo 63110.
Proc Acad Sci gli S.U.A. (Stati Uniti) 1° ottobre 1993 nazionale, 90 (19) p8992-5

Il ruolo di ossido di azoto (NO) nello sviluppo del diabete immunologicamente indotto è stato esaminato. Il trasferimento delle cellule della milza ottenute dai topi diabetici nonobese femminili diabetici (di CENNO DEL CAPO) nei maschi irradiati nondiabetic ha indotto il diabete i 11-13 giorni dopo il trasferimento. Gli isolotti isolati da di topo maschio riceventi hanno prodotto NO ad un modo dipendente dal tempo. La produzione di nitrito inizialmente è stata individuata al giorno 6 dopo il trasferimento, con l'aumento dei livelli entro i giorni 9 e 13. Nelle simili circostanze dalla la secrezione indotta da glucosio dell'insulina dagli isolotti isolati del topo di CENNO DEL CAPO irreversibilmente è stata ridotta di circa 40% ai giorni 6, 9 e 13 dopo il trasferimento delle cellule della milza. Il numero degli isolotti raccolti per pancreas entro il nono e tredicesimo giorno dopo il trasferimento è stato diminuito da 20-25% rispetto ai comandi. Il trattamento dei topi maschii di CENNO DEL CAPO con il aminoguanidine, un inibitore della forma viscoelastica NO di sintasi, ha ridotto la produzione di NO in isolotti ed ha ritardato lo sviluppo del diabete entro i 3-8 giorni. L'inibizione temporanea dal aminoguanidine dipendeva sia da concentrazione nell'inibitore che dal numero delle cellule della milza trasferite. Questi risultati indicano che NO è prodotto in isolotti di CENNO DEL CAPO come conseguenza di un processo diabetogenic immunologico e suggerisce un ruolo di questo composto nel processo diabetico immunologico.



Inibizione da di differenziazione indotta da matrice dell'osso dai prodotti finiti avanzati di glycation in ratti.

Fong Y, Edelstein D, Wang ea, Brownlee m.
Dipartimento di chirurgia, centro commemorativo del Cancro di Sloan-Kettering, New York, New York.
Diabetologia (Germania) settembre 1993, 36 (9) p802-7

Glycation delle proteine longeve è una conseguenza inevitabile di invecchiamento che è accelerato in pazienti con i diabeti melliti. La terapia delle particelle demineralizzate della matrice dell'osso dai ratti normali di 35 settimane di A lungo Evans con il glycoaldehyde, un precursore dei prodotti finiti avanzati di glycation, è stata applicata per valutare gli effetti del glycation della osso-matrice sul processo di differenziazione dell'osso. La matrice è stata incubata in glycolaldehyde contenente salino solo e tamponato con i fosfati salino tamponato con i fosfati, in glycolaldehyde più il aminoguanidine avanzato dell'prodotto-inibitore di glycation, o in glycolaldehyde più il cyanoborohydride avanzato del sodio dell'prodotto-inibitore di glycation. Glycolaldehyde ha aumentato il contenuto del prodotto di glycation avanzato matrice come misurato dalla fluorescenza specifica più duplice, mentre inibisce la differenziazione dell'osso più di 90% come misurato in vivo dall'assorbimento 45CaCl2, la fosfatasi alcalina livella ed istologia. Al contrario, l'incubazione simultanea con il aminoguanidine avanzato dell'prodotto-inibitore di glycation o il cyanoborohydride del sodio non solo ha ridotto la fluorescenza al normale, ma inoltre ha ristabilito la differenziazione dell'osso. Ancora, l'inibizione di differenziazione dell'osso dal glycolaldehyde non è stata invertita dall'applicazione successiva dell'osso recombinante protein-2 morfogenetico. Queste osservazioni suggeriscono che la formazione di prodotti avanzati di glycation sulla matrice dell'osso alteri la sua capacità di indurre la formazione dell'osso e probabilmente comprende le alterazioni delle sedi del legame per le proteine estraibili con le proprietà induttive dell'osso diretto quale l'osso protein-2 morfogenetico. La formazione in diminuzione dell'osso connessa con invecchiamento ed il diabete può derivare, in parte, da formazione del prodotto di advancedglycation sulle proteine della matrice.


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