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Acetaminofene e tossicità di NSAID

Meccanismi di acetaminofene & di tossicità di NSAID

Malgrado le similarità nell'attività, le tossicità potenziali di acetaminofene e NSAIDs risultano dai meccanismi differenti.

L'acetaminofene è tossico al fegato ed ai reni soprattutto con la sua capacità di sopraffare i sistemi innati della disintossicazione del fegato (vedi il protocollo metabolico della disintossicazione del prolungamento della vita per un esame di questo sistema) (Bessems 2001; Moyer 2011).

Il fegato usa i sistemi multipli degli enzimi per metabolizzare l'acetaminofene; alle dosi basse, questi sistemi possono eliminare l'acetaminofene in eccesso dal corpo. Tuttavia, se il dosaggio dell'acetaminofene è aumentato, alcuni di questi sistemi degli enzimi possono essere enormi.

La maggior parte di acetaminofene in primo luogo è convertita in N-acetile-p-benzoquinoneimine tossico del metabolita (NAPQI) dagli enzimi della CYP di fase I (citocromo P450); ed allora coniugato con glutatione facendo uso della glutatione-S-transferasi degli enzimi di fase II (GST). Mentre la disintossicazione dell'acetaminofene continua in questo modo, il glutatione, un antiossidante cellulare onnipresente, finalmente è vuotato (Moyer 2011) e NAPQI può più sufficientemente non essere disintossicato (James 2003). I livelli in aumento di NAPQI nel fegato causano il danno diffuso, compreso perossidazione lipidica, inattivazione delle proteine cellulari e rottura del metabolismo del DNA (Bessems 2001). Ancora, la perdita di glutatione cellulare conduce a danno ossidativo aumentato, all'incapacità dei mitocondri produrre l'energia cellulare (ATP) ed alla morte finale delle cellule (Hinson 2010). Il risultato di eccessivo acetaminofene è la tossicità del fegato che, se lasciato non trattato, può condurre ad insufficienza epatica (Buckley 2007). Similmente, la tossicità può essere osservata nei reni e può condurre ad insufficienza renale acuta (Bessems 2001; Ozkaya 2010).

Tossicità di NSAID. Contrariamente alla tossicità del fegato dei vari livelli della mostra di NSAIDs, dell'acetaminofene di tossicità gastrointestinale, cardiovascolare e del rene.

Selettività COX-1 e COX-2 di NSAID

Dovrebbe essere notato che anche NSAIDs non selettivo ha gradi differenti di selettività verso COX-1 e COX-2 gli enzimi (Fitzgerald 2001). Per esempio, il diclofenac, mentre considerato un NSAID non selettivo, può inibire COX-2 sensibilmente più di COX-1; il naprossene inibisce più prontamente COX-1 di COX-2 (Fitzgerald 2001). Queste differenze possono parzialmente spiegare perché vario NSAIDs porta i profili di rischio cardiovascolari e gastrointestinali differenti.

NSAIDs - inibizione COX-1 e tossicità gastrointestinale. I cicli-ossigenasi e le prostaglandine che si formano inoltre hanno ruoli oltre infiammazione. Nel tratto gastrointestinale, le prostaglandine di COX-1-derived funzionano per aumentare la produzione dello strato spesso bicarbonato/del muco che ricopre le superfici gastriche e le attenua contro l'acido di stomaco (Vonkeman 2010). L'inibizione di attività COX-1 da NSAIDs non selettivo (quali aspirin o ibuprofene) provoca la degradazione dello strato protettivo del muco (Vonkeman 2010). Danneggiamento del rivestimento dei risultati dell'intestino tenue e dello stomaco nei sintomi che variano da bruciore di stomaco relativamente secondario, dalla nausea e dal dolore addominale (che colpisce 15-40% degli utenti di NSAID) all'ulcerazione, alla perforazione ed all'emorraggia pericolose (che colpisce 1-2% degli utenti cronici) di NSAID (Vonkeman 2010).

NSAIDs - inibizione COX-2 e tossicità cardiovascolare. Mentre l'inibizione di COX-1 può avere conseguenze gastrointestinali gravi, l'inibizione selettiva di COX-2 porta i rischi cardiovascolari. Le piastrine esprimono una coagulazione del sangue, nave-restringendo il trombossano chiamato composto A2 o TXA2, che sono sintetizzati da COX-1. I vasi sanguigni producono un composto anticoagulante chiamato prostaglandina I2 o PGI2. Durante la lesione del vaso sanguigno, i rapporti relativi di TXA2 e PGI2 sono controllati dagli enzimi di COX per equilibrare le azioni avversarie di coagulazione e di flusso sanguigno. COX-2 gli inibitori specifici (per esempio, coxibs) riducono preferenziale gli importi di PGI2, fornenti di punta l'equilibrio verso la trombosi (Vonkeman 2010). Il rischio aumentato di trombosi e di attacco di cuore osservati in alcuni studi degli inibitori COX-2 può derivare da questo meccanismo (Conaghan 2012). Gli aumenti nella riduzione del vaso sanguigno tramite inibizione COX-2 possono anche condurre all'ipertensione ed all'insufficienza renale vedute in alcuni studi di non selettivo e di COX-2 NSAIDs selettivo (Conaghan 2012). Gli inibitori COX-2 possono anche alterare la rimozione di colesterolo in eccesso dalle pareti del vaso sanguigno, un processo conosciuto come il trasporto inverso del colesterolo (Reiss 2009). Inoltre, gli inibitori COX-2 possono causare gli squilibri metabolici che risultano dentro sopra una produzione di due citochine, alfa di fattore di necrosi tumorale (TNF-α) e interleuchine tossiche 1 beta (IL-1β) (Takahashi 1998; Jeng 1995).

NSAIDs - tossicità del rene. Un effetto collaterale poco apprezzato di uso di NSAID è la tossicità del rene. L'uso a lungo termine di NSAIDs può condurre a filtrazione glomerulare alterata, a necrosi tubulare renale e ad insufficienza renale infine cronica dalla sintesi d'interruzione della prostaglandina, che può alterare il flusso sanguigno renale (diga 2002). Ciò è perché le prostaglandine, che sono bloccate tramite inibizione di COX, sono importanti per la funzione adeguata del vaso sanguigno all'interno dei reni (Ejaz 2004).

In uno studio che fa partecipare più di 10.000 individui anziani, il lungo termine, terapia ad alta dose di NSAID è stato associato con un rischio significativamente aumentato di progressione della malattia renale cronica (Gooch 2007). Anche negli utenti di NSAID con i reni sani, le irregolarità infracliniche nella funzione del rene a volte sono osservate (Ejaz 2004). Altre conseguenze della tossicità del rene relative ad uso di NSAID comprendono l'ipertensione, sale e ritenzione idrica e squilibri dell'elettrolito (Ejaz 2004).

NSAIDs - disfunzione mitocondriale e sforzo ossidativo. Un effetto collaterale poco apprezzato di NSAIDs è il loro contributo a disfunzione mitocondriale, quindi causante la formazione di radicali liberi altamente reattivi. I radicali liberi causano il danno di tessuto e possono contribuire alla tossicità connessa con NSAIDs (Sandoval-Acuña 2012; Patel 2012).

I mitocondri generano l'energia per le cellule sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). Un sottoprodotto di questo processo metabolicamente intensivo è creazione dei radicali liberi. Quando i mitocondri stanno funzionando normalmente, generano i prodotti ossidativi minimi ed i sistemi di difesa antiossidanti del corpo li tengono nel controllo. Tuttavia, quando tossine, in questo caso NSAIDs e/o i loro metaboliti, interferisca con l'efficienza di questo processo, la quantità di prodotti del radicale libero generati può aumentare considerevolmente (van Leeuwen 2012; Watanabe 2011). Questo meccanismo è stato associato con la tossicità in relazione con NSAID del fegato e) 2011 Watanabe (gastrointestinale (Doi 2010; O'Connor 2003). NSAIDs inoltre è stato indicato per causare lo sforzo ossidativo via un meccanismo dell'mitocondrio-indipendente in tessuto vascolare (Li 2008).

Dose bassa quotidiana (75-100mg) Aspirin: Benefici della salvavita con il rischio trattabile

Il prolungamento della vita originalmente ha cominciato a raccomandare la dose bassa aspirin per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nell'inizio degli anni 80. Ciò è stata basata sopra prova per riduzione del rischio di determinati eventi cardiovascolari quali attacco di cuore ed il colpo ischemico.

Oggi, il ruolo della terapia bassa quotidiana di aspirin della dose nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari è ben noto (Bartolucci 2011).

Tuttavia, c'è un altro beneficio emergente di questa prevenzione del cancro droga di basso costo .

In uno studio del punto di riferimento pubblicato all'inizio del 2011 in The Lancet, i ricercatori dell'università di Oxford hanno trovato che la terapia a basse dosi quotidiana di aspirin riduce il rischio globale di morte del cancro di 20% ed il rischio colorettale di morte del cancro da quasi 40%, provanti particolarmente efficace in popolazioni 55 e più vecchio (Rothwell 2010). Successivamente, la prova supplementare ha confermato questi risultati (mulini 2012).

Aspirin, come l'altro NSAIDs, inibisce COX-2, che è un modo che combatte il cancro. Tuttavia, aspirin ha parecchi altri meccanismi anticancro. Inibisce la segnalazione con la via nucleare della kappa B (N-F-KB) di fattore, che è compresa nell'infiammazione e nella carcinogenesi (Dolcet 2005). Altri meccanismi anticancro di aspirin comprendono l'inibizione COX-1, l'inibizione di aggregazione della piastrina e l'induzione degli apoptosi (Thun 2002; 2007 rigido; Ördi Schr 2011).

Molte decisioni importanti nella medicina sono basate sopra attenta riflessione del rischio potenziale contro il beneficio potenziale di usando o non facendo uso di una droga o di una terapia. Aspirin è associato comunemente con l'ulcera peptica e, di meno, il colpo emorragico. Per queste ragioni, gli individui dovrebbero discutere i rischi ed i benefici di aspirin a basse dosi con i loro professionisti sanitari prima dell'inizio del regime di aspirin (Lanas 2011; Guez 2001del ídi Garcia Rodr; Derry 2000; De Berardis 2012). Inoltre, quelli facendo uso di aspirin a basse dosi quotidiano sono incoraggiati a considerare i suggerimenti in questo protocollo per la protezione contro danno gastrointestinale relativo ad inibizione COX-1.