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Acetaminofene e tossicità di NSAID

Cause e fattori di rischio per acetaminofene & tossicità di NSAID

Acetaminofene

La necrosi del fegato, il risultato primario della tossicità dell'acetaminofene in esseri umani, è principalmente una funzione della dose eccessiva (Hinson 2010). Per un adulto, il massimo ha raccomandato d'una sola dose è di 1 grammo e la dose massima in un periodo di 24 ore è di 4 grammi (Ferner 2011). La dose eccessiva dell'acetaminofene si è presentata sopra una vasta gamma di assunzioni quotidiane. Gli studi sulla tossicità acuti in animali, se estrapolato agli esseri umani, implicano un d'una sola dose necessario di 10-15 grammi per produrre la tossicità significativa del fegato, sebbene parecchi rapporti umani di caso abbiano indicato alla tossicità alle dosi meno di 4 grammi al giorno (probabilmente dovuto avere uno o più fattori di rischio per la sensibilità a tossicità) (Amar 2007). La dose eccessiva accidentale (che prende un prodotto acetaminofene-contenente non quotato in borsa contemporaneamente ad una terapia acetaminofene-contenente di prescrizione) rappresenta un numero significativo delle tossicità dell'acetaminofene.

I fattori che possono abbassare la soglia per la dose eccessiva o aumentano la probabilità di insufficienza epatica includono:

Ritardi nel trattamento. I ritardi nella dose eccessiva seguente del trattamento sono associati con la mortalità aumentata. L'antidoto convenzionale per la tossicità dell'acetaminofene, la cisteina dell'N-acetile (NAC), comincia a perdere l'efficacia se amministrato più di 8-10 ore che seguono la dose eccessiva (Smilkstein 1988; Buckley 2007).

Uso dell'alcool. L'uso cronico dell'alcool abbassa la soglia per la tossicità dell'acetaminofene da induzione degli enzimi della CYP e da svuotamento dei depositi del glutatione (Amar 2007).

Farmaci. Gli anticonvulsivi, gli antibiotici, l'antiviral, la anti-gotta ed i trattamenti di anti-GERD possono aumentare la tossicità di una dose dell'acetaminofene tramite induzione degli enzimi della CYP, svuotamento dei depositi del glutatione, o saturazione di altri sistemi di disintossicazione del fegato (Amar 2007).

Inedia e malnutrizione. L'inedia può aumentare la tossicità di una dose dell'acetaminofene. Può anche essere responsabile della tossicità e dell'insufficienza epatica vedute alle dosi più basse (Amar 2007). L'inedia può vuotare i depositi del glutatione del fegato come pure i precursori per altre vie di disintossicazione dell'acetaminofene. La malnutrizione, i disordini alimentari e la cachessia (muscolo che spreca) possono anche aumentare il rischio di disturbo al fegato dopo la dose eccessiva (Ferner 2011). I modelli animali hanno dimostrato un effetto protettivo della restrizione calorica con nutrizione ottimale contro la tossicità sperimentalmente indotta dell'acetaminofene (Johnson 2009; Harper 2006). La proteina dietetica bassa (una fonte di aminoacidi contenenti zolfo utilizzata nella sintesi del glutatione) è stata associata con la sensibilità aumentata alla tossicità dell'acetaminofene in animali (Hwang 2009).

Età e genere. La tossicità dell'acetaminofene, più comune in donne che gli uomini, è più comune nella gente di 30-40 anni. Si noti che queste osservazioni sono basate sui rapporti di caso e necessariamente non rifletta la suscettibilità dei questi demographics alla tossicità (Amar 2007).

La genetica. Parecchie mutazioni sono state identificate nelle fasi I ed II geni di disintossicazione richiesti per il metabolismo dell'acetaminofene, che può colpire il tasso di rimozione dell'acetaminofene o la produzione del metabolita tossico NAPQI (Zhao 2011).

NSAIDs

L'uso di NSAID è associato con gli effetti contrari significativi quali emorragia, la malattia dell'ulcera peptica, l'ipertensione, l'edema (cioè, gonfiamento) e la malattia renale gastrointestinali (Peterson 2010).

Ci sono parecchi fattori che influenzano il rischio di tossicità dovuto uso di NSAID (Chen 2006; Vonkeman 2010):

Età. Gli individui oltre 60 sono 5-6 volte più probabili da sviluppare le ulcere in relazione con NSAID. Poiché la gente più anziana ha generalmente maggior rischio cardiovascolare che i giovani, il loro rischio di eventi cardiovascolari in relazione con NSAID può anche essere elevato.

Condizioni mediche. La storia priore dell'ulcera o altre complicazioni gastrointestinali aumenta il rischio di ulcere 4 di NSAID - a 5 volte. La malattia cardiovascolare o respiratoria, il danno renale o epatico, il diabete, l'infezione di helicobacter pylori, l'artrite reumatoide e l'ipertensione sono inoltre associati a un aumentato rischio. Gli individui con i fattori di rischio cardiovascolari quali ipertensione, ricco in colesterolo, o la storia di attacco di cuore o di intervento di bypass sono al rischio aumentato di avere un evento cardiovascolare in relazione con NSAID (Conaghan 2012).

Dose e durata del trattamento. Uso di aumento di NSAIDs di multiplo o della dose elevata il rischio di complicazioni gastrointestinali fino a 10 volte. Il rischio cardiovascolare sembra aumentare con la durata di uso di NSAID (Conaghan 2012).

Farmaci. L'uso simultaneo di NSAIDs con i corticosteroidi, gli anticoagulanti, aspirin, gli inibitori della piastrina e gli inibitori di ricaptazione della serotonina può aumentare la tossicità gastrointestinale fino alla volta 15.

Selezione di NSAID. Come detto precedentemente, NSAIDs differente porta i rischi differenti di tossicità gastrointestinale o cardiovascolare. Mentre gli inibitori COX-2 e il diclofenac selettivi sono associati con i maggiori rischi gastrointestinali cardiovascolari ma più bassi che NSAIDs non selettivo, NSAIDs non selettivo dimostra l'effetto opposto. NSAIDs con le emivite più lunghe, quale piroxicam (Feldene®), è associato con il maggior rischio di emorragia gastrointestinale che quelli metabolizzati più rapidamente (Roth 2011). Per la gente con l'alto rischio cardiovascolare, il naprossene di NSAID è raccomandato tipicamente perché è stato associato con meno eventi cardiovascolari rispetto all'altro NSAIDs in parecchi studi (Conaghan 2012).

Prevenzione della dose eccessiva tossica involontaria

La maggior parte delle casse della dose eccessiva involontaria dell'acetaminofene derivano da omissione di seguire il dosaggio delle istruzioni, o involontariamente la combinazione dei prodotti acetaminofene-contenenti multipli (quali “le medicine fredde„ con gli analgesici). In uno studio, quasi un quarto degli adulti esaminati ha riferito che erano probabili prendere più del massimo 4 grammi di acetaminofene nei 24 periodi di ora, mentre appena più di 5% (per sbaglio) erano probabile prendere più di 6 grammi nello stesso periodo (lupo 2012). Di conseguenza, l'attenzione rigorosa alle istruzioni di dosaggio per tutti i farmaci è di importanza fondamentale.

La prevenzione dei rischi gastrointestinali e cardiovascolari potenziali di uso continuo di NSAID necessita il riconoscimento dei fattori di rischio per ciascuno come pure la scelta della strategia appropriata del trattamento (per esempio, dosaggio riduttore o accoppiare con un agente gastroprotettivo) (Vonkeman 2010).