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Chirurgia del Cancro

Chirurgia, angiogenesi e metastasi del Cancro

L'angiogenesi (la formazione di nuovi vasi sanguigni) è un processo normale e necessario per la guarigione della crescita e sviluppo come pure della ferita di infanzia. Purtroppo, i cancri usano questo processo altrimenti normale per aumentare il rifornimento di sangue al tumore. Poiché i tumori non possono svilupparsi oltre la dimensione dei portaspilli (cioè, 1-2mm) senza ampliare il loro rifornimento di sangue, la formazione di nuovi vasi sanguigni che forniscono il tumore è un requisito di riuscita metastasi (Ribatti 2009; Rege 2005).

Il tumore primario produce i fattori anti-angiogenici che serviscono a limitare la crescita di cancro metastatico altrove nel corpo (Baum 2005; Folkman 2003; Pinsolle 2000; Raymond 1998) inibendo la formazione di nuovi vasi sanguigni ai siti potenziali della metastasi. Purtroppo, la rimozione chirurgica del cancro primario inoltre provoca la rimozione di questi fattori anti-angiogenici e la crescita della metastasi più non è inibita. Con queste restrizioni sollevate, ora è più facile per i piccoli siti di cancro metastatico da attirare i nuovi vasi sanguigni che promuovono la loro crescita (Goldfarb 2006-2007). Effettivamente, queste preoccupazioni sono state espresse dai ricercatori che hanno dichiarato che “la rimozione del tumore primario potrebbe eliminare una salvaguardia contro l'angiogenesi e svegliare così il micrometastasis dormiente [piccoli siti di cancro metastatico]„ (Shakhar 2003).

Mentre risulta, l'ambulatorio causa un altro effetto angiogenico. Dopo chirurgia, i livelli di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) (fattori che aumentano l'angiogenesi) sono elevati significativamente. Ciò può provocare una formazione aumentata di nuovi vasi sanguigni che assicurano le aree di cancro metastatico. Un gruppo di scienziati ha asserito che “dopo chirurgia, l'equilibrio angiogenico dei fattori pro- e antiangiogenici è spostato a favore dell'angiogenesi per facilitare la guarigione arrotolata. Particolarmente i livelli di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) sono elevati con insistenza. Ciò può non solo avvantaggiare la ricorrenza del tumore e la formazione di malattia metastatica, ma inoltre provoca l'attivazione dei micrometastases dormienti„ (van der Bij 2009).

Le varie sostanze nutrienti sono state indicate per inibire VEGF. Questi includono gli isoflavoni della soia (genisteina), il silibinin (una componente del cardo selvatico di latte), il gallato del epigallocatechin (EGCG) da tè verde e la curcumina (Zhu 2007; Yoysungnoen 2006; Binion 2008; Guo 2007; Buchler 2004; Yang 2003).

In un esperimento, EGCG, il costituente attivo di tè verde, è stato amministrato ai topi con tumore dello stomaco. EGCG ha ridotto la massa tumorale di 60% e la concentrazione di vasi sanguigni che alimentano il tumore da 38%. Inoltre, EGCG ha fatto diminuire l'espressione di VEGF in cellule tumorali da 80%. Gli autori dello studio hanno concluso che “EGCG inibisce la crescita di cancro gastrico riducendo la produzione e l'angiogenesi di VEGF ed è un candidato di promessa per il trattamento anti-angiogenico di cancro gastrico„ (Zhu 2007).

In un'indagine degli effetti anti-angiogenici della curcumina, i ricercatori hanno notato che “la curcumina è un inibitore diretto dell'angiogenesi ed anche proteine proangiogenic dei downregulates di varie come il fattore di crescita endoteliale vascolare.„ Ulteriormente, hanno rilevato che “le molecole di adesione cellulare sono aumentate nell'angiogenesi attiva e la curcumina può bloccare questo effetto, aggiungente ulteriori dimensioni all'effetto antiangiogenico della curcumina.„ In conclusione, hanno commentato che “l'effetto della curcumina sul processo globale dell'angiogenesi compone il suo potenziale enorme come droga antiangiogenica„ (Bhandarkar 2007).

La scelta dell'anestesia chirurgica può influenzare la metastasi

Il protocollo tradizionale per uso dell'anestesia è l'anestesia generale durante la chirurgia seguita da morfina endovenosa (per controllo di dolore) dopo chirurgia. Tuttavia, questo non può essere l'approccio ottimale per impedire dalla la metastasi indotta da chirurgia. In un momento in cui la funzione immune già è soppressa, la morfina più ulteriormente indebolisce il sistema immunitario diminuendo l'attività delle cellule di NK (Vallejo 2004). L'anestesia chirurgica inoltre è stata indicata per indebolire l'attività delle cellule di NK (Melamed 2003). Uno studio ha trovato che la morfina ha aumentato l'angiogenesi ed ha stimolato la crescita di cancro al seno in topi. I ricercatori hanno concluso che “questi risultati indicano che l'uso clinico di morfina potrebbe potenzialmente essere nocivo in pazienti con i cancri angiogenesi-dipendenti„ (Gupta 2002).

Dato i problemi inerenti connessi con l'uso di morfina e dell'anestesia, i ricercatori hanno esplorato altri approcci a controllo chirurgico di dolore e dell'anestesia. Un approccio è l'uso dell'anestesia generale convenzionale combinata con l'anestesia regionale (anestesia che colpisce una parte del corpo specifica). I benefici raggiunti con questo approccio sono duplici --1) l'uso dell'anestesia regionale riduce la quantità di anestesia generale richiesta durante la chirurgia e 2) che fa diminuire la quantità di morfina stata necessaria dopo chirurgia per controllo di dolore (Goldfarb 2006-2007).

In un esperimento, i topi con cancro hanno ricevuto la chirurgia con qualsiasi anestesia generale sola o si sono combinati con l'anestesia regionale. Gli scienziati hanno riferito che l'aggiunta dell'anestesia regionale “contrassegnato attenua la promozione della metastasi da chirurgia.„ L'anestesia regionale ha ridotto 70% degli effetti dipromozione dell'anestesia generale da solo (Antivari-Yosef 2001).

In un altro studio, medici hanno confrontato l'attività delle cellule di NK in pazienti che ricevono l'anestesia generale o regionale per chirurgia addominale. L'attività delle cellule di NK è caduto sostanzialmente nel gruppo dell'anestesia generale, mentre è stata conservata ai livelli preoperatori nel gruppo che riceve l'anestesia regionale (Koltun 1996). In uno studio pionieristico, 50 donne che hanno chirurgia del cancro al seno con l'anestesia generale e regionale sono state confrontate a 79 donne che hanno chirurgia del cancro al seno e che ricevono l'anestesia generale seguita da morfina. Il tipo di anestesia regionale usato è stato chiamato un blocco paravertebral, che comprende l'iniezione di un anestetico locale intorno ai nervi spinali fra le ossa vertebrali della spina dorsale. Dopo quasi tre anni, le differenze drammatiche sono state notate fra i due gruppi. Soltanto 6% dei pazienti che hanno ricevuto l'anestesia regionale ha avvertito una ricorrenza metastatica confrontata a 24% nel gruppo che non ha ricevuto l'anestesia regionale. Cioè le donne che hanno ricevuto l'anestesia regionale e generale hanno avute un rischio in diminuzione 75% per cancro metastatico. Questi risultati hanno condotto i ricercatori ad affermare che l'anestesia regionale per la chirurgia del cancro al seno “contrassegnato riduce il rischio di ricorrenza della metastasi durante gli anni iniziali che seguono la chirurgia„ (Goldfarb 2006-2007).

In ancora un altro studio, i chirurghi hanno concluso che l'anestesia regionale “può essere usata per realizzare le operazioni importanti per cancro al seno con le complicazioni minime. Per di più, dalla riduzione dadella nausea, dal vomito e dal dolore chirurgico, il blocco paravertebral [anestesia regionale] contrassegnato migliora la qualità del recupero operativo per i pazienti che sono curati per cancro al seno “(Coveney 1998).

Un gruppo di ricercatori hanno annunciato che “poichè le tecniche regionali [anestesia] sono facili da implementare, un economico e non rappresentano una minaccia più maggior l'anestesia generale, sarebbe stata facile affinchè gli anestesisti li implementasse, così riducendo il rischio di ricorrenza e di metastasi di malattia„ (Goldfarb 2006-2007).

Quelli che richiedono il farmaco per il controllo di dolore dopo la chirurgia possono studiare la possibilità di chiedere al loro medico il tramadolo invece della morfina. A differenza di morfina, il tramadolo non sopprime la funzione immune (Liu 2006). Al contrario, il tramadolo è stato indicato per stimolare l'attività delle cellule di NK. In un esperimento, il tramadolo ha impedito la soppressione di attività delle cellule di NK ed ha bloccato la formazione di metastasi del polmone indotta da chirurgia in ratti (Gaspani 2002).

Meno intervento di alta chirurgia riduce il rischio di metastasi

L'ambulatorio dispone uno sforzo fisico enorme sopra il corpo. C'è considerevole prova scientifica che sostiene la credenza che meno interventi di alta chirurgia e quindi meno traumatici, comportano un rischio in diminuzione di metastasi. L'ambulatorio laparoscopico, eseguito facendo una piccola incisione nell'addome, è un tipo come minimo di intervento di alta chirurgia.

In un paragone di studio laparoscopico all'ambulatorio aperto nei pazienti di tumore del colon che ricevono una colectomia parziale (rimozione del colon), il gruppo laparoscopico ha fatto accoppiarsi un rischio in diminuzione 61% di ricorrenza del cancro con un rischio in diminuzione 62% di morte da tumore del colon. I chirurghi hanno concluso che la colectomia laparoscopica è più efficace della colectomia aperta per il trattamento di tumore del colon (2002 di pizzo). (Tempo mediano ~8 anni) seguito a lungo termine di questi pazienti ha riferito un rischio in diminuzione 56% di morte da tumore del colon che segue l'ambulatorio laparoscopico rispetto all'ambulatorio aperto tradizionale (2008 di pizzo).

Come minimo l'intervento di alta chirurgia ha prodotto i miglioramenti sostanziali nei tassi di sopravvivenza per i malati di cancro del polmone. l'ambulatorio toracoscopico Video-assistito (IVA) è stato confrontato ad ambulatorio aperto tradizionale per l'eliminazione dei tumori del polmone (lobectomia). Il tasso di sopravvivenza quinquennale dal cancro polmonare era 97% nel gruppo delle IVA confrontato a 79% nel gruppo aperto della chirurgia (Kaseda 2000).

Un gruppo di chirurghi ha commentato che come minimo l'intervento di alta chirurgia per il cancro polmonare “può essere eseguito sicuro con i vantaggi provati sopra la toracotomia convenzionale [ambulatorio del petto] per la lobectomia: più piccole incisioni, dolore postoperatorio in diminuzione, perdita di sangue in diminuzione, migliore conservazione di funzione polmonare e ritorno più iniziale alle attività normali. La prova nella letteratura sta montando che le IVA possono offrire i tassi riduttori di complicazioni e di migliore sopravvivenza„ (Mahtabifard 2007).

Amministrazione Chemo e delle radioterapie prima di chirurgia

Un gruppo di medici ha studiato l'uso di radiazione e della chemioterapia combinate prima di chirurgia per gli individui con cancro esofageo. Ventisei malati di cancro hanno ricevuto la chirurgia da solo, mentre 30 hanno ricevuto la radiazione e la chemioterapia seguite da chirurgia. Il gruppo che riceve il trattamento combinato ha avuto un tasso di sopravvivenza quinquennale di 39% confrontato a 16% nel gruppo curato con chirurgia sola (Tepper 2008).

In un altro studio che paragona il trattamento alla chirurgia sola al trattamento con la chemioterapia (entrambe direttamente prima e dopo chirurgia) in pazienti con lo stomaco o il cancro esofageo, il tasso di sopravvivenza quinquennale per il gruppo che riceve la chirurgia e la chemioterapia era 36% confrontato a 23% nel gruppo che riceve la chirurgia da solo (Cunningham 2006).

La ricerca inoltre sostiene l'uso della radioterapia e della chemioterapia durante il periodo perioperatorio critico. In uno studio, 544 pazienti con tumore dello stomaco ricevuto hanno combinato la chemioterapia e la radiazione poco tempo dopo chirurgia. I confronti di sopravvivenza sono stati resi con un simile gruppo di 446 pazienti con tumore dello stomaco curato con chirurgia soli. Il gruppo curato con chirurgia sola ha avuto una sopravvivenza mediana di soltanto 62,6 mesi confrontati a 95,3 mesi nel gruppo di combinazione (Kim 2005).

Infiammazione e metastasi

L'ambulatorio del Cancro causa una produzione aumentata dei prodotti chimici infiammatori quali interleukin-1 e interleukin-6 (Baigrie 1992; Wu 2003; Volk 2003). Questi prodotti chimici sono conosciuti per aumentare l'attività di cyclooxygenase-2 (COX-2). Un enzima infiammatorio altamente potente, COX-2 svolge un ruolo fondamentale nella promozione la crescita e della metastasi del cancro stimolando la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore (Tsujii 1998; CHU 2003). Inoltre aumenta l'adesione di cellula tumorale alle pareti del vaso sanguigno (Kakiuchi 2002), quindi miglioranti la capacità delle cellule tumorali di riprodurrsi per metastasi.

Ciò era evidente in un articolo che ha riferito i livelli di COX-2 in cellule di cancro del pancreas per essere 60 volte maggior di in cellule pancreatiche normali (Tucker 1999). I livelli di COX-2 erano 150 volte più su in cellule tumorali dagli individui con capo ed i cancri di collo hanno confrontato al tessuto normale dai volontari sani (Chan 1999). Ciò più ulteriormente è stata sostenuta quando

Duecento ottantotto individui che subiscono la chirurgia per tumore del colon hanno fatti i loro esaminare tumori per la presenza di COX-2. Con altri fattori che sono controllati, il gruppo di cui i cancri hanno verificato il positivo a presenza di COX-2 ha fatto confrontare un rischio maggior 311% di morte al gruppo di cui i cancri non hanno espresso COX-2 (Soumaoro 2004). Uno studio successivo nei malati di cancro del polmone ha trovato che quelli con i livelli elevati del tumore di COX-2 hanno avuti un tasso di sopravvivenza mediano di 15 mesi rispetto a 40 mesi in quelli ai bassi livelli (yuan 2005).

Dato questi risultati, i ricercatori hanno cominciato a studiare gli effetti anticancro delle droghe dell'inibitore COX-2. Sebbene inizialmente usato per le circostanze infiammatorie (cioè, artrite), le droghe dell'inibitore COX-2 siano state indicate per possedere i benefici anticancro potenti. Per esempio, 134 pazienti con il cancro polmonare avanzato sono stati curati con la chemioterapia sola o si sono combinati con Celebrex® (un inibitore COX-2). Per quegli individui con cancro che esprime le quantità elevate di COX-2, il trattamento con Celebrex® ha prolungato drammaticamente la sopravvivenza (Edelman 2008). Il trattamento con Celebrex® inoltre ha rallentato la progressione del cancro negli uomini con carcinoma della prostata ricorrente (Pruthi 2006).

In uno studio approfondito, l'incidenza delle metastasi dell'osso nei pazienti di cancro al seno che ricevono gli inibitori COX-2 per almeno sei mesi (dopo la diagnosi iniziale di cancro al seno) è stata confrontata all'incidenza nei pazienti di cancro al seno che non prendono un inibitore COX-2. Quelli che prendono un inibitore COX-2 erano quasi 80% meno probabili sviluppare le metastasi dell'osso che quelli che non prendono COX-2 un inibitore (tester 2012).

Gli anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs), quali aspirin e ibuprofene, sono inibitori COX-2. L'uso molto diffuso di NSAIDs per dolore e l'artrite ha creato un ambiente ideale in cui esaminare se queste droghe possono impedire il cancro. Gli studi su grande scala hanno documentato una riduzione sostanziale del rischio di cancro sull'uso di NSAIDs. Una rassegna completa di 91 studio pubblicato ha riferito che a lungo termine usi delle riduzioni prodotte di rischio di NSAIDs (soprattutto aspirin) di 63% per tumore del colon, 39% per cancro al seno, 36% per il cancro polmonare, 39% per carcinoma della prostata, 73% per cancro esofageo, 62% per tumore dello stomaco e 47% per cancro ovarico. Gli autori hanno concluso che “questo esame fornisce la prova coercitiva che l'assunzione regolare di NSAIDs che blocca COX-2 protegge dallo sviluppo di molti tipi di cancri„ (Harris 2005).

Una serie di supplementi nutrizionali e di erbe sono conosciuti per inibire COX-2. Questi includono la curcumina, i resveratroli, la vitamina E, gli isoflavoni della soia (genisteina), il tè verde (EGCG), la quercetina, l'olio di pesce, l'aglio, l'erba amara vera e la silimarina (cardo selvatico di latte) (Binion 2008; Peng 2006; Subbaramaiah 1999; Subbaramaiah 1998; Horia 2007; O'Leary 2004; Hwang 1996; Ali 1995; Ramakrishnan 2008).

Gli scienziati hanno creato da un aumento indotto da sperimentale nell'attività COX-2 in cellule umane del seno, che completamente è stata impedita dai resveratroli. Resveratol ha bloccato la produzione di COX-2 all'interno della cellula come pure ha bloccato COX-2 l'attività enzimatica (Subbaramaiah 1998).