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Vaccini ed immunoterapia del Cancro

Tipi di immunoterapie

Anticorpo monoclonale (mAb). Gli anticorpi monoclonali mirano agli antigeni tumorali specifici, quali i fattori di crescita del tumore e possono migliorare la risposta immunitaria contro cancro. Molti anticorpi monoclonali (per esempio, Herceptin®) hanno altre attività anticancro quale inibizione biologica di trasduzione di modifica e del segnale di risposta, che lento o impedisca i segnali della crescita del cancro. Le terapie dell'anticorpo monoclonale per vari cancri sono descritte in tabella 1.

®di Herceptin. Circa 25 per cento - 30 per cento dei pazienti di cancro al seno esibiscono un eccesso della proteina HER-2/neu (un membro della famiglia umana del recettore del fattore di crescita dell'epidermide), che può essere misurata nel sangue via il suo dominio extracellulare (Hayes DF ed altri 2001). Le cellule di cancro al seno di HER2/neu-positive sono associate con la malattia aggressiva e la sopravvivenza globale in diminuzione.

Herceptin® (trastuzumab) è il primo anticorpo monoclonale che “obiettivi„ la proteina di HER2/neu sulle cellule tumorali umane. Questa droga è approvata per il trattamento dei cancri al seno metastatici che sono HER2-positive (Luftner D ed altri 2005) e fornisce un tasso di risposta globale mediano di 23 per cento (Vogel CL ed altri 2001). Gli addetti di Herceptin® a HER2 presentano sulle cellule tumorali, così impedendo la proliferazione del cancro ed inducendo la morte di cellula tumorale (apoptosi). Herceptin® è inoltre un modificatore biologico di risposta e un mediatore di citotossicità comunicata per cellule dipendente dall'anticorpo via le cellule di uccisore naturali ed i monociti (Baselga J ed altri 2001). Poiché Herceptin® danneggia il cuore, un ecocardiogramma e un emocromo sono controllati solitamente.

Droga

Obiettivo molecolare

Meccanismo di azione

Tipo del Cancro

Riferimenti

Herceptin® (trastuzumab)

HER2/neu (recettore del fattore di crescita dell'epidermide umano)

mAb, BRM, STI

Seno (metastatico)

(Baselga J ed altri 2001)

Erbitux™ (cetuximab)

EGFR (recettore del fattore di crescita dell'epidermide)

mAb, BRM, STI

Colorettale (avanzato), capo e collo e pancreatico

(Bonner JA ed altri 2006; Moroni M ed altri 2005; Xiong HQ ed altri 2004)

Tarceva® (erlotinib)

EGFR-TKI (inibitore epidermico del recettore tirosina chinasi di fattore di crescita)

mAb, BRM, STI

Non piccoli polmone delle cellule e pancreatico (avanzato)

(Johnson JR ed altri 2005; Moore MJ 2005)

Iressa® (gefitinib)

EGFR-TKI

BRM, STI

Non piccolo polmone delle cellule (accesso limitato)

(Fukuoka M ed altri 2003)

Avastin™ (bevacizumab)

Anticorpo umanizzato a VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare)

BRM, anti-angiogenico

Colorettale (metastatico), carcinoma renale della chiaro-cellula (metastatico)

(Hainsworth JD ed altri 2005; Jubb AM ed altri 2006)

Rituxan® (rituximab) (vedi il capitolo su linfoma)

Anticorpo monoclonale a CD20, un antigene del linfocita B

mAb, BRM

Linfoma non-Hodgkin del linfocita B (NHL)

(van Heeckeren WJ ed altri 2006)

Talidomide

Anti--TNF-Un (alfa di fattore di necrosi di tumore)

Anti-angiogenico, modificatore di TNF

Mieloma multiplo, cancro del rene (non approvato dalla FDA; limitato ai test clinici)

(Rajkumar SV ed altri 2006; Srinivas S ed altri 2005)

Terapie mirate a della tabella 2. (mAb = anticorpo monoclonale; BRM = modificatori biologici di risposta; Inibitori di trasduzione del segnale = di STI)

Terapia di citochina

Le citochine quali l'interleuchina 2 e gli interferoni (alfa, beta e gamma) sono state utilizzate clinicamente in malati di cancro.

Interleuchina 2 (IL-2). L'interleuchina 2 (IL-2) è prodotta naturalmente nel corpo dalle cellule di T dopo l'attivazione dall'antigene, ma in può anche essere data come droga (immunoterapia). L'uso clinico di IL-2 neutralizza lo stato di immunodeficienza causato dal tumore e dai trattamenti convenzionali. IL-2 direttamente non colpisce le cellule tumorali; piuttosto, i suoi effetti derivano dalla sua capacità di stimolare le reazioni immuni nel corpo. Usato come immunoterapia per il melanoma metastatico (7 per cento completano la risposta) ed il cancro del rene (una risposta completa) di 9 per cento, IL-2 può mediare la regressione durevole (cioè impedisca la ricorrenza) del cancro (Rosenberg SA 2001). Tuttavia, un effetto collaterale significativo della terapia IL-2 è sindrome vascolare della perdita (Baluna R ed altri 1997).

I programmi di dosaggio e le combinazioni di varia interleuchina 2 con l'alfa dell'interferone (IFN-alfa) sono stati provati in pazienti con il melanoma avanzato. I tassi di risposta riferiti con IL-2 solo o congiuntamente all'IFN-alfa variano 10 per cento - 41 per cento, con una piccola ma proporzione significativa di risposte durevoli (Keilholz U ed altri 2002a). L'immunoterapia ad alta dose di interleuchina 2 è utile in pazienti con cancro del rene metastatico e perfino nei pazienti sottoposti a dialisi altamente selezionati (Brusky JP ed altri 2006; McDermott DF ed altri 2005). IL-2 combinato con talidomide può produrre il bene durevole, risposte attive in pazienti con cancro del rene metastatico (Amato RJ ed altri 2006).

Il trattamento delle metastasi del melanoma del tessuto molle e della pelle per iniezione di IL-2 direttamente nei tumori ha provocato la risposta completa in 62,5 per cento dei pazienti (la remissione più lunga che dura 38 mesi) e la risposta parziale in 21 per cento dei pazienti (Radny P ed altri 2003).

L'immunoterapia preoperatoria con l'interleuchina 2 nei pazienti di cancro del pancreas ha raggiunto un effetto positivo sulle complicazioni postoperatorie ed ha aumentato la sopravvivenza biennale (33 per cento nel gruppo curato confrontato a 10 per cento nel gruppo di controllo) (Angelini C ed altri 2006).

Interferone. Gli interferoni (IFNs) sono prodotti naturalmente nel corpo in risposta alle infezioni virali, ma in loro possono anche essere dati come droga (immunoterapia). L'alfa dell'interferone ha proprietà immunomodulatorie, anti-angiogeniche, antiproliferative ed antitumorali (Iqbal Ahmed CM ed altri 2003) contro la leucemia (CLL, CML e HCl) (Bonifazi F ed altri 2001; Guilhot F ed altri 2004) e linfoma (Jonasch E ed altri 2001) e, congiuntamente ad altri agenti anticancro, contro cancro al seno (Nicolini A ed altri 2005). L'interferone ad alta dose ausiliario alfa-2b è approvato per tutti i pazienti del melanoma con la malattia intermedia ed ad alto rischio, ma avvantaggia soltanto 20 per cento - 30 per cento dei pazienti ed il suo uso è limitato dovuto la sua tossicità (Tsao H ed altri 2004). Un risultato favorevole in pazienti con il melanoma ad alto rischio trattato con interferone ausiliario alfa-2b sembra dipendere dallo sviluppo dell'autoimmunità durante o dopo il trattamento (Gogas H ed altri 2006). Le reazioni avverse alla terapia dell'interferone comprendono i sintomi simil-influenzali di febbre, dei brividi, dell'affaticamento e dei dolori del muscolo.

Gene Therapy. La terapia genica del Cancro ha fornito i risultati preliminari con i test clinici di fase I. Nei pazienti avanzati del melanoma o del cancro al seno, la terapia genica con MetXia-P450 (un vettore retrovirale recombinante novello che codifica il tipo umano gene del citocromo P450 di 2B6) era sicura, tollerata bene e prodotta una risposta antitumorale, suggerente lo merita ulteriore valutazione clinica (Braybrooke JP ed altri 2005).

Nei pazienti del mesotelioma, la terapia genica con il vettore adenoviral intrapleural (dell'annuncio) che codifica la chinasi “gene della timidina del virus Herpes simplex di suicidio„ (Ad.HSVtk/ganciclovir) era sicura, tollerata bene e provocata le risposte durevoli a lungo termine in due pazienti, che possono essere dovuto induzione delle risposte immunitarie antitumorali. I ricercatori suppongono che gli approcci che mirano a migliorare gli effetti immuni del trasferimento adenoviral del gene (cioè con l'uso delle citochine) possano condurre ai numeri aumentati delle risposte terapeutiche nei cancri pleurici altrimenti intrattabili (del polmone) (Sterman DH ed altri 2005).