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Vaccini ed immunoterapia del Cancro

Vaccini del Cancro

Contrariamente alla chemioterapia ed alla radioterapia, i vaccini del cancro non sono associati con alcuni effetti collaterali seri. I vaccini del Cancro ed il sistema immunitario hanno la capacità di montare ed amplificare le risposte antitumorali antigene-specifiche (Sprent J ed altri 2001, 2002). Queste attività non possono essere prodotte dalla chemioterapia o dalla radioterapia. Una volta che il sistema immunitario genera le cellule di T specifiche per un antigene particolare, un gruppo “di cellule di memoria„ che si ricordano che questo antigene rimarrà nel corpo ed in caso di seconda minaccia da quell'antigene, una risposta immunitaria sarà montata molto più velocemente di quella prima (Sprent J ed altri 2001, 2002).

Gli studi clinici di fase I che valutano la sicurezza dei vaccini del cancro li hanno indicati da associare senza le tossicità fuori dei rapporti dei sintomi simil-influenzali delicati, dell'irritazione al sito della vaccinazione e dell'affaticamento (Carr A ed altri 2003; Soiffer R ed altri 2003; Woodson EM ed altri 2004).

I vaccini preventivi del cancro stanno sviluppandi al fine dell'impedire i cancri causati tramite le infezioni virali, batteriche e parassitarie croniche che sono associate con fino a 20 per cento di tutti i casi del cancro, compreso cervicale e cancri del fegato (Bhopale GM ed altri 2004; Herrera LA ed altri 2005).

Vaccini terapeutici del cancro. La maggior parte dei vaccini del cancro sono terapeutici, in quanto sono intesi per trattare il cancro attuale piuttosto che impedirlo (Dalgleish AG 2004; Hellstrom KE ed altri 2003). Il malato di cancro inizialmente subirebbe la chirurgia per rimuovere la maggior parte del tumore. La vaccinazione poi sarebbe decisa per generare una risposta immunitaria specifica capace di rimozione del tutto il cancro residuo, così impedendo la ricaduta (Hellstrom KE ed altri 2003; Hodge JW 1996; Reinartz S ed altri 2004) e prolungando il periodo di remissione o di sopravvivenza nel paziente.

Il modo in cui i vaccini terapeutici del cancro sono utilizzati nella clinica è riassunto in tabella 3.

Fase 1

Diagnosi del Cancro

Fase 2

Chirurgia per rimuovere tumore accessibile

Fase 3

Vaccinazione

Fase 4

Monitoraggio paziente

Tabella 3: L'uso dei vaccini terapeutici del cancro nella clinica

Come i vaccini del Cancro funzionano

Il sistema immunitario è capace sia delle risposte specifiche che non specifiche contro le cellule del tumore. Tuttavia, i riusciti vaccini del cancro devono stimolare il sistema immunitario agire in gran parte ad un modo tumore-specifico.

Un riuscito vaccino del cancro presenterebbe gli antigeni tumorali alle cellule immuni ed attiverebbe le cellule di T CD4 (anche conosciuto come le cellule di T dell'assistente) e CD8 (anche conosciute come le cellule dell'uccisore o citotossiche di T). Le cellule di T CD8 sono attivate e direttamente uccidono le cellule del tumore (Janeway CA, junior et al. 1994), mentre le cellule di T CD4 sono attivate indirettamente dalle cellule e dai macrofagi dentritici (Grohmann U ed altri 1998) per produrre i messaggeri (citochine) quell'attività a cellula T di spinta CD8 (uccisore) (Seder RA ed altri 1994).

I linfociti B sono cellule immuni che producono gli anticorpi ai tumori umani (Disis ML ed altri 1994; Sorokine I ed altri 1991). L'immunoterapia del Cancro che genera una buona risposta dell'anticorpo produce un migliore risultato clinico per il paziente (aspirapolvere HC, junior et al. 1993; Mittelman A ed altri 1994).

Il sistema immunitario inoltre ha una gamma di strumenti non specifici che possono essere stimolati in azione dai vaccini del cancro, compreso le cellule di uccisore naturali ed i macrofagi (Klein E ed altri 1993; Mantovani A ed altri 1992).

Tipi di vaccini del Cancro

I vaccini terapeutici del cancro sono classificati in due categorie principali:

  • Interi vaccini delle cellule: auto (autologo), donatore (allogenico), o cellula dentritica
  • Antigeni sintetici della proteina (vaccini solubili).

L'intero uso dei vaccini delle cellule ha inattivato le intere cellule del tumore come il vaccino somministrato al malato di cancro. Queste cellule inattivate del tumore hanno una gamma di proteine anormali del tumore a cui le cellule immuni del paziente rispondono generando una risposta immunitaria antitumorale ed attaccando tutte le cellule tumorali che persistono dopo la chirurgia. Facendo uso di intero tumore la cellula come vaccino elimina il problema di dovere identificare i vari antigeni chiave, la maggior parte di cui rimangono sconosciuti.

Auto contro (autologo contro allogenico) i vaccini erogatori. Le cellule del tumore utilizzate negli interi vaccini delle cellule possono essere derivate propri dal del paziente (auto o autologo) tumore (Lahn M ed altri 1997) dopo che è stato rimosso durante la chirurgia. Alternativamente, queste cellule del tumore possono essere ottenute da un campione del tumore rimosso da un altro individuo (erogatore o allogenico) con lo stesso tipo del cancro (Chan AD ed altri 1998).

Vaccini dentritici delle cellule. Le cellule dentritiche sono cellule del tipo di dito che prendono le proteine dalle cellule del tumore (antigeni) o organismi d'invasione (batteri, virus e parassiti) e processo e le presentano ai giovani linfociti (Avigan D 1999; Hajek R ed altri 2000), che poi iniziano le risposte immunitarie (Bodey B ed altri 2004; Vieweg J ed altri 2005).

A vaccini basati a cellula dentritici del cancro, pronti dai campioni di sangue prelevati dal malato di cancro (Hajek R ed altri 2000; Tjoa BA ed altri 2000), sono stati usati per trattare il carcinoma della prostata (Murphy G ed altri 1996), il cancro colorettale (Chen W ed altri 2000), il non piccolo cancro polmonare delle cellule (Hirschowitz EA ed altri 2004), il cancro al seno (Allan CP ed altri 2004) ed i cancri delle cellule (Adema GJ ed altri 2005; Ragde H ed altri 2004; Reichardt VL ed altri 2004). Le cellule dentritiche hanno pulsato con le cellule del tumore (lysate) sono parzialmente efficienti nell'avviamento dell'immunità efficace del anti-melanoma nei pazienti di stadio IV (Escobar A ed altri 2005). I vaccini dentritici del cancro delle cellule sono sicuri e tollerati bene in esseri umani.

Gli antigeni sintetici della proteina sono versioni sintetiche prodotte in serie delle proteine anormali visualizzate dai tumori e possono generare le risposte immunitarie capaci di distruggere le cellule nel corpo che visualizzano questi antigeni (Schulz M ed altri 1991). Questo tipo di vaccinazione è dato ai pazienti con i ripetitori del sistema immunitario (adiuvanti) o altri messaggeri più ulteriormente per migliorare l'attività di sistema immunitario (Schulz M ed altri 1991). Le cellule dentritiche, che coordinano la funzione delle cellule immuni, sono usate spesso come veicolo consegnare queste proteine sintetiche al sistema immunitario (Liu KJ ed altri 2004).

Studi clinici facendo uso dei tipi differenti di vaccini del Cancro

Melanoma. Il melanoma è forse il cancro che è stato il fuoco centrale della ricerca del vaccino del cancro.

Proteine sintetiche. Proteine che sono state identificate mentre gli antigeni tumorali per il melanoma includono la tirosinasi, MART-1 (anche conosciuto come Melan A), gp100 (Jager E ed altri 1996) ed i prodotti della famiglia del gene di MAGE (Gaugler B ed altri 1994; Van Der BP ed altri 1991). Queste proteine non sono uniche alle cellule del melanoma, ma sono proteine normali del corpo che sono prodotte in eccesso dalle cellule del melanoma e dagli antigeni melanoma-collegati quindi chiamati (Jager E ed altri 1996).

I vaccini composti di MART-1, di tirosinasi e di proteine sintetiche gp100 con successo sono stati usati per vaccinare i pazienti del melanoma ed hanno indotto la regressione obiettiva del tumore in tutti i pazienti (Jager E ed altri 1996). Altri vaccini del cancro del melanoma hanno usato le proteine sintetiche di MAGE e sono stati notati per causare la regressione completa del tumore in alcuni pazienti (Marchand M ed altri 1999; Weber JS ed altri 1999).

Gangliosidi (GM2, GM3, GD2 e GD3). I gangliosidi sono molecole di superficie delle cellule che anormalmente sono visualizzate o prodotte in eccesso da tutti i tumori. Sono collegati ad un'abilità aumentata dei tumori alla diffusione, o riproduca per metastasi (Bitton RJ ed altri 2002; Fredman P ed altri 2003)ed ai risultati clinici difficili (Hakomori S 2001). Di conseguenza, rappresentano gli obiettivi per le risposte immunitarie vaccino-generate. Effettivamente, la vaccinazione con i gangliosidi purificati, pronti dalle cellule laboratorio-crescenti del melanoma, ha indicato che erano capaci della generazione della risposta immunitaria nei pazienti del melanoma (Tai T ed altri 1985).

Un altro studio clinico ha indicato che la vaccinazione dei pazienti del melanoma (dopo che chirurgia per rimuovere pelle, linfonodo ed altre metastasi) con un intruglio che contenente GM3, GD3, GM2 e GD2 ha generato le forti risposte immunitarie che sono state associate con la sopravvivenza sana aumentata (Portoukalian J ed altri 1991). Il riuscito uso dei vaccini del cancro del ganglioside è sostenuto dalla sopravvivenza migliore dei pazienti del melanoma della fase III che sono stati curati con un ambulatorio seguente del vaccino GM2 per rimuovere la maggior parte del tumore (Livingston PO ed altri 1994).

Proteine del colpo di calore (HSPs). Le proteine del colpo di calore sono proteine abbondanti delle cellule conosciute come i chaperon molecolari perché guidano il montaggio ed il caricamento finale delle proteine, pronti all'interno della cellula, nelle strutture esterne su cui sono visualizzate alle cellule immuni che custodicono il corpo (Przepiorka D ed altri 1998; Ren W ed altri 2004). Le proteine del colpo di calore dalle cellule del tumore quindi contengono il campione perfetto degli antigeni tumorali per quel tipo particolare del tumore ed hanno provato efficace come base per i vaccini del cancro, specialmente per il melanoma ed il cancro del rene (Hoos A ed altri 2003; Huang XF ed altri 2003; Oki Y ed altri 2004).

Una prova di fase III è stata eseguita con 300 pazienti con il melanoma di stadio IV facendo uso della proteina del colpo di calore (gp96) - complessi del peptide derivati dai propri tumori dei pazienti (dati una volta settimanalmente per le prime quattro settimane ed ogni altra settimana da allora in poi). I pazienti con pelle e la malattia di linfonodo hanno sopravvissuto ad una mediana stimata dei 626 giorni confrontati ai 383 giorni nel gruppo di controllo (Srivastava PK 2006).

Linfoma non-Hodgkin. Altri approcci vaccino (per esempio, anti--idiotype) hanno dimostrato il beneficio clinico nel trattamento di linfoma non-Hodgkin (Bendandi m. 2004; Caspar CB ed altri 1997; Rodriguez CM ed altri 2004) e stanno valutandi per il trattamento di mieloma multiplo (Titzer S ed altri 2000).

Pancreatico, polmone, colorettale, seno e Cancri ovarici. Antigene carcinoembrionario (CEA). Il CEA è una glicoproteina (una proteina allegata ai gruppi dello zucchero) che è prodotta normalmente dalle cellule soltanto durante lo sviluppo fetale. Tuttavia, grossolanamente è prodotto in eccesso da quasi 50 per cento di tutti i cancri umani (Huang EH ed altri 2002; Marshall J 2003; Ullenhag GJ ed altri 2004), compreso il colon, rettale, il seno, ovarico, polmone, pancreatici e cancri del tratto gastrointestinale (Marshall J 2003; Morse MA ed altri 1999). Effettivamente, il CEA può essere individuato in campioni di sangue dai malati di cancro e quindi è usato per controllare la terapia del cancro e la progressione (Marshall J 2003).

Il CEA caricato nelle cellule dentritiche ed usato come vaccino del cancro ha generato (CD4 e CD8) le risposte antitumorali che sono state associate con stabilizzazione di malattia (Berinstein nl 2002; Liu KJ ed altri 2004; Ueda Y ed altri 2004). Il CEA consegnato al sistema immunitario del malato di cancro (da un poxvirus) ha determinato la stabilizzazione di malattia in fino a 37 per cento dei pazienti curati (Berinstein nl 2002). Ad un vaccino basato a CEA (ALVAC-CEA) sviluppato facendo uso del vaccinia-virus inoltre è stato indicato per essere sicuro in esseri umani e capace della generazione delle risposte immunitarie antitumorali specifiche (Marshall J 2003).

Seno e Cancro ovarico. Sialyl-Tn (STn). Il Sialyl-Tn è un carboidrato che è prodotto in eccesso da parecchi tipi di cellule tumorali, compreso il seno, ovarico, colorettale, gastrico e cellule di cancro del pancreas (Holmberg LA ed altri 2004). Di conseguenza, questo antigene tumore-collegato è un buon candidato per un vaccino terapeutico per questi cancri.

Ad un vaccino basato sialyl Tn del cancro chiamato Theratope®, sviluppato da una società canadese (Biomira Inc.), è efficace nel trattamento del seno e dei malati di cancro ovarici (Holmberg LA ed altri 2000, 2001). In una regolazione clinica, questo vaccino era sicuro ed è stato associato con il rischio riduttore di ricaduta (periodo più lungo di remissione) o di morte (Holmberg LA ed altri 2000, 2001).

Miglioramento delle risposte di immunoterapia

Ripetitori per il sistema immunitario. Le cellule del tumore usate come vaccino sono manipolate spesso per produrre e secernere i messaggeri quale il fattore di stimolazione della colonia del macrofago del granulocita e di interleuchina 2 (GM-CSF), che direttamente attivano le cellule immuni (Dranoff G ed altri 1997; Osanto S ed altri 2000; Sallusto F ed altri 1994). Nella regolazione clinica, i vaccini sono amministrati spesso con i ripetitori del sistema immunitario (adiuvanti), quali il bacillo Calmette-Guerin (BCG) e la DISINTOSSICAZIONE, per rendere il sistema immunitario più rispondente agli antigeni presentati (Harris JE ed altri 2000; Knutson chilolitro 2002; Sondak VK ed altri 2003).

Vaccini del Cancro nei test clinici (fase III)

Vari vaccini del cancro del candidato hanno mostrato la promessa in presto (fase I ed II) studi clinici (Murphy G ed altri 1996; Weber JS ed altri 1999). Tuttavia, non riuscito a tradurre questo successo ai più grandi studi di fase III che esaminano l'impatto dalla della risposta immunitaria indotta da vaccino sul periodo di remissione (o di stabilizzazione di malattia) ha goduto di dal paziente e sulla sopravvivenza globale. Il precedente inoltre si riferisce a come la sopravvivenza sana o sopravvivenza senza progressione (HL 2005 di Kaufman). Di conseguenza quando fa una valutazione equilibrata dei vaccini del cancro come opzione del trattamento, è importante da mettere a fuoco sui vaccini che hanno raggiunto gli studi di fase III. Ad eccezione del cancro polmonare, i vaccini terapeutici del cancro hanno diventato gli studi clinici di fase III per tutti i tipi principali del cancro.

Cancro del rene. Un vaccino del cancro per cancro del rene recentemente è stato analizzato in una fase III che mette facendo uso delle cellule tumorali (auto-donate) autologhe e dei lysates (pronti suddividendo le cellule tumorali) (Doehn C ed altri 2003; Jocham D ed altri 2004). Questo studio ha fatto partecipare 558 pazienti del cancro del rene che sono stati vaccinati (sei iniezioni nella pelle una volta al mese) con il vaccino autologo delle cellule del tumore dopo chirurgia (Jocham D ed altri 2004). Dopo 70 mesi di seguito, la sopravvivenza senza progressione dei pazienti vaccinati era 67,8 per cento confrontati a 59,3 per cento in pazienti non vaccinati (Jocham D ed altri 2004). Questi risultati sostengono l'uso di questo vaccino del cancro del rene dopo chirurgia (rimozione di un rene) in casi del cancro del rene non più grandi di 2,5 il cm (Jocham D ed altri 2004).

Melanoma. Parecchi tipi di vaccini del cancro per il melanoma hanno diventato la valutazione clinica di fase III, compreso il ganglioside e gli interi vaccini basati delle cellule (allogeniche e autologhe) (Hsueh EC ed altri 1998; Knutson chilolitro 2002; Sondak VK ed altri 2003).

Un intero vaccino del melanoma delle cellule (CancerVax/Canvaxin) è stato analizzato in un test clinico di fase III confrontando i risultati di 935 pazienti vaccinati (dopo chirurgia) e di 667 pazienti non vaccinati (Hsueh EC ed altri 1998; Morton DL ed altri 2002). La sopravvivenza globale quinquennale dei pazienti vaccinati era 49 per cento confrontati a 37 per cento nel gruppo non vaccinato di pazienti (Morton DL ed altri 2002).

Melacine, un vaccino del cancro del melanoma pronto dalle cellule (erogarici) allogeniche del tumore, inoltre ha diventato la valutazione clinica di fase III (Sondak VK ed altri 2003; Sosman JA ed altri 2003). Questo vaccino è somministrato ai pazienti con un ripetitore immunologico ed è stato indicato ai pazienti confer vaccinati con i benefici di sopravvivenza (Sondak VK ed altri 2003).

Ad un vaccino basato a ganglioside, sviluppato per il trattamento del melanoma ed amministrato con un adiuvante, inizialmente è stato indicato per indurre gli anticorpi che potrebbero rimuovere le cellule del melanoma (Knutson chilolitro 2002). Tuttavia, la valutazione di questo vaccino negli studi di fase III ha fornito i risultati piuttosto deludenti, poichè un trattamento standard della terapia ad alta dose dell'interferone ha generato i migliori risultati relativamente alla sopravvivenza senza ricaduta ed alla sopravvivenza globale (Kirkwood JM ed altri 2001).

Tumore del colon. I vaccini del Cancro per cancro colorettale che hanno diventato gli studi clinici di fase III hanno messo a fuoco sull'uso delle proteine del CEA e delle cellule autologhe del tumore delle intere cellule (auto) (Hanna MG, Jr. ed altri 2001; Harris JE ed altri 2000; von MM 2005). Un vaccino autologo delle cellule del tumore usato congiuntamente a BCG come adiuvante (ripetitore immune) è stato analizzato in uno studio 412 sulle fasi II ed III malati di cancro colorettali che avevano subito la chirurgia per rimuovere la maggior parte del tumore (Harris JE ed altri 2000). Le vaccinazioni sono state date quattro settimane dopo che l'ambulatorio ed i pazienti che hanno ricevuto questo trattamento hanno mostrato i benefici nella sopravvivenza sana e nella sopravvivenza globale (Harris JE ed altri 2000).

Cancro al seno. Il Theratope® vaccino (fabbricato da Biomira Inc.), in base all'antigene tumore-collegato sialyl-Tn, attualmente sta valutando in un grande studio di fase III di 1000 pazienti di cancro al seno metastatici (Holmberg LA ed altri 2004; Ibrahim NK ed altri 2003). I risultati da questo studio hanno ancora essere pubblicati.

Nota: Biomira Inc., una ditta farmaceutica, non cura i pazienti. Tuttavia, Biomira fornisce ai vaccini ai medici alle varie cliniche del cancro in Nord America ed Europa in cui i test clinici governo approvati sono in corso. I vaccini sono forniti soltanto ai medici che attualmente sono coinvolgere nell'esplorazione vaccino e che hanno estesa esperienza di questi agenti. per parlare all'assistente delle informazioni mediche di Biomira, chiamata 1-877-234-0444, esterna. 500.

Carcinoma della prostata. Provenge®, ad un vaccino basato a cellula dentritico per carcinoma della prostata, sta valutando negli studi clinici di fase III dalla compagnia statunitense Dendreon (BI 2002 di Rini). Questo vaccino comprende caricare le proteine sintetiche delle cellule di carcinoma della prostata (antigeni recombinanti della proteina) nelle cellule dentritiche del paziente (sviluppate in laboratorio) ed amministrarli come vaccino. Gli studi clinici hanno indicato che questo vaccino ha attività in pazienti con il carcinoma della prostata dell'ormone-indipendente (Schellhammer PF ed altri 2005). I rapporti più recenti di media (NewsRX.com) hanno indicato che questa sopravvivenza migliore vaccino negli uomini con carcinoma della prostata avanzato nella fase III studia; tuttavia, questi risultati ancora non sono stati pubblicati nella letteratura scientifica.

Cancri (ematologici) del sangue. L'istituto nazionale contro il cancro attualmente sta sorvegliando grande uno studio clinico di fase III facendo uso ad un di un vaccino basato idiotype somministrato ai pazienti con linfoma follicolare dopo che hanno subito la chemioterapia (Kwak LW 2003).