Liquidazione della primavera di prolungamento della vita

Carcinoma della prostata

Per esempio, la capacità di cadere lo PSA ai livelli molto bassi suggerisce che il PC dell'androgeno-indipendente (AIPC) non sia assente. Se fosse, l'efficacia della privazione dell'androgeno non farebbe diminuire lo PSA ai livelli molto bassi determinati con un'analisi ultrasensibile di PSA quale l'analisi Immulite della terza generazione del DPC o di Tosoh. AIPC rappresenta il PC che ha subito la mutazione. È associato con il PC più aggressivo che è inoltre più probabile lasciare la prostata. In caso affermativo, poi il RT sarebbe meno efficace nell'impedire la ricorrenza biochimica manifestata con insistenza da un aumento PSA dopo che il RT è completato. Ciò può essere uno dei fattori operativi nello studio di Zelefsky.

Ulteriormente, i fattori di resistenza al RT possono anche svilupparsi in una regolazione del tumore mutato. Ciò potrebbe essere collegata con una quantità aumentata della proteina bcl-2 di antiapoptosis, che conferisce la resistenza di radiazione. Potrebbe anche essere attribuito ai livelli elevati di p53 mutato.214-216 infine, in uno studio da Rakozy et al. sull'uso della privazione (neoadiuvante) aperta dell'androgeno con il RT, è stato indicato che i livelli di p53 mutato nel tessuto del PC biopsiato dai pazienti che vengono a mancare il RT sono stati aumentati significativamente di pazienti che non avevano ricevuto ADT neoadiuvante confrontato a coloro che ha ricevuto ADT (82% contro 38%, rispettivamente).217 bcl-2 e p53 mutati sono risultati biochimici avversi perché proteggono la cellula tumorale dal subire gli apoptosi.

Lo PSA inoltre riflette il volume del tumore. Il RT è una modalità proporzionale alla quantità. È inoltre ragionevole considerare che la soglia di PSA di 0,5 o di meno dopo 3 mesi di ADT2 richiesto nello studio rifletta un volume significativamente diminuito delle cellule del tumore. Ciò migliorerebbe l'efficacia di tutta la forma di RT perché il volume dell'obiettivo è più piccolo. ADT inoltre fa diminuire l'angiogenesi riducendo VEGF.218 uno stimolo importante per aumentare VEGF e l'angiogenesi si presentano nei centri di grandi tumori in cui le tensioni dell'ossigeno sono basse e le cellule non possono estrarre tant'ossigeno. Ciò è chiamata ipossia del tumore ed il suo avvenimento è associato con la resistenza a radiazione. Se ADT sta facendo diminuire la dimensione del tumore, la probabilità di ipossia del tumore è di meno ed anche la capacità del tumore di nutrirsi o la diffusione via la nuova crescita del vaso sanguigno (angiogenesi) è di meno, ancora dovuto l'effetto di ADT.218 di conseguenza, la pubblicazione di Zelefsky è una carta del punto di riferimento perché stimola molto il pensiero quanto a che spiegazione esiste per i suoi risultati. Dovrebbe anche spingere altri per verificare le molte ipotesi che sono implicite in questo studio.

Tutti eventi biologici di cui sopra sono pertinente a tradurre i risultati della situazione clinica del paziente in una strategia medica in tempo reale. Dovrebbero dirigere il gruppo selezionare una tattica particolare in attesa delle risposte biologiche ottenute perché, nella realtà biologica, tutte queste prove sono le riflessioni dell'interazione dell'tumore-ospite. Di conseguenza, a tutti e sei i punti discussi finora, stiamo studiando gli indicatori biologici--calibri o LED medici--per aiutarci ad ottenere informazioni vere sul nemico e come i nostri soldati probabilmente andranno in una tattica medico-militare particolare. Ciò è l'essenza delle durate di Lewis Thomas di una cellula, il fondamento di filosofia orientale che il microcosmo riflette il macrocosmo (e vice versa) e la verità dietro i risultati d'ottimizzazione per tutta l'edizione vitale a vita.

Terapia ormonale in PC avanzato

La terapia ormonale può essere utilizzata in PC avanzato (fase 3) o cancro che spandono oltre la prostata (fase 4; metastasi spesso alle ossa). Le terapie ormonali quali gli antiandrogeni e gli estrogeni (per esempio, etinilestradiolo) sono usate per ridurre i livelli del testosterone (terapia di ablazione dell'androgeno). Gli analoghi dell'ormone inoltre sono usati come antiandrogeni, cioè, per interferire con l'azione dell'androgeno.

Una serie di analoghi selettivi dell'somatostatina sono stati sviluppati per uso clinico nel trattamento del PC. L'somatostatina in primo luogo è stato trovato in estratti ipotalamici ed ha identificato come ormone che ha inibito la secrezione dell'ormone della crescita. Somatostatins è ormoni regolatori prodotti dalle cellule infiammatorie e ed immuni della neuroendocrina, nel sistema nervoso centrale e nella maggior parte dei organi periferici importanti. L'somatostatina può fungere da ormone endocrino; può partecipare a paracrine/regolamento autocrino; o può fungere da neurotrasmettitore. Ed una volta attivate, molte cellule del tumore producono l'somatostatina (Abrahamsson et al. non datato).

I cambiamenti nei livelli di PSA sono comunemente usati controllare la risposta alla terapia del PC. Un valore di PSA che diminuisce da più di 50% è considerato di indicare una risposta clinica obiettiva alla terapia nella malattia ormone-refrattaria. Spesso, la misura di un altro indicatore, il chromogranin A (CgA), è richiesta esattamente controlla la risposta al trattamento ed identificare alcuni pazienti con la malattia avanzata che non hanno elevato il siero lo PSA (Deftos et al. 1996).

Uno studio ha riferito nel giornale dell'urologia valutato se una terapia di associazione dell'analogo dell'somatostatina e di etinilestradiolo può rintrodurre le risposte cliniche obiettive in pazienti con il carcinoma della prostata metastatico del refrattario di ablazione dell'androgeno. I soggetti (10 pazienti con le metastasi di malattia e dell'osso del PC della fase D3) hanno avuti progressione di malattia malgrado una risposta iniziale al blocco combinato dell'androgeno e un guasto successivo a ritiro antiandrogeno. Il blocco combinato dell'androgeno è stato interrotto ed i pazienti sono stati dati 1 mg di mg quotidiano e 73,9 di etinilestradiolo orale di acetato intramuscolare di lanreotide (un analogo dell'somatostatina) ogni 4 settimane. Il siero PSA, CgA, lo stato cooperativo orientale della prestazione del gruppo dell'oncologia (ECOG) e punteggi di osteoalgia è stato controllato (mediana, 18 mesi; gamma, 10-24 mesi).

Sebbene il numero dei pazienti nel gruppo di studio sia piccolo, i risultati erano incoraggianti quando la terapia di associazione è stata usata: 90% dei pazienti ha avvertito una risposta clinica obiettiva e un miglioramento nei sintomi. In 9 di 10 oggetti, lo PSA è diminuito più maggior di 50% ed in 3 oggetti PSA normalizzati (meno di 4 ng/ml). Tutti gli oggetti hanno avuti miglioramento significativo nell'osteoalgia (durata mediana 17,5 mesi) e nello stato della prestazione di ECOG (durata mediana 18 mesi) senza effetti collaterali correlati al trattamento importanti. C'era inoltre una diminuzione statisticamente significativa in siero CgA durante l'amministrazione ed alla risposta alla terapia (mediana 38,4%, gamme 28,6% - 64,9%) che non è stata aumentata alla ricaduta. Sebbene due pazienti muoiano secondario a carcinoma della prostata, tutti altri pazienti erano senza progressione di malattia (Di Silverio et al. 2003).

Nota: Lo stato della prestazione di ECOG è usato per valutare la progressione di malattia, per valutare come la malattia colpisce le attività quotidiane del paziente e per determinare il trattamento appropriato e la prognosi. Lo stato ha gradi 0 - 5: 0, completamente attivo, nessun restrizioni fisiche; 1, restrizioni, ma ambulatorio fisico e capace di fare lavoro leggero; 2, ambulatorio, possono occuparsi dell'auto, attivo più di 50% del risveglio delle ore, ma incapace di eseguire tutta l'attività di lavoro; 3, autosufficienza sono limitati, a letto o presiedono più di 50% del risveglio delle ore; 4, completamente disattivato, nessun'autosufficienza, limitato per inserire o presiedere; 5, morto.

7. Vulnerabilità nemica di comprensione: Apprendimento dei principi che sono alla base della crescita del tumore

Per capire la debolezza e la vulnerabilità di un nemico nella battaglia militare, una deve in primo luogo provare a capire le sue forze evidenti. L'analogia del tumore o della cellula tumorale che è l'equivalente sociale ad un terrorista è forte. Che cosa abbiamo imparato dall'11 settembre 2001 ed ancora stiamo imparando, è che non abbiamo capito le forze del nemico. Quindi, non riuscivamo nel trattenere una riuscita incursione dai terroristi l'11 settembre. Se non impariamo da questo evento storico, vederemo la storia ripetuta. Le stesse osservazioni circa cancro sono vere.

Che cosa sono le caratteristiche di malignità che giustificano una metafora con i terroristi? In primo luogo, entrambe le arene dividono spesso la terminologia comune. Alcune parole comparabili includono “disordinato,„ “infiammatorio,„ “primitivo,„ “la rete,„ “radicale,„ “dilagante,„ “instabilità,„ “colpi,„ “cellule,„ “la resistenza,„ “sorveglianza,„ “l'estirpazione,„ “di prelazione,„ “controlli„ e “sopravvivenza.„

Ogni cancro, compreso carcinoma della prostata, è una crescita disordinata ed anormale delle cellule. Le cellule tumorali hanno perso l'abilità alla rete e comunicano nel modo che le cellule normali fanno e più non funzionano come previsto nella struttura globale di chimica del corpo. Tali cellule intraprendono un contegno dei delinquenti giovanili, senza rispetto per la direzione parentale. I tentativi di limitare il comportamento disgregativo o non produttivo sono trascurati. Tali cellule disgregative solitamente sono censurate ed espelse dai monitor regolatori--i guardiani del genoma, delle proteine quale p53, di p21 e di p27, che identificano e biologicamente asportano normalmente tali cellule maladapted. Nelle circostanze maligne, queste proteine regolarici perdono il controllo per le ragioni in gran parte sconosciute.

In uno studio che comprende lo sviluppo di malignità dell'esofago, gli anticorpi a p53 sono stati trovati in 4 di 36 (11%) lesioni premaligne dell'esofago ed in 10 di 33 (30%) di quelli con cancro dell'esofago. In due dei malati di cancro esofagei, gli anticorpi p53 sono stati individuati prima di una diagnosi clinica di cancro.219 di conseguenza, le controparti cellulari dei terroristi stanno trovando solitamente un modo dopo uno dei meccanismi di sorveglianza (p53) quella guardia del supporto individuare il danno del DNA e fermare il macchinario del ciclo cellulare in G1 o G2 quando i difetti del DNA sono trovati (si veda figura 3). In una sezione successiva, un altro meccanismo che l'uso delle cellule e dei virus del tumore ottenere dopo il sistema di sorveglianza sarà discusso.

Lo sviluppo di malignità deriva da una combinazione di colpi sulla cellula--insulti ripetuti. I fattori iniziali che conducono a produzione del cancro (carcinogenesi) sono indicati nella la figura 6. promozionale in corso e gli eventi di progressione finalmente conducono ai cambiamenti premaligni quale neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN), poi a cancro non invadente ed infine a tumore invasivo. Se non diagnosticato presto ed il cancro sradicato e metastatico può finalmente svilupparsi.

I tumori maligni sviluppano le anomalie genetiche multiple che si accumulano progressivamente in diverse cellule nel corso di evoluzione del tumore. Per esempio, le anomalie che comprendono p53 si presentano generalmente presto nello sviluppo dei cancri al seno dilaganti.220 che situazioni biologiche o condizionano permettono che p53 o altre proteine della riparazione del DNA, i guardiani al portone, sia abbastanza mutate per permettere tali espressioni? Se conosciamo che punti sono compresi in questo processo, possiamo evitarli o ridurre ed impedire l'inizio o gli eventi promozionali.

Le circostanze che favoriscono il di cui sopra sembrano comprendere le situazioni infiammatorie che sono associate con i prodotti metabolici che favoriscono lo sviluppo di displasia e di neoplasia. Queste situazioni biologicamente infiammate sono caratterizzate dalla produzione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) membrane cellulari di quel danno, cioè, radicali liberi. Per esempio, conosciamo quel ROS, o i radicali liberi, inducono il danneggiamento ossidativo del colesterolo di LDL a eventuate in placche atheromatous che sono fattori principali nella coronaropatia. Il danno di ROS le membrane del lipido della cellula per mezzo di una reazione ossidativa ha chiamato la perossidazione lipidica. La membrana cellulare è critica all'integrità delle cellule; è compreso nell'entrata e nell'uscita selettive delle sostanze (leganti) che interattivo al confine della membrana per mezzo di una reazione chimica con l'aggancio colloca i ricevitori chiamati.

Il danneggiamento delle strutture come la membrana cellulare permette l'accesso delle cellule del tumore alle funzioni vitali delle cellule. Cellule del tumore, o che cause loro, con i virus, inattivano altre parti dei meccanismi di sorveglianza dell'organismo sano. La via di interferone-segnalazione (ISP) è tramortita spesso dalle cellule del tumore perché gli interferoni sono molecole che attivamente sorvegliano contro i virus e le cellule tumorali. Nelle situazioni dove il cancro si è sviluppato, l'ISP spesso è danneggiato o inattivato. Di conseguenza, tumore-promuoventi le situazioni sono un in cui là sono la vulnerabilità dell'organismo dovuto le circostanze infiammatorie esortate dagli eventi che conducono a danno dei meccanismi di sorveglianza e provocano l'accesso alle funzioni vitali delle cellule.

A cui è tutta questa conduzione? Nelle sezioni più in anticipo, l'importanza degli eicosanoidi è stata discussa. Queste sono le più vecchie sostanze ormonali conosciute agli scienziati. Ogni membrana cellulare in ogni cellula nel corpo umano genera gli eicosanoidi. Ciò si presenta via le vie che conducono ad una strada trasversale metabolica importante--Di-omo GLA (DGLA), 20 un acido grasso del carbonio omega-6. DGLA più ulteriormente è metabolizzato all'aa ed ai suoi metaboliti producenti malattia (cattivi eicosanoidi) o a partire da produzione di aa ed è metabolizzato agli eicosanoidi di merce (vedi le misure preventive, l'equilibrio generali di Eicosanoid). Questo equilibrio è determinante per il mantenimento di salute e la prevenzione della malattia (si veda figura 7).

Poiché gli eicosanoidi sono i più vecchi ormoni, con le origini che possono essere rintracciate di nuovo a 500 milione anni fa, forse sono inoltre quei molto probabilmente da essere vitali digitano l'inizio di malignità e del perpetuarsi della crescita del cancro. Gli studi hanno indicato che gli acidi grassi essenziali, l'acido linoleico (LA) e l'aa ed il metabolita PGE2 di aa stimolano la crescita del tumore. Al contrario, l'acido oleico (OA) e omega-3 l'acido grasso, EPA, inibiscono la crescita.221.222 di colture cellulari della linea cellulare umana PC-3 del carcinoma della prostata, l'espressione del gene c-fos ed il gene in anticipo COX-2 è aumentata in pochi minuti di aggiunta dell'aa. Questa espressione dipende dalla quantità di presente di aa, cioè, è dipendente dalla dose.221 inoltre sappiamo che PGE2 è associato con la stimolazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e così con l'angiogenesi e la crescita del tumore (si veda figura 7). Questi risultati hanno implicazioni enormi per le strategie mediche.

Ulteriore visione di questa strategia per fare diminuire la produzione di aa viene dagli studi che indicano che aspirin e gli anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) sono stati indicati per ridurre l'incidenza di malignità. Entrambi agenti hanno in comune la capacità di contrapporrsi all'enzima COX-2, che converte l'aa in PGE2. Le dosi elevate di Celebrex (celocoxib), un inibitore di enzimi più selettivo COX-2, sono state indicate per impedire i polipi adenomatosi precancerosi diventare il tumore del colon evidente.223 nuove droghe stanno identificande che agiscono selettivamente sulla via COX-2. Gli agenti quale la silimarina (cardo selvatico di latte), un protettore conosciuto delle cellule di fegato (epatociti) contro danno ossidativo, sono stati indicati per inibire selettivamente gli enzimi COX-2 e la lipossigenasi (SALMONE AFFUMICATO) ed anche giù-per regolare interleukin-1 (IL-1). Tutti i questi sono implicati nell'inizio e nella crescita del cancro.224

Un altro studio su carcinoma della prostata ha mostrato un grado significativo di 15-LOX negli esemplari di biopsia del PC ed ha correlato questo con p53 mutato che immunostaining negli stessi esemplari. I risultati di 15-LOX e di p53 mutato altamente sono stati correlati a vicenda e con il Gleason segni. In soltanto cinque di 48 pazienti ha fatto il tessuto normale adiacente all'esposizione cancerogena dei fuochi che macchia per 15-LOX-1. Nessuna macchiatura per p53 mutato è stata osservata in c'è ne dei tessuti normali. Al contrario, nei fuochi del carcinoma della prostata, la macchiatura robusta è stata osservata per entrambi i 15-LOX-1 (36 di 48; 75%) e p53 mutato (19 di 48; 39%). Ancora, le intensità dell'espressione di 15-LOX-1 e di p53 correlata positivamente a vicenda (p < 0,001) e con il grado di malignità come valutato classificando di Gleason (p < 0,01).225

Di conseguenza, con una comprensione che la via AA-COX-2-PGE2 è una sequenza importante connessa con l'induzione e perpetuare la malignità e dell'infiammazione, ora abbiamo alcuni mezzi supplementari per disfare le situazioni pro-infiammatorie e promalignant. La comprensione come la cellula del tumore è iniziata e perpetuata fornisce i metodi affinchè noi impedisca o per diminuire gli eventi che provocano la crescita del tumore. L'approccio delle bruciature sottolinea l'importanza della restrizione del carboidrato per impedire gli impulsi dell'insulina (hyperinsulinemia), con l'incorporazione dei grassi sani nella dieta e l'uso dell'olio di pesce altamente purificato fornire EPA e DHA. Questi tutti sono diretti per spingere lo squilibrio del eicosanoid che è così caratteristico della parte posteriore di malattia verso la direzione di salute. Nella figura 7, la via fra l'acido gamma-linolenico di Di-omo (DGLA) e l'aa è indicata con una freccia e una barra che bloccano la via. Questa via è stimolata da insulina, ma è inibita da EPA e da DHA. Con le misure dietetiche, possiamo implementare i concetti di inibizione del SALMONE AFFUMICATO e di COX-2.38

La via di interferone-segnalazione (ISP) è stata citata più presto come una delle vie difensive che uso sano delle cellule contro lo sviluppo di malignità e contro l'invasione dai virus. In risposta ad una cellula tumorale o ad un virus, il corpo produce l'interferone. L'interferone comunica con la cellula con le interazioni alla membrana di superficie (una membrana del lipido) tramite ricevitori dell'interferone. Questa interazione inizia una catena delle comunicazioni che comprendono una serie di vie intracellulari di cui le funzioni di conclusione comprendono quanto segue:

  • Modulazione immune
  • Differenziazione cellulare o maturità
  • Apoptosi
  • Cambiamenti nel ciclo cellulare

Tutti i queste funzioni (ed altre) rappresentano alcuni dei sistemi di sicurezza all'interno della cellula che sono intesi per impedire o fermare la crescita del tumore. Molto gli stessi processi inoltre serviscono a proteggere le cellule normali dall'invasione virale. Tuttavia, come componente di evoluzione del tumore, la pressione selettiva delle mutazioni provoca gli errori in questo sistema di sicurezza--l'ISP. Il paradosso è che i difetti nell'ISP che può condurre allo sviluppo delle cellule tumorali possono allo stesso tempo lasciare molto le stesse cellule tumorali vulnerabili all'invasione virale. In questo modo, la biologia rappresenta una spada a doppio taglio, non appena per la cellula normale, ma anche per la cellula tumorale. Che cosa ha permesso che la cellula normale diventasse una cellula tumorale dovuto le rotture nell'ISP allo stesso tempo lascia la cellula tumorale vulnerabile all'attacco letale dai virus.

Una nuova arena di attività anticancro comprende l'uso dei virus che uccidono le cellule del tumore (virus oncolytic). Il virus della stomatite vescicolare (VSV) è un virus a RNA che può infettare il bestiame per causare una bolla temporanea del labbro simile alle febbri in esseri umani. Negli studi sulle cellule umane del tumore, VSV distrugge una matrice impressionante dei tipi del tumore mentre lascia le cellule normali illese.226,227

VSV per via endovenosa amministrato ha indicato la prova di attività anticancro in cellule del tumore che hanno perso la loro dalla risposta antivirale indotta da interferone.228 VSV hanno dimostrato l'attività oncolytic contro le cellule del tumore che mancano di p53 normale. Altri studi hanno indicato che le cellule del tumore che esprimono una proteina hanno chiamato il grande antigene di T con la PKR, una molecola della chinasi proteica, mancano di una risposta antivirale e possono essere sensibili al oncolysis di VSV.226.229.230 (la discussione di A sui virus oncolytic con le illustrazioni compare nell'emissione del dicembre 2002 dello scambio di prostata pubblicato dal Consiglio educativo per i pazienti di carcinoma della prostata (ECPCP). Il loro sito Web è http://www.ecpcp.org.

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