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Dermatosclerosi

Sviluppo e progressione di dermatosclerosi

La dermatosclerosi è soprattutto la conseguenza di 3 fattori principali: danno del vaso sanguigno, una risposta autoimmune e fibrosi. In molti modi, questi fattori creano un circolo vizioso, così la malattia è in genere progressiva; ciò è specialmente così per la sclerosi sistemica (Gabrielli 2008; Gomer 2008).

Danno del vaso sanguigno

I piccoli vasi sanguigni sono particolarmente inclini il danno e la disfunzione causati dalla dermatosclerosi. La disfunzione vascolare è principalmente il risultato di infiammazione e di fibrosi, che inducono i vasi sanguigni a stare bene “allo stiff„ ed ad interrompere la loro capacità di espandersi e contrarrsi (Varga 2008). Un marchio di garanzia importante di danno vascolare che si presenta nella dermatosclerosi è disfunzione endoteliale. L'endotelio è il rivestimento più interno delicato dei vasi sanguigni (Varga 2008; Deanfield 2005; Patel 2001; Gabrielli 2009). In casi gravi della sclerosi sistemica, la disfunzione vascolare drammatica può essere pericolosa (Hummers 2008).

Inoltre, la dermatosclerosi è associata con il deposito aumentato di calcio in vasi sanguigni. In uno studio, i pazienti sistemici della sclerosi sono stati trovati per avere un rischio aumentato di 11 volte di calcificazione moderato--severa nelle arterie che assicurano il cuore (Mok 2011). Inoltre, le indagini di autopsia sui pazienti sistemici della sclerosi hanno trovato l'estesa calcificazione di piccoli vasi sanguigni che forniscono il cervello (airone 1998). 

Infiammazione e risposta autoimmune

Le reazioni infiammatorie ed autoimmuni inoltre contribuiscono al danno ed alla disfunzione di tessuto veduti nella dermatosclerosi. Le alterazioni del vaso sanguigno conducono ad una risposta infiammatoria all'interno dell'endotelio. A loro volta, le cellule endoteliali nocive liberano le molecole infiammatorie che reclutano le cellule immuni, in particolare cellule T di segnalazione dell'assistente di CD4+, alle pareti del vaso sanguigno. La presenza di eccessivi mediatori infiammatori serve a rinforzare il deterioramento continuato di integrità del vaso sanguigno e la generazione successiva di più infiammazione e fibrosi. L'autoimmunità inoltre contribuisce a danno infiammatorio dei vasi sanguigni, sebbene sia non nota con certezza se una risposta autoimmune è il fattore d'inizio chiave nella dermatosclerosi (Varga 2008; Castro 2010; Gabrielli 2009).

Fibrosi

La fibrosi descrive l'indurimento o l'irrigidimento dei tessuti che sono normalmente molli e malleabili. Si presenta come conseguenza dell'attivazione eccessiva delle cellule specializzate chiamate fibroblasti, che producono il collagene e “la colla„ (chiamata matrice extracellulare) quella tiene insieme i tessuti. Il tessuto connettivo è fatto di collagene e di altre proteine, in modo da quando l'eccessivo collagene è prodotto via il overactivation dei fibroblasti, del tessuto connettivo può accumularsi anormalmente, così contribuendo alla fibrosi del tessuto. Il danno del DNA e lo sforzo ossidativo pro-infiammatorio, che è aumentato di pazienti con la dermatosclerosi, è proposto per essere una forza motrice importante dietro il overactivation del fibroblasto (Gabrielli 2012; Avouac 2010).

La fibrosi è responsabile del sintomo più ovvio della dermatosclerosi – indurimento della pelle. Tuttavia, la fibrosi degli organi e dei vasi sanguigni può accadere pure e questa contribuisce ad alcune delle complicazioni sistemiche connesse con la dermatosclerosi.

Il ruolo dello sforzo e dell'infiammazione ossidativi nella dermatosclerosi

L'accumulazione dei radicali liberi è pensata per svolgere un ruolo significativo nello sviluppo e nella progressione della dermatosclerosi, particolarmente nella fibrosi del tessuto. È stato suggerito che l'equilibrio perturbato fra formazione di radicali liberi endogena ed i meccanismi di difesa antiossidanti potesse essere presente nella dermatosclerosi, conducente all'eccessiva generazione di specie reattive dell'ossigeno (Gabrielli 2012). Effettivamente, il danno ossidativo aumentato del DNA è stato osservato nei pazienti della dermatosclerosi confrontati ai comandi sani (Avouac 2010).

Ci sono alcune teorie circa come i radicali liberi contribuiscono a fibrosi del tessuto nella dermatosclerosi. In primo luogo, i radicali liberi possono direttamente attivare le cellule specializzate chiamate fibroblasti, che producono il collagene e la matrice extracellulare. Un'altra teoria suggerisce che, piuttosto che i fibroblasti direttamente d'attivazione, i radicali liberi possano renderlo molto più difficile affinchè il tessuto connettivo in eccesso siano ripartiti ed eliminato dall'ente, conducente indirettamente all'accumulazione del tessuto fibroso. Molto probabilmente, entrambi meccanismi e probabilmente altri eppure essere scoperto, sono compresi nella relazione fra lo sforzo e la fibrosi ossidativi del tessuto nella dermatosclerosi (Gabrielli 2012).

Malgrado le incertezze che circondano il contributo esatto delle specie reattive dell'ossigeno alla dermatosclerosi, gli scienziati propongono che la terapia con gli antiossidanti possa efficacemente attenuare alcuni dei cambiamenti fibrotici indotti dallo sforzo ossidativo. Per esempio, la prova dagli studi animali ed umani suggerisce che il gallato fitochimico antiossidante del epigallocatechin (EGCG) trovato in tè verde possa difendersi dai cambiamenti fibrotici (Dooley 2010, 2012).

L'infiammazione inoltre svolge un ruolo nella mediazione dello sviluppo della dermatosclerosi. Specialmente, il danno del vaso sanguigno caratteristico della dermatosclerosi in gran parte è determinato dalle reazioni infiammatorie. L'infiammazione può anche contribuire a fibrosi del tessuto (Barnes 2011).

Il mediatore infiammatorio interleukin-6 (IL-6) ha attirato l'interesse significativo dalla comunità di ricerca come obiettivo terapeutico potenziale nel trattamento della dermatosclerosi. Interessante, fibroblasti isolati dalle lesioni cutanee degli individui con i livelli elevati precisi di sclerosi sistemica di IL-6 che i fibroblasti dagli individui sani (Feghali 1992). I test clinici sono in corso studiando l'efficacia di modulazione IL-6 nel trattamento della dermatosclerosi (Barnes 2011).

La prova supplementare a sostegno di un ruolo importante per infiammazione nella dermatosclerosi viene dai risultati che le componenti del sistema immunitario chiamato T-cells sono state trovate ai siti di fibrosi in uno stato “attivato„. Ciò significa che queste cellule immuni sono reclutate al sito di fibrosi ed attivamente stanno promuovendo le reazioni infiammatorie, compreso la generazione di IL-6 (O'Reilly 2012). Inoltre, il grado di ispessimento di pelle ai siti di fibrosi cutanea nella dermatosclerosi correla con il numero delle cellule T che si sono infiltrate nel tessuto, suggerente una relazione intima fra i cambiamenti fibrotici e la presenza di cellule immuni infiammatorie (Fleischmajer 1977). Le modalità del trattamento che mirano alle cellule T hanno indicato una certa promessa e continuamente stanno valutande (O'Reilly 2012).