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Sclerosi laterale amiotrofica (Lou Gehrig's Disease)

Cause possibili di ALS

Superossido dismutasi

Poiché le mutazioni genetiche SOD1 possono causare il ALS familiare, molti ricercatori hanno studiato questa proteina per determinare come svolge un ruolo nella morte dei motoneuroni. SOD1 è un gene che codifica per superossido dismutasi (ZOLLA), un enzima che aiuta i radicali del superossido del convertito nelle molecole meno nocive. Le molecole del superossido sono una forma di radicale libero o specie reattive dell'ossigeno, classe A di molecole che possono danneggiare il DNA, le proteine e le membrane delle cellule che le inducono a morire (Rothstein 2009). Se la ZOLLA è qualsiasi funzionamento male o è presente in quantità insufficiente, lo sforzo ossidativo sfrenato determinato dalle molecole non diminuite del superossido può danneggiare il tessuto e contribuire alla malattia.

Circa 20% dei casi familiari e 2% di tutti i casi di ALS sono collegati alle mutazioni genetiche SOD1 (cantate 2002; Andersen 2006; Òdi "chi" 2008). Ciò suggerisce che l'accumulazione delle molecole del superossido e di altri radicali liberi potrebbe contribuire a ALS. Oltre ai livelli aumentanti del superossido, le mutazioni SOD1 possono danneggiare i neuroni in altri modi. Per esempio, il mutante SOD1 produce le molecole anormali della ZOLLA che sono teorizzate per servire da seme per i grandi mazzi delle proteine misfolded che sono tossiche ai neuroni (Karch 2009; Lindberg 2002).

Sforzo ossidativo

Gli studi hanno trovato i livelli elevati di sforzo ossidativo all'interno del sistema nervoso centrale come pure marginalmente nel ALS (Miana-Mena 2011; Hensley 2006; Ilieva 2007; Kanekura 2009). Ciò suggerisce che la morte del motoneurone nel ALS sia collegata con i livelli aumentati di specie reattive dell'ossigeno. Queste circostanze contribuiscono allo spreco di un neurone del muscolo e di morte comune nel ALS. Lo sforzo ossidativo può essere alleviato aumentando la concentrazione di antiossidanti quali il beta-carotene (Dawson 2000), le vitamine la C (Mandl 2009) e la E (Colombo 2010) come pure il selenio minerale (Sanmartin 2011). Molti altri supplementi, quale il coenzima Q10, inoltre hanno proprietà antiossidanti.

Tossicità del glutammato

Il glutammato è un neurotrasmettitore importante. In condizioni normali, le sue concentrazioni sono regolate strettamente. Tuttavia, sembra che la concentrazione di regolamento nel glutammato del sistema in pazienti con ALS possa essere disturbata (Rothstein 1995b), con conseguente accumulazione di glutammato nello spazio (sinapsi) fra le cellule (Cameron 2002). Questo glutammato in eccesso può eccitare le cellule nervose oltre la loro capacità con conseguente morte di cellule nervose. I pazienti con ALS hanno elevato i livelli di glutammato in loro liquido cerebrospinale, sostengono questa ipotesi (Rothstein 1990, Shaw 1995). Le proteine di trasporto mutanti del glutammato inoltre sono associate con le forme sporadiche di ALS, ulteriori sostenendo l'idea che i livelli elevati di eccitazione glutammato-mediata possono uccidere i motoneuroni nei pazienti di ALS (Lin 1998; Rothstein 1995; Dunlop 2003). Alcuna della prova più potente che sostiene il ruolo critico che i giochi del glutammato in patologia di ALS è l'efficacia del riluzolo del farmaco, che inibisce gli effetti del glutammato sul sistema nervoso. Modula il rilascio di glutammato, quindi migliorante la sopravvivenza per i pazienti di ALS. Il suo effetto tuttavia è modesto, suggerendo che il glutammato in eccesso non sia la sola causa della malattia.

Disfunzione mitocondriale

I mitocondri forniscono l'energia per tutte le cellule, compreso i neuroni. Purtroppo, i mitocondri inoltre producono le specie reattive dell'ossigeno come sottoprodotto della generazione di energia. La disfunzione mitocondriale può provocare la produzione di eccessivi importi di superossido, causando l'estesi danno delle cellule e morte. L'accumulazione di superossido è impedita da ZOLLA e da altri enzimi (marca 2011).

Ci sono vari modi in cui i mitocondri in motoneuroni possono essere alterati nel ALS (Shi 2010). Nei modelli animali di ALS, la disfunzione dei mitocondri in motoneuroni si presenta prima di tutte le altre mutazioni patologiche osservabili, suggerenti che questo sia un evento iniziale nella progressione della malattia (Kong 1998). Le forme mutanti di ZOLLA sembrano condurre a disfunzione mitocondriale (Liu 2004). Gli studi sia dei neuroni umani che animali hanno trovato l'estesa disfunzione mitocondriale connessa con ALS (Cassarino 1999; Beal 2005; Martin 2011; Cozzolino 2011; Kawamata 2011; Faes 2011). Inoltre, alcuni pazienti con ALS sembrano alterare la funzione mitocondriale nelle loro fibre muscolari (Crugnola 2010).

I modelli animali di ALS mostrano il trasporto anormale dei mitocondri in loro motoneuroni in grado di più ulteriormente contribuire alla progressione della malattia (De Vos 2007). Ulteriormente, perché la funzione mitocondriale adeguata è così essenziale, altro eppure i processi non identificati potrebbe essere alterato quando la salute mitocondriale è alterata (Fosslien 2001). Seguendo queste linee, una teoria emergente che collega il excitotoxicity e la disfunzione mitocondriale suggerisce che un'accumulazione del lattato, un sottoprodotto metabolico che è tossico (particolarmente alle cellule nervose) alle alte concentrazioni possa svolgere un ruolo nella progressione di ALS (Vadakkadath Meethal 2012). Questa teoria (a.k.a. la teoria del dyscrasia del lattato) propone che la disfunzione mitocondriale contribuisca parzialmente ad un'accumulazione del lattato nella giunzione dei motoneuroni e delle cellule di muscolo (la giunzione neuromuscolare (NMJ)) conducendo alla morte sia delle cellule di muscolo che del nervo, quindi richiedente le cellule di muscolo restanti di lavorare duro-che-normale per generare la forza necessaria per controllo motorio. Tuttavia, poiché il lattato è un sottoprodotto metabolico e una maggior produzione metabolica del lattato di aumenti della domanda, le cellule di muscolo restanti producono ancor più il lattato che usuale dovuto il loro carico di lavoro aumentato, accelerante l'accumulazione del lattato ed esacerbante la distruzione di un neurone ed atrofia muscolare. Questa teoria inoltre propone che la disfunzione di una navetta finora non scoperta del lattato all'interno del NMJ possa essere una caratteristica patologica di ALS, suggerente quella la funzione mitocondriale sostenente può ottimizzare il metabolismo del lattato e combattere la tossicità causata tramite accumulazione del lattato in eccesso. Se questa teoria è corretta, quindi combinare le droghe che inibiscono l'accumulazione del lattato quale il nizofenone (Matsumoto 1994) con le sostanze nutrienti che sostengono la funzione mitocondriale (come il coenzima Q10 ed il chinone di pyrroloquinoline (PQQ) potrebbe essere un'efficace terapia per ALS.

Metalli pesanti ed agenti ambientali. Il ruolo dei metalli pesanti nel ALS è altamente discutibile. Poiché i mazzi dei pazienti di ALS sono stati trovati in determinate aree geografiche, i ricercatori hanno cercato un tema ambientale di fondo quale avvelenamento di metalli pesanti. Per esempio, i ricercatori hanno trovato che i livelli elevati di cavo sono associati con un elevato rischio di ALS (zanna 2010). Un'altra tossina che è stata identificata poichè un mediatore potenziale per ALS è mercurio, sebbene il collegamento fra mercurio ed ALS rischi non è come chiaramente (Callaghan 2011, Mano 1990). Queste tossine possono condurre ai cambiamenti cellulari sottili come interferenza con la metilazione di DNA (Rooney 2011). Altri studi tuttavia non sono riuscito a mostrare un collegamento fra ALS e c'è ne dei metalli pesanti comuni (Gresham 1986).

l'Beta-n-methylaminO-l-alanina (BMAA), una neurotossina fatta dai batteri sicuri può svolgere un ruolo importante nello sviluppo di ALS. BMAA può essere implicato nell'alta incidenza di ALS nel Guam, in cui questi batteri sono trovati comunemente nei semi della pianta di circinalis della cycadaceae (Banack 2010).

L'esposizione agli antiparassitari può anche aumentare il rischio di sviluppare il ALS (Johnson 2009). L'esposizione agli antiparassitari nell'erba sul campo da gioco è una teoria messa avanti per spiegare l'incidenza insolitamente elevata di ALS in calciatori italiani (Chio 2009).

Mentre c'è buon motivo pensare che gli agenti neurotossici come questi possano essere collegati in qualche modo agli stati degeneranti del nervo e del cervello come il ALS, ricercatori ha non potuto rispettare la norma scientifica esigente stata necessaria per stabilire una relazione causale (Caban-Holt 2005, Johnson 2009).